专利名称：四环素及其类似物的合成的制作方法
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四环素是广泛用于人类和兽类医学的广谱抗微生物剂(Schappinger等人，“Tetracyclines !Antibiotic Action，Uptake，and Resistance Mechanisms，，Arch.Microbiol.165:359-69,1996 ;Mitscher，Medicinal Research Series， 第 9 卷，TheChemistry of the Tetracycline Antibiotics，Marcel Dekker Inc.New York，1978)。每年，通过发酵或半合成所生产的四环素总量达数千公吨。第一种四环素，氯四环素(I)(Aureomycin )在 I945 年由 Lederle Laboratories (Wyeth-Ayerst Research)自土壤细菌金黄色链霉菌(Streptomyces aureofacien)分离出(Duggar, Ann.N.Y.Acad.Sc1.51:177-181,1948 ；Duggar, Aureomycin and Preparation ofSome，美国专利第 2，482，055 号，1949 ;各自以引用的方式并入本文中)。不久，科学家们在Pfizer Laboratories中自龟裂链霉菌(S.rimosus)分离出氧四环素(2) (Finlay 等人，Sciencelll:85，1950)。Pfizer的科学家们联合Harvard大学的R.B.Woodward及其合作者阐明了氯四环素和氧四环素的结构(Hochstein 等人，J.Am.Chem.Soc.74:3708-3709,1952 ；Hochstein 等人，J.Am.Chem.Soc.75:5455-75,1953 ；Stephens 等人，J.Am.Chem.Soc.74:4976-77,195) ；Stephens 等人，J.Am.Chem.Soc.76:3568_75，1954)。后来，通过水解氯四环素制得四环素(3)且人们已经发现其保留了氯四环素和氧四环素的抗微生物活性且具有增强稳定性(Boothe等人，J.Am.Chem.Soc.75:4621，1953 ；Conover 等人，J.Am.Chem.Soc.75:4622-23,1953)。后来，人们发现四环素是金霉素链霉菌(S.aureofaciens)、生绿链霉菌(S.viridofaciens)和龟
裂链霉菌的自 然产物。
权利要求
1.一种下式化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中HR3和R4每次出现时为氢。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5为-N(Re)2;其中Re在每次出现时独立地为氢、保护基团或低碳烷基(C1-C6)基团。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R7在每次出现时独立地为卤素；环状、经取代或未经取代杂脂肪族基团；经取代或未经取代杂芳基厂ORg ^CO2Rg厂CN厂SCN厂SRg厂SORg ；-SO2Rg ;或-NHC(O)Re ;其中Re在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酸基；芳基；杂芳基；烧氧基；芳氧基；烧硫基；芳硫基；氣基、烧基氣基、_■烧基氣基、杂芳氧基；或杂芳硫基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R7中至少一个为卤素。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R7中至少一个为-0Re。
7.如权利要求4所述的化合物，其中一个R7为-ORe且一个R7为卤素。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为-Cl。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为-1。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为-Br。
11.如权利要求1或2所述的化合物，其中卤素为-F。
12.如权利要求1所述的化合物，其中各P为氢。
13.如权利要求1所述的化合物，其中η为I。
14.如权利要求1或2所述的化合物，其中
15.一种医药组合物，其包括如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其盐、同分异构体或互变异构体 及医药上可接受的赋形剂。
全文摘要
在过去的50年里，四环素类抗生素在治疗传染病方面发挥了重要的作用。然而，在人类及兽类医药中大量使用四环素已导致先前易受四环素抗生素影响的许多有机体产生抗性。所述四环素及四环素类似物的模块式合成可为各种四环素类似物及先前通过早期四环素合成和半合成方法难以获得的多环素(polycyclines)提供一种有效的对映体选择性路径。这些类似物在人类或其他动物的疾病治疗中可用作抗微生物剂或抗增生剂。
文档编号C07D221/18GK103214409SQ20131005279
公开日2013年7月24日 申请日期2005年5月20日 优先权日2004年5月21日
发明者安德鲁·G·迈尔斯, 马克·G·查尔斯特, 克里斯蒂安·D·莱纳, 贾森·D·布鲁巴克, 戴恩尼西奥·R·西格尔 申请人:哈佛大学校长及研究员协会