检测设备的制作方法

专利名称：检测设备的制作方法
检测设备本发明涉及适合用于检测低水平的发光和/或荧光的检测设备。检测低水平的发光和/或荧光可在数种应用中使用，尤其是在使用发光或荧光发射指示特定疾病或状况的存在的测定法的情况下。使用这种测定法检测的光可以用于皮肤和/或口内成像。然而，发光和荧光信号倾向于是弱的并且因此难以以检测。这在可以淹没信号的环境光的存在下尤其困难。最近已经开发了采用发光发射指示特定症状存在的测定法的一个实例。该方法使用发光蛋白质或其他发光物质用于脱矿化牙齿表面的检测。发光蛋白质在脱矿质作用的过程中释放的游离离子的存在下发射发光信号，并且该信息可以用作牙齿龋蚀(龋齿)或腐蚀的生物标记物。以这种方式响应于疾病的其他生物标记物的其他发光或荧光标记物也可以用于检查存在有相关生物标记物的斑块、皮肤或泌尿生殖器病症的存在。在这些测定法中的产生的光信号相对低，并且大量的环境光在口和皮肤的相关位置中存在。这些设备被设计用于在口内、泌尿生殖器或皮肤病症的评价中所必需的在密封或受限的(但仍然暴露于环境光)空间中检测光的目的。这些现有技术设备倾向于对低水平的发光相对不敏感，尤其是在环境光的存在下。此外，在需要由检测到的光产生图像的情况下遇到更多的问题；现有技术设备倾向于具有笔形形状，其由操作者保持在腔中。作为可移动和手持的，该设备倾向于不足够稳定以在检测低水平的光所需的延长的曝光时间内产生清晰的图像。 本发明的目的是提供用于检测低水平的发光或荧光发射的检测设备。这包括暴露于环境光的那些区域或表面。在本发明的第一个方面，提供一种检测设备，所述检测设备包括近端和光传输部分，其中所述近端包括光检测装置并且所述光传输部分包括用于沿从感兴趣表面至所述光检测装置的路径传输光的装置，其特征在于所述光传输部分被优化用于检测在环境光的条件下由荧光或发光产生的低光信号；并且其中所述设备适合于检测已经施加至感兴趣表面的显示物质的存在。此特征组合允许检测低水平的发光和/或荧光，同时使检测器屏蔽环境光。换言之，用于减少环境光的装置防止可以是疾病状态的指示的来自感兴趣表面的信号与环境光混合而造成假阳性结果并且确保所产生的任意信号不被环境光淹没。优选地，所述光传输部分邻近于所述感兴趣表面定位并且适合于配合在所述感兴趣表面周围。有益地，将光传输部分固定地保持就位，同时检测从其发射的光。这在其中操作者希望由检测到的光产生图像的情况下可以是有帮助的。在本发明的上下文中，近端是指设备的最接近检测设备的使用者的端部，与当该设备在患者上使用时设备的最接近那位患者的端部相反。在一个实施方案中，该设备可以是手持式的以使得设备的近端对应于在使用的过程中由操作者抓握的那一端。有益地，近端可以包括手柄或其他握持装置。在一个实施方案中，所述整个光传输部分邻近于所述感兴趣表面定位并且适合于配合在所述感兴趣表面周围。然而，在备选的实施方案中，所述光传输部分的仅一部分邻近于所述感兴趣表面定位并且适合于配合在所述感兴趣表面周围。便利地，被优化用于检测在环境光的条件下由荧光或发光产生的低光信号的光传输部分的仅一部分邻近于所述感兴趣表面定位并且适合于配合在所述感兴趣表面周围。优选地施加至感兴趣表面的物质可以包括光学标记物。有益地，操作者因此在将所述显示物质施加至所述感兴趣表面之后就能够检测发光和/或荧光信号。代表性地，感兴趣表面是牙齿的表面。优选地，在所述显示物质施加至所述感兴趣表面之后紧接着检测所述低光信号。因此，操作者可以在施加显示物质与检测信号之间的时间中在没有发光和/或荧光强度的任何损失的情况下检测信号，如果必需使用分开的用于施加和检测步骤的仪器，则该时间将受到损失。如果迅速并且短暂地产生信号，这是重要的。代表性地，所述装置包括细长构件。优选地所述细长构件有助于将所述设备插入至患者的口中。优选地，设备的近端还包括透镜。优选地，将所述透镜定位在沿用于从感兴趣表面至所述光检测装置传输光的路径的位置处。该特征将允许操作者不仅可以检测发射的全部发光和/或突光，而且可以产生表面的可分辨的图像。在一个实施方案中可以将第二透镜定位在第一透镜的下游以放大到达检测器的图像。优选地，用于传输光的装置是棱镜或反射表面。在一个实施方案中，所述设备包括反射镜。在该设备要用于口内成像的情况下反射镜将是有用的，因为牙医将能够定位正确的区域并且在施加显示物质之前将成像设备正确地放置在口中。也可以使用反射镜检查显示物质已经正确地施加至感兴趣表面。然而，本领域技术人员将理解可以根据本发明使用设计用于传输、反射或折射光的任意其他光学组件。优选地，所述棱镜或反射表面涂布有带通、偏振或二向色滤光片材料。这些滤光片的提供可以移除不希望的波长和/或光的极性以使得信噪比将提高。