专利名称：在癌症的治疗中使用的考布他汀类似物的制作方法
在癌症的治疗中使用的考布他汀类似物 本发明涉及特定的考布他汀(combretastatin)类似物,特别是本文所定义的式的化合物，和包括所述化合物的药物组合物，以及它们的医疗用途，特别是在包括多药耐药癌症在内的癌症的治疗和预防中的医疗用途。癌症的化学治疗一般受显示出对一系列化学抗肿瘤剂耐受性(固有的或经重复施用获得的)的恶性肿瘤的高发病率的限制。目前，没有临床上确立的能够克服这种所谓的多药耐药性的化学治疗剂。此类情况的替代治疗也是不可获得的。血管毒性的(angiotoxic)、天然存在的先导化合物考布他汀A_4(CA_4)的水溶性磷酸盐前体药物已进入针对多种不可治愈的癌症疾病的临床II期和III期试验。
权利要求
1.一种式(I)的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中R1选自-Cl、-Br、或-NH2。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其中R2选自氢、卤素、-0H、或-NH2。
4.如权利要求I至3中任一项所述的化合物，其中R3选自-0-CH3、-O-CH2-CH3^或-N(CH3)215
5.如权利要求I至4中任一项所述的化合物，其中R3选自-O-CH3或-N(CH3)2。
6.如权利要求I或2所述的化合物，其中R2和R3共同形成基团-C(Cl) =CH-N(CH3)-。
7.如权利要求I至6中任一项所述的化合物，其中X选自0和N(CH3)。
8.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自I-甲基-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑、I-甲基-5-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑、I-甲基-5-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-咪唑或I-甲基-5-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-4- (3-溴-4，5- 二甲氧基苯基)-咪唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前体药物。
9.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自I-甲基-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-乙氧基苯基)_咪唑或I-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-乙氧基苯基)_咪唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前体药物。
10.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物选自I-甲基-4-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)-5-(N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑、I-甲基-4-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)-5-(N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑或I-甲基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-5- (N-甲基-3-氯吲哚-5-基)-咪唑，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前体药物。
11.一种药物组合物,所述药物组合物包含权利要求I至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.如权利要求I至10中任一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物,其用于治疗或预防癌症。
13.一种治疗或预防癌症的方法，包括向有此需要的受治疗者施用权利要求I至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或前体药物。
14.如权利要求12所述的化合物、权利要求12所述的药物组合物或权利要求13所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、泌尿生殖系癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、白血病或淋巴瘤。
15.如权利要求12或14所述的化合物、权利要求12或14所述的药物组合物或权利要求13或14所述的方法，其中所述癌症是多药耐药癌症。
16.如权利要求12、14或15所述的化合物、权利要求12、14或15所述的药物组合物或权利要求13、14或15所述的方法，其中所述癌症是对考布他汀A-4和/或顺钼耐受的。
17.如权利要求12、14、15或16中任一项所述的化合物、权利要求12、14、15或16中任一项所述的药物组合物或权利要求13至16中任一项所述方法，由此所述化合物或药物组合物将与抗增殖药物、抗癌药物、细胞稳定药、细胞毒药物和/或放射治疗联合施用。
全文摘要
本发明涉及特定的考布他汀类似物，特别是本文所描述和定义的式(I)的化合物，和包括所述化合物的药物组合物，以及它们的医疗用途，特别是在包括多药耐药癌症在内的癌症的治疗和预防中的医疗用途。
文档编号A61K31/42GK102985410SQ201180033235
公开日2013年3月20日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者瑞纳·朔贝特, 伯恩哈德·比尔扎克, 托马斯·穆勒 申请人:拜罗伊特大学, 哈雷-维滕贝格马丁-路德大学