优选地，棱镜或反射表面涂布有将反射、吸收、传输或折射特定波长的光的材料。在其中信号的波长已知的那些实施方案中，材料将允许具有感兴趣波长的信号、或发光和/或荧光信号在没有背景噪声的存在下传输。代表性地，棱镜或反射表面定位在光检测装置的上游。有益地，棱镜或反射表面的定位将有助于光的传输、反射或折射。“上游”意指棱镜或反射表面定位在沿光传输装置与光检测装置之间的光程的位置处。优选地光传输材料连接至光传输部分并且充当“光导管”。这起到减少表面与有助于可分辨的图像的聚焦和产生的设备之间的空气层的尺寸的作用，并且所述光传输材料包括凝胶、玻璃、光纤或其他有效地传输光的晶体材料。优选地，所述光传输部分以允许接受来自所述感兴趣表面的特定区域的光的角度布置。例如，在口内成像的情况下，光传输部分可以布置成以使得光可以从一个、两个、三个或更多个牙齿或者甚至 牙齿的整个下牙弓或上牙弓传输，以使得可以对更大的区域进行分析，同时仍使用可以适合于小空间如口的具有小直径的设备。优选地，所述设备还包括环绕所述光传输部分的端部的套筒。优选地，将所述套筒设置为辅助将所述光传输部分邻近于所述感兴趣表面定位。代表性地，所述套筒包括设置在用于保持所述显示物质的隔室内的薄密封并且其中将所述套筒向所述感兴趣表面的按压破坏所述密封并且从其释放所述显示物质。有益地，所述套筒充当在信号的检测过程中减少来自环境光的干扰的遮光罩。在一个实施方案中，套筒可以包括柔性材料以使得它可以被“模制”为个体的患者的口表面。备选地，套筒可以对于个体制造并且因此被预模制并设定为正确的形状。在后一种情况下，套筒在模制之后将具有固定的形状。发光和荧光成像难以进行，因为发光和/或荧光信号可以是相对弱的。这用于口内或皮肤成像尤其是正确的。优选地，所述光检测装置足够灵敏以能够检测以9.63xl06光子s—1的速率发射的光。优选地，所述光检测装置选自由以下各项组成的组:光度计、荧光计、分光光度计、照相机、电荷耦合器件(CCD)、互补金属-氧化物半导体(CMOS)、电荷注入器件(CID)、雪崩光电二极管(APD)、单光子检测器、数字照相机、增强型照相机、照相软片、光度检测器、光电倍增管(PMT)、微机电系统(MEMS)、人眼或这些的组合。代表性地，APD可以包括盖革模式(Geiger mode)的单光子雪崩光电二极管(SPADS)。优选地，所述光传输部分包括选自由以下各项组成的组的至少一种光源:LED、激光、灯或在所述设备中切成的允许环境光进入其中的孔，从而允许光在待评价的所述表面上的传输。此外，光传输部分可以包括连接至这些光源中的一个的光学纤维或玻璃棒。优选地光源是LED。该光源允许使用者在发光和/或荧光的检测和分析之前照明并拍摄该区域的图像。优选地，LED具有“关闭”设定以允许使用者关闭照明同时产生发光和/或荧光图像。发光和/或荧光图像之后可以与照明的图像比较，以便准确地确定发射光的区域。这可以是特别有用的，例如，在其中由与因脱矿质作用而由牙齿表面释放的游离离子接触的发光蛋白质发射发光和/或荧光的情况下。这将允许使用者确定牙齿上脱矿质作用的位置。

优选地，所述设备的近端是可重复使用的并且所述光传输部分是一次性的。光传输部分可能与身体组织，如口内或皮肤表面产生紧密接触。作为结果，将出现感染控制问题。这会是尤其麻烦的，尤其是在繁忙的医疗或牙科实践中，是在使用之间连续地消毒设备。更加简单、快速并且方便的是丢弃并替换光传输部分。优选地，所述整个设备或所述设备的一部分是可高温高压灭菌的。尽管近端不太可能与身体组织接触，适宜的是医用设备适合于灭菌、化学灭菌或以其他方式灭菌。此外，该设备可以是一次性的。设备的这些性质减少污染的风险和使用该设备的患者的交叉感染的可能性。优选地，所述设备可操作地连接至计算机。代表性地，所述设备经由无线装置连接至计算机。这样的益处是众多的。使用者将可以能够，使用安装在计算机上的软件程序产生图像、操作或分析数据，并且保存由该设备所产生的数据。优选地，所述设备经由无线装置连接至计算机。这将确保使用者将不用关心绕实验室或手术室拖曳的电线，其可能是不便的或有绊倒的危险。此外，可能难以产生弱的发光和/或荧光信号的清晰图像，尤其是如果照相机发生移动。如果电线连接至该装置，这可以引起该装置因电线的重量而被“拖拽”，使得照相机不能保持静止。优选地，所述光传输部分还包括用于将所述设备稳定在患者的口腔内的装置。优选地，用于稳定所述设备的装置包括从所述装置朝向并穿过患者的牙齿延伸定位的牙垫(bite block)。有益地，可以使用用于稳定该设备的装置以将检测器保持就位，以使得可以产生稳定的图像。用于稳定所述设备的装置也可以设置为适合于在牙齿上方“安装”的夹子。优选地，可以使用注射器设备或枪将显示物质施加至所述感兴趣表面。在一个实施方案中，枪是喷枪。将因此可以将物质便利地直接注射至所要成像的表面上，以使得一发射发光和/或荧光信号就可以拍摄图像。在其中显示物质在施加之后非常快速地发射信号的情况下这是有益的，因为它避免了在注入之后移除注射器设备并且随后及时正确地定位检测器设备以“捕获”信号的需要。优选地，注射器或枪包括允许将显示制剂以细雾喷雾至感兴趣表面上的喷嘴。在另一个实施方案中，该设备还包括照相机。根据第二个方面，本发明提供一种成套设备，所述成套设备包括根据本发明的第一个方面的检测设备并且还包括口部护罩(mouth shield)。在一个实施方案中，口部护罩可以形成所述设备的一部分。备选地，可以将口部护罩提供在根据第二个方面的成套设备中。口部护罩可以放置在口和设备中或周围，以便进一步防止任意环境光进入所要成像的区域。根据第三个方面，本发明提供一种使用根据第一个方面的检测设备检测在环境光的条件下由荧光或发光产生的低光信号的方法，所述方法包括以下步骤:a.将所述设备的所述光传输部分邻近于感兴趣表面放置；b.将显示物质施加至所述感兴趣表面；和c.检测从所 述感兴趣表面发射的光。优选地，将所述显示物质从所述检测设备释放并施加至所述感兴趣表面。通过用与用以检测从表面发射的光的设备相同的设备施加显示物质，与使用分开的涂敷器和检测器设备的方法相比，该方法不太复杂。尤其是，如果显示物质非常迅速地并且短暂地作用，在其中在用分开的涂敷设备施加显示物质之后没有足够的时间正确地定位分开的检测设备的情况下，这是有用的。可以通过注入或喷雾施加，并且显示物质可以是粉末、液体或凝胶。优选地，显示物质通过薄密封保持在套筒的隔室内，并且当将套筒按压至感兴趣表面上导致密封破裂时释放至表面上。这提供用于施加显示物质的便利方法，其不需要任何另外的注射器设备。这将减少制造的复杂性和成本，并且同样减少设备的重量和体积。优选地，所述方法还包括通过设置在所述设备上的透镜聚焦从其发射的光来产生所述感兴趣表面的图像的步骤。这将有助于医师或牙医确定发光和/或荧光的范围和发射出光的准确区域。优选地，所述方法还包括在施加所述显示物质之前产生所述感兴趣表面的图像的步骤。这将允许操作者能够使发光和/或荧光的图像覆盖正常的预治疗的、环境或人造光图像，以便准确地定位正在发射发光和/或荧光的区域并且因此准确地定位可能正在显影龋齿的区域。在一个实施方案中，所述显示物质包括在唾液的存在下溶解的粉末。在所要成像的表面是口内表面的情况下这将是尤其有用的。该特征的另一个益处是显示物质在溶液中是有活性的，并且因此可以将该粉末以稳定的无活性形式长时期储存。备选地，显示物质可以是凝胶并且可以填充牙齿与用于传输光的装置之间的空间的一部分或整个空间。这将有助于确保获得可分辨的、聚焦的图像并且增加光传输的效率，以便提供设备的灵敏度。代表性地，显示物质的粘度可以影响检测的速度，以及信号的大小。凝胶的粘度的增加与信号强度上的降低相关。因此，凝胶的粘度越大，获得有用的图像所需的检测时间越大。然而，在口腔的不同部分上，不同的粘度凝胶可以是有益的。例如，更大粘性的凝胶可以是有益地用于在特定表面上，例如在一些前白齿上的光滑表面上。在这些表面上，可能需要更大粘度的凝胶以减缓凝胶向表面下的运动并且如此所以能够捕获局部的信号。较小粘度的凝胶可以提供用于永久臼齿的咬合面的更好选择，因为裂纹有助于保持其汇集，同样如果凝胶过粘，则它可能不能进入裂纹的底部中以提供表面的完整图片。可以独立地或组合使用不同粘度的凝胶以产生表面、牙齿或整个口腔的完整图片。
优选地，所述显示物质通过向其施加压力而施加至所述感兴趣表面。显示物质可以包含在设置在套筒内的隔室内，并且当套筒被按压至感兴趣表面上时释放。薄密封可以在直至施加压力，例如通过将套筒按压至表面上之前充当防止显示制剂被施加至感兴趣表面的屏障。优选地，在施加所述显示物质之前可以将参考点施加至所述感兴趣表面。可以使用参考点以比对已经在不同的时间拍摄的图像。也可以使用它比对使用不同的装置拍摄的图像，或比对装置本身。可以使用参考点以标准化图像之间的光输出。参考点可以是含有离子的材料的样点，或其他区别性标记。可以将标尺蚀刻至设备上，例如蚀刻至用于测量和定标目的光纤板上。现在将通过实施例的方式并参考以下附图描述该设备，其中:

图1显示设备的光检测、近端和成像部分的实施方案，其中该设备在横截面中是正方形或长方形；图2显示设备的光检测、近端和成像部分的实施方案，其中该设备在横截面中是圆形的；图3显示设备现场的实施方案；图4显示从刚拔出的具有活动性龋病灶的牙齿发射的光的强度；图5显示从G2和G3 Glowell 发射的光的强度；图6是将来自刚拔出的牙齿与G2和G3 Glowell 装置的发光区域的平均光强度比较的图；图7显示在黑暗中获得的Glowell 装置的发光图像；图8显示使用套筒在环境光中获得的Glowelisi装置的发光图像；图9和图10显示滤光片的放置；图1i显示使用滤光片在环境光中获得的Gloweir装置的发光图像；图12显示组合使用滤光片和套筒在环境光中获得的Glowell装置的发光图像；图13a和图13b显示发光检测设备的图和相同的设备(包括棱镜、透镜和(XD)的示意图，所述设备用于从牙齿的咬合面和游离光滑表面捕获图像；图14a显示使用如图14b中所示的带套筒的设备实施方案在环境光中获得的Glowellu装置的发光图像；和图15显示用如图14b中所示的设备的带套筒的实施方案捕获的两个刚拔出的牙齿的发光图像。
图16显示凝胶粘度对所产生的光信号的速度和大小的影响。图17显示组合在短时期间内收集的图像以产生更高的信号并且更清楚的图像的可行性。根据本发明的检测设备的一个实施方案在图1和2中给出，并且其包括棱镜、反射镜或反射体2、透镜或滤光片3、检测器6、有线或无线发射器8、套筒10、注射器或喷枪12和可移动套筒14。该设备是细长的并且在形状上是矩形的或圆柱形的，具有近端或手柄16和远端或光传输部分18。近端16和光传输部分18优选沿一个平面对齐，以使得该设备适合于配合至患者的口中，并且可以包括连接在一起的两个分开的构件，或者是如图1中所示的单个构件。在其中该设备用于口内成像的情形下，将光传输部分18插入至患者的口中，同时近端16通常位于患者的口外并且由操作者握持，如图3中所示。发光信号由棱镜、反射镜或反射体2，或者位于光传输部分18中的二向色滤光片反射或折射，以使得可以将其朝向检测器6反射，其中检测器6位于近端16处。光传输部分18可以是一次性的，以防止患者之间传染病的传播。根据本发明的一个实施方案，当使用仅包括透镜3的设备时，可以检测来自感兴趣表面的全部光。通过如图1中所示的透镜4的加入，将可以在检测器6上建立发射光的表面上的区域的图像。透镜3、4可以是两面凸、平凸或凹凸透镜。从感兴趣表面传输的光可以通过设置在设备的光传输端上的孔进入，所述孔优选是正方形的或长方形的。该光可以进入棱镜2并且被反射以使得它可以朝向检测器6传播，或该光可以从反射表面如反射镜2被反射。棱镜、反射镜或反射体2可以涂布有带通材料、二向色材料或另一种合适的材料，以便改变所传输的波长。为了提高分辨率，光可以通过准直管从棱镜、反射镜或反射体2向检测器6传播。备选地，可以设置一个或多个玻璃棒或透镜，或光纤束5，光可以通过它们从棱镜或反射表面2并且朝向透镜或检测器6传播(图1)。如前所述，根据本发明的设备包括设计用以减少环境光的特征。在一个实施方案中，光传输部分18的主体和近端16包含不透明材料。可以设置套筒10以防止环境光进入至光传输部分18中或到达检 测器6。套筒10优选包含至少一种光吸收材料，在一个实施方案中，可以使用带通滤光片或二向色滤光片，其仅允许所需波长的光到达检测器6。最终，可以使用仅对特定波长的光，如从感兴趣表面发射的那些光敏感的检测器6。在另一个实施方案中，光传输部分18是一次性的。优选地光传输部分18包括在加入消毒剂溶液之后可变形的一类塑料材料。在其中当暴露至消毒剂溶液时塑料材料变形的情况下，不能重复使用光传输部分。作为结果，操作者将需要购买用于每个单独的患者的治疗或检查的新的光传输部分。因此，将为制造者提高设备的盈利能力。在一个实施方案中，可以使用带通滤光片3(参见图1)以阻挡不归因于所感兴趣的发光信号的任何波长的光。当使用水母发光蛋白(aequorin)或克林霉素(obelin)用于检测口内表面上的游离离子时，具有中心分别在465或485nm附近的窄带的带通滤光片可以用于发光信号的检测。可以将这些滤光片沿光传输的路径定位在检测设备的上游，以使得光在到达位于检测设备的近端处的检测器6之前被过滤。检测器6可以提供关于所收集到的光的量的信息，以提供关于信号产生的强度、光谱、速度的信息，或可以产生立体地图示产生光的区域的图像。在一个实施方案中，可以使用CCD检测器。这种检测器具有对特定波长的光敏感的益处。在其中检测来自水母发光蛋白或克林霉素的发光信号的实施方案中，可以使用对在狭窄区域中，典型地分别在465或485nm附近的蓝光敏感的CXD在发光测定中检测光，并且可以使用对红或绿敏感的CXD以获得牙齿表面的可见图像。在过去的十年内，牙医们高水平地采用了口内照相机。这些照相机可以产生清晰分辨的图像，其显示可能被标准反射镜检查遗失的细节，同时提供出色的教育和交流工具，因为它们允许患者在检查的过程中看到他们自己的口的内部。照相机通常结合有CCD和透镜，但仅可以在亮的工作条件下拍摄图像(通常用LEDS获得)。无论与显示材料一起使用的被测试数目为多少，未证实它们适合用于成像由这里使用的发光标记物产生的低光量。可以在以下情况下使用本发明的设备:在离子敏感的发光标记物或荧光标记物的施加之后检测频病灶的存在，包括活动性频病灶；在酸激发之后并且在尚子敏感的发光标记物或荧光标记物的施加之后确定牙齿的腐蚀易感性；在特定食品/液体激发和离子敏感的发光标记物或荧光标记物的施加之后确定根部牙质超敏性的部位；在患者牙齿的酸激发和离子敏感的发光标记物或荧光标记物的施加之后确定再矿化产品、密封剂和浸溃剂的定位；或在加入用光学标记物标签化的疾病的生物标记物之后确定口腔黏膜、泌尿生殖管道或皮肤中的癌症前期或癌症区域的定位或所研究的感兴趣区域。在本发明的一些实施方案中，套筒10设置并定位在设备周围。有益地，套筒10可以将设备固定就位以避免图像模糊并增加使用者的舒适性。套筒10也可以有助于保护设备不受可能干扰由标记物 产生的信号的唾液或其他液体影响。套筒10可以是刚性的，或者柔性的以能够将套筒10安装至其表面并防止环境光进入该设备。优选地套筒10包括黑色橡胶材料。套筒10可以用来帮助设备的光传输部分18在患者口内的稳定。在一个实施方案中，套筒包括可以移除的多个单独的片，以使得如果需要可以使用该设备以观察牙齿的颊、舌、上颚和唇表面和粘膜表面。因此，全部的口内表面，除邻近表面之外，可以使用本发明的设备成像。该设备的所有部分的壁优选包括具有黑色的刚性材料，以有助于减少尽可能多的环境光。设备的壁可以包括多种材料，如玻璃、塑料、纸、纸板或金属。聚苯乙烯、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯酸类或聚丙烯特别适合用于此目的。如果材料是聚丙烯，则设备可以是可高温高压灭菌的。备选地，一次性的和无菌鞘可以放置在该设备上方以保护设备和患者不受污染，或者可以在使用之前使用乙醇或化学消毒剂将该设备灭菌。可以将口部护罩与设备一起使用或将口部护罩加入至设备以便改进在环境光的条件下对低光信号的检测。该护罩可以是不透明的以阻挡所有波长的光，或有色的以挡出具有特定波长的光，以便减少背景噪声并提高信号的品质。在一个实施方案中，护罩可以阻挡对应于预期从感兴趣表面发射的那些波长的光，以使得检测到的任何信号可以归因于感兴趣的信号而不是背景光。彩色的口部护罩可以允许牙医或医生看见口内的物体，但是防止干扰波长的光进入口中。可以将棱镜或反射表面2安装在活动支架或成角度支架上，以使得如果需要可以调节它以检测来自不同尺寸的区域的发光和/或荧光信号。例如，在将设备在口内使用的情况下，传输或反射装置可以成一定角度以使得来自更大的区域(例如三咬合面)的光能够在一个步骤中被收集并且通过适当的定位减少尺寸。将棱镜或反射体2以距设备的主构件的平面更大的角度定位具有可以检测来自更小的区域的光的优势。如果将棱镜或反射体2以距设备的主构件的平面更小的角度定位，则可以检测更大的区域。
使用成角度的设备可以具有成本益处，因为可以使用具有更小表面积的CCD。在其中将该设备用于口内成像的实施方案中，通过将传输或反射装置以特定的角度定位，所述角度可以进行调节，可以减少用于牙齿评价所花费的时间，因为可以同时评价更大的表面而不需要移动设备。这示例在图2中，其包括棱镜、反射镜或反射体2、透镜或滤光片3、检测器6、有线或无线发射器8、套筒10、注射器或喷枪12和可移动套筒14。本领域技术人员将明白，当在口内使用时，该设备将适合于以下各项的研究:同时两个牙弓；分别地上和下牙弓；分别地牙弓的四分之一；单个牙齿；和软组织例如齿龈、舌、口腔黏膜和咽。该设备可以，在一些实施方案中，能够同时传输光和检测光。如果需要在突光测定中使用，则该设备可以包括激发光源。为了允许产生感兴趣区域的图像，该设备可以还包括光源。在其中设备包括光学纤维束的实施方案中，一些纤维将传输光并且一些将接收发射的信号。备选地，可以将光源如LED、激光或灯放置在设备上邻近于所要成像的表面的位置处。在其中要成像牙齿表面的实施方案中，光可以通过患者的牙齿传输，以便允许成像。光源可以作为在开口周围的LED环设置 以使得可以使用该设备获得牙齿的良好的品质、清晰的图像。备选地，可以将光源作为在透镜周围的LED环设置。LED可以具有“关闭”设定以使得当需要时仅可以检测发光和/或荧光信号。根据本发明，还提供了用于控制光进入设备中的方法。根据本发明，该设备可以包括用于施加显示物质的装置。用于施加显示物质的装置可以是结合至该设备中的注射器以使得当按压底部时，显示物质，例如用于检测斑块、活动性龋或癌症区域的显示物质，被施加至感兴趣表面。对从感兴趣表面发射的光的检测可以在显示物质的施加的同时发生。在一个实施方案中，显示物质，例如用于斑块、活动性龋或癌症区域的检测的显示物质，可以通过施加压力、热或与唾液接触释放至表面上。显示物质可以是凝胶、溶液或固体。优选地，本发明在入射环境光的条件下进行，其中设备的滤光片和套筒特征有助于信号的检测，使该设备屏蔽环境光。下面详细描述的实验证实滤光片和套筒组合改善了从所捕获的图像减少环境光并且允许发光和/或荧光源在亮的环境光中成像。在以下实验中使用的光源是蓝色Glowell 装置(GL0-002s/n 2090643LUX Innovate)，具有450nm的发射波长和大约75xl06 (Gl)、7.3xl06 (G2)和0.6xl06(G3)光子s-1的光输出。这显示G2的光输出类似于从施加至具有活动性龋病灶的拔出的牙齿的显示液释放的光输出。实验1:来自G2 Gloweil u的光与来自刚拔出的牙齿的活动性龋病灶的光相当的证明。图4显示在将用ImM EDTA补足的处于1% Akucell凝胶中的250 μ LI mg cnT3Aequorin加入至牙齿表面之后用CO)照相机(SXVF_H9Starlight Express Ltd)以60s的曝光时间和2x2合并(binning)对拔出的牙齿进行成像。图5显示已经使用CXD照相机以60s的曝光时间和2x2合并成像的G2和G3 GlowellR装置。对于拔出的牙齿上的发光区域以及对于G2和G3 Glowell 装置测量的平均光强度(以灰度单位计);这在图6中的图中显示。图6显示拔出的牙齿的发光区域和G2和G3 Glowell1:装置的平均光输出值分别为
30、38和10。G2 Glowell 的光输出因此可与在加入显示液之后从具有活动性龋的牙齿释放的光输出相当，表明Gloweir装置是用于测试的良好模型。实验2:用于在环境光中成像的套筒的使用。内窥镜(Olympus)通过内窥镜-照相机适配器(Pro Vision PVCC37CameraCoupler Dart Systems)的方式直接连接至(XD照相机。已经使用棱镜改进了内窥镜以使得视角为90度而不是O度并且所以是适合用于口内使用的形式。将三个Glowellβ装置直接放置在内窥镜输入孔(inputaperture)的前部。这些是具有450nm的发射波长和大约75x106(G1)、7.3x106(G2)和0.6x106(G3)光子s—1的光输出的蓝光装置。为了在接近黑暗中(无环境光)捕获图像并且提供对照，照相机、内窥镜和支撑Glowellu-置的工作台覆盖有一片黑色材料。在关闭所有的光并且关闭门的暗室中进行实验。用设定为4x4合并的照相机拍摄20s曝光(图7)。之后将套筒连接至其中容纳有棱镜的内窥镜的远端，并且照相机-内窥镜的方位改变为水平而不是垂直。捕获20s曝光并且在打开灯以表示环境光的情况下使用4x4合并(图8)。使用测光计(Precision Gold)测量内窥镜处的亮度级为4501ux，来自七名医生的平均环境光测定为4001ux。之后移除套筒并且捕获具有4x4合并的20s曝光。所得到的图像是饱和的并且无法分辨图像。图7和图8证明套筒的存在允许在环境光中使用照相机-内窥镜系统捕获图像，而不带有套筒的情况下这是不可能的。实验3:使用滤光片与CXD照相机和内窥镜用于在环境光中成像。使用与用于实验2相同的照相机、内窥镜和设定。在环境光中(4501ux)在没有套筒的情况下使用5s曝光时间和2x2合并捕获图像。将滤光片(Semrock Brightline系列FFO1-465/30)插入至如图9和图10中所示的照相机内窥镜适配器中。滤光片是带通滤光片并且具有30nm的带宽，中心在465nm。它因此不传输具有低于450nm和高于480nm的波长的光。滤光片的定位意指到达照相机CCD的所有光通过滤光片。使用5s曝光时间和2x2合并捕获滤光器就位时的图像(图11)。当不使用滤光片时，照相机CCD变得饱和并且图像的分辨率丧失。在图11中， 存在一些饱和但有可能分辨图像。这证明滤光片的存在改善了在环境光中捕获的图像。实验4:使用滤光片和套筒与CXD照相机和内窥镜用于在环境光中成像。在实验3之后将滤光片留在原位并且将套筒重新连接至内窥镜的远端。用20s曝光时间以设定为4x4的合并在环境光中捕获图像(图12)。在图12中，来自Gl和G2 Gloweiri装置的光是可见的。在图7中，存在来自从套筒下方(至最亮的Glowell 的左侧)进入的光的一些干扰；当组合使用套筒和滤光片时，可以很大地减少该问题，参见图
12。因为用于口内使用，配合可能不总是完全紧密的，那么一些杂散的环境光可以进入至设备中，并且滤光片的使用有助于最小化任何干扰。图11表明滤光片自身不足以将环境光减少至图像不饱和的水平，并且所以一些分辨率丧失。图12因此显示，当在环境光条件下成像时，存在组合使用滤光片和套筒两者的优势。滤光片自身不足以减少环境光，并且组合的滤光片和套筒在减少来自环境光的干扰方面比单独使用套筒时更好。实验5:包括含棱镜、透镜、套筒和CXD的空金属管的成像系统的使用。在环境光中使用套筒捕获显示从G2 Glowell (用箭头显示的光源的位置)发射的发光的图像，参见图14a和图14b。使用图14b中所示的成像设备以捕获刚拔出的人牙齿上的龋活动的发光图像(图15)。将在钙离子的存在下发光的250yL的Glowdent 制剂放置至牙齿表面上。在IOs之后，使用2x2合并获得发光图像。在捕获之后，使用专有软件将图像的对比度加强。观察到清晰的发光图案(以白色显示)。实验6:研究凝胶粘度对产生的光信号的速度和大小的影响。将0.1至0.7 %的浓度的范围内并且含有10 μ g/ml的蛋白质的100 μ L的Akueell11凝胶注射至在其中10μ L的IOmM乙酸钙已经干燥的微孔板的孔中。使用已经放置在暗盒中的照相机(SXVF-H9 Starlight Express Ltd)捕获图像；在10分钟期间内进行I分钟捕获。结果的图形表示在图16中给出并且清楚地显示凝胶的粘度越大，信号越小和越慢。粘胶凝胶可以通过确保牙齿的整个表面被覆盖并因此被成像来帮助牙齿成像，并且可以防止可能使图像扭曲的凝胶从牙齿上快速流下。然而，清楚的是，用更低的粘度的凝胶获得的更大的信号确保捕获来自标记物的图像，较小粘度的凝胶也可以更适合于确保凝胶到达咬合牙齿表面的裂纹。实验7:研究通过合并连续的图像缩短图像捕获次数的可行性。使用与实验5中所列出的相同的设备捕获Gl Gloweir (蓝)的图像。如下捕获图像:在所示条件下的3S图像；单个I秒图像:连续十次捕获的I秒图像；和单个的10秒捕获，图17A。通过使用PaintShop Pro中的算数加法功能合并十个连续的图像,不改变对比在加入40 μ L的在钙离子的存在下发光的Glowdent 制剂之后，对拔出的牙齿的咬合面成像。使用2X2合并获得三个3秒捕获。在捕获之后，将图像合并(使用专有成像软件)，增强对比度(在所有的图像中至相同的水平)、假彩色处理和记录关于光强度的数据(记录为灰度值)，图17B。观察到清晰的发光图案(以白色显示)，甚至在合并的图像上也观察到良好的分辨率。图17中的图像显示合并在更短的时期内捕获的图像可以有助于提高光信号同时最小化由照相机在较长持续时间内“振动”引起的图像分辨率丢失的可能性。
权利要求
1.一种检测设备，所述检测设备包括近端和光传输部分，其中所述近端包括光检测装置并且所述光传输部分包括用于沿从感兴趣表面至所述光检测装置的路径传输光的装置，其特征在于所述光传输部分被优化用于检测在环境光的条件下由荧光或发光产生的低光信号；并且其中所述设备适合于检测已经被施加至感兴趣表面的显示物质的存在。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述光传输部分邻近于所述感兴趣表面定位并且适合于配合在所述感兴趣表面周围。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中在将所述显示物质施加至所述感兴趣表面之后紧接着检测所述低光信号。
4.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述设备包括细长构件。
5.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述近端还包括透镜。
6.根据权利要求5所述的设备，其中将所述透镜定位在沿用于从感兴趣表面至所述光检测装置传输光的所述路径的位置处。
7.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述用于传输光的装置是棱镜或反射表面。
8.根据在前权利要求中的任一项所述的设备，其中所述设备包括反射镜。
9.根据权利要求7或8所述的设备，其中所述棱镜或反射表面涂布有带通、偏振或二向色滤光片材料。
10.根据权利要求9所述的设备，其中所述棱镜或反射表面定位在所述光检测装置的上游。
11.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述光传输部分以允许接受来自所述感兴趣表面的特定区域的光的角度布置。
12.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述设备还包括环绕所述光传输部分的端部的套筒。
13.根据权利要求12所述的设备，其中将所述套筒设置为辅助将所述光传输部分邻近于所述感兴趣表面定位。
14.根据权利要求12或13所述的设备，其中所述套筒包括设置在用于保持所述显示物质的隔室内的薄密封并且其中将所述套筒向所述感兴趣表面的按压破坏所述密封并且从其释放所述显示物质。
15.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述光检测装置足够灵敏以能够检测以9.63xl06光子s—1的速率发射的光。
16.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述光检测装置选自由以下各项组成的组:光度计、荧光计、分光光度计、照相机、电荷耦合器件(CCD)、互补金属-氧化物半导体(CMOS)、电荷注入器件(CID)、雪崩光电二极管(APD)、单光子检测器、数字照相机、增强型照相机、照相软片、光度检测器、光电倍增管(PMT)、微机电系统(MEMS)、人眼或这些的组口 。
17.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述光传输部分包括选自由以下各项组成的组的至少一种光源:LED、激光、灯或在所述设备中切成的允许环境光进入其中的孔，从而允许光在待评价的所述表面上的传输。
18.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述近端是可重复使用的并且所述光传输部分是一次性的。
19.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述整个设备或所述设备的一部分是可高温高压灭菌的。
20.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述设备可操作地连接至计算机。
21.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述设备经由无线装置连接至计算机。
22.根据在前权利要求 中任一项所述的设备，其中所述光传输部分还包括用于将所述设备稳定在患者的口腔内的装置。
23.根据权利要求22所述的设备，其中所述用于稳定所述设备的装置包括从所述设备朝向并穿过患者的牙齿延伸定位的牙垫。
24.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中能够使用注射器设备或枪将显示物质施加至所述感兴趣表面。
25.根据在前权利要求中任一项所述的设备，其中所述设备还包括照相机。
26.一种成套设备，所述成套设备包括根据在前权利要求中任一项所述的检测设备并且还包括口部护罩。
27.一种使用如权利要求1至25中任一项所述的检测设备检测在环境光的条件下由荧光或发光产生的低光信号的方法，所述方法包括以下步骤: a.将所述设备的所述光传输部分邻近于感兴趣表面放置； b.将显示物质施加至所述感兴趣表面；和 c.检测从所述感兴趣表面发射的光。
28.根据权利要求27所述的方法，其中将所述显示物质从所述检测设备释放并施加至所述感兴趣表面。
29.根据权利要求27或28所述的方法，所述方法还包括通过设置在所述设备上的透镜聚焦从所述感兴趣表面发射的光产生所述感兴趣表面的图像的步骤。
30.根据权利要求27、28或29所述的方法，所述方法还包括在施加所述显示物质之前产生所述感兴趣表面的图像的步骤。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述显示物质包括在唾液的存在下溶解的粉末。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述显示物质通过向其施加的压力被施加至所述感兴趣表面。
33.根据权利要求27至32中任一项所述的方法，其中在施加所述显示物质之前将参考点施加至所述感兴趣表面。
34.一种设备，所述设备基本上如本文以及参考附图所述。
35.一种方法，所述方法基本上如本文以及参考实施例所述。
全文摘要
本发明涉及一种检测设备，所述检测设备包括近端和光传输部分，其中所述近端包括光检测装置并且所述光传输部分包括用于沿从感兴趣表面至所述光检测装置的路径传输光的装置，其特征在于所述光传输部分被优化用于检测在环境光的条件下通过荧光或发光产生的低光信号；并且其中所述设备适合于检测已经被施加至感兴趣表面的显示物质的存在。
文档编号A61B5/00GK103153166SQ201180034824
公开日2013年6月12日 申请日期2011年7月15日 优先权日2010年7月15日
发明者埃玛·珀费克特, 克里斯·朗博顿, 安妮-玛丽·豪伊 申请人:卡尔西维斯有限公司