专利名称：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的治疗用途的制作方法
1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的治疗用途发明领域
本发明涉及1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐在治疗CNS疾病中的新用途。
发明背景1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是一种多模式抗抑郁药物(multimodal antid印ressan)，其被认为是通过两种药理学作用模式的组合发挥作用再摄取抑制作用和受体活性。体外研究表明1-[2-(2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1A受体激动剂和5-HT转运蛋白的抑制剂。体内非临床研究已证明1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪能增加大脑特定区域内的神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的水平。所有这些活性都被认定具有临床相关性并且可能与所述化合物的作用机制有关。
1-[2_(2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其在治疗中枢神经系统(CNS)疾病中的用途首先公开于公布号为WO 02/029232的国际专利申请中。后来的专利申请(W0 2007/144005 ;W0 2008/113359 ;W0 2009/062517)公开了该化合物的结晶盐、制备过程和所述化合物的更多的治疗用途。2009年9月12-16日在土耳其的伊斯坦布尔举办的第22 届欧洲神经精神药学院会议提出的海报P. 2. c. 040和2009年5月16-21日在美国的旧金山举办的第162届美国神经病协会年会的海报NR4-024中公开了在严重抑郁症(MDD)患者中评估该化合物的效力和耐受性的概念验证研究(proof-of-concept study)得到的结果。 从各组(each arm)大约100名患者的该6周、随机性、安慰剂-对照的研究中得到的结果表明1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪在治疗MDD患者的抑郁和焦虑症状中明显与安慰剂组不同。所述海报还报道在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未发现临床相关性变化。由Alvares等著作的报道上述概念验证研究的全篇论文可在J. Neuropsychopharm. 2011 年 7 月 18 日在线得到。
体重增加是一种用精神药物(phycotropic drugs)治疗的常见的不良事件。可见的最显著的效果可能就是与抗精神病药(如氯氮平和奥氮平)有关的体重增加，但临床相关的体重增加也在抗抑郁药中观察到[万耶.Opin. Pharmacother. , I, 377-389, 2000]。
J. Clin. Psychpharm. , 8，323-330，1988 报道用三环抗抑郁药(TCA)阿米替林、 去甲阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明治疗能引起每月剂量依赖性体重增加0.57-1. 37 kg。类似地，7； Affective. Disord. 7，133-138，1984报道用TCA的阿米替林、去甲阿米替林或丙咪嗪治疗的患者经历每月体重增加1. 3-2. 9 lbs (0.58-1.31 kg/月)。事实上，半数的患者由于过量体重增加而退出该项研究。
J. Clin. Ps ychiatry, 65，1365-1371，2004 报道在一项历时 2. 5 年的比较用各种抗抑郁药物治疗患有强迫性精神障碍(obsessive-compulsive disorder,OO))患者的体重增加的研究。在该项研究中(如同许多其它研究一样)，如果与基线水平相比，体重增加为7%或以上，则认为体重增加可能具有临床意义(PCS)。在该研究期结束时，下列患者的百分率具有PCS体重增加氯米帕明(34. 8%)、西酞普兰(14. 3%)、氟西汀(8. 7%)、氟伏沙明(10. 7%)、帕罗西汀(14. 3%)和曲舍林(4. 5%)。
Int. Clin. Psychpharm., 13, 63-73，1998 报道一项预防复发的研究,其比较抗抑郁药物米氮平和阿米替林的长期(长至2年)效果。显示体重PCS增加的患者比例为阿米替林22%、米氮平12. 7%和安慰剂3. 6%。
J. Clin. Psychiatry, 61，863-867，2000 报道一项长期研究(26-32 周)，其比较抗抑郁药物氟西汀、曲舍林和帕罗西汀的体重影响。显示体重PCS增加的患者比例为帕罗西汀25. 5%、曲舍林4. 2%和氟西汀6. 6%。这些发现得到传闻报告的支持[7； Clin. Psychiatry 60 (suppl 21)，16-19，1999]，报告指出用血清素再摄取抑制剂(SSRI)维持治疗(即长期)的25-33%的患者体重有显著量的增加，并且帕罗西汀可能比该类的其它药物更可能诱发体重增加。
另一方面，一些帕罗西汀的短期研究报道未出现体重增加或者甚至体重减轻。 Acta Psychiatr. Scand. 80 (suppl 350), 117-123，1989 报道在使用帕罗西汀的 6 周研究中没有引起体重增加。办 . J. Psychiatry, 160, 749-756，2003报道在对566位患者用帕罗西汀的8周研究中很少的患者有体重减轻。/ C/i/ . Psychiatry, 62，350-536, 2001报道在对324位患者用帕罗西汀的8周临床试验中，未观察到对体重的显著的影响。
Am.J. Psychiatry, 156，1170-1176，1999 报道氟西汀对体重影响的长期(一年)研究。虽然氟西汀在急性期引起轻微的体重下降，但对体重的长期影响与安慰剂相似。
最后，Therapeutics,24, 662-672，2002 报道丁氨苯丙酮对体重影响的长期研究(52周)。丁氨苯丙酮(Bupripion)引起适度但却明显的的体重下降。
以上参考文献显示很难预测出与用抗抑郁药治疗有关的对体重的影响。许多抗抑郁药有增加体重的不良事件，但其它药物并没有这样的不良事件。另外，似乎很难从短期研究报告的结果预测出与抗抑郁药长期治疗有关的体重影响。这种不可预测性可能通过至少两个因素解释。首先，虽然体重增加的严重程度涉及用抗抑郁药的治疗，但是其幅度通常不及抗精神病药物治疗引起的增重。因此，体重的任何变化可能需要较长时间发展并变得明显。其次，体重下降或增加本身可以是抑郁的症状。因此，治疗突然出现的体重增加(即例如与化合物有关的体重增加)可能会与由治疗该疾病所引起的体重变化相混淆； 从而可能需要花更长时间来区分这两种影响。这些观察结果似乎得到近来发表的关于抗抑郁药对体重影响的116例临床研究的元分析(meta-analysis)的支持L/ lin. Psych. 71， 1259-1272, 2010]。
假定治疗突然出现的体重增加可能对患者具有重要意义，则能够提供没有或者仅有很小的体重相关不良事件的抗抑郁药治疗是重要的。
发明概述本发明人惊奇地发现用1-[2-(2， 4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐(化合物I)长期治疗与体重增加不相关。因此，在一实施方案中，本发明涉及用于治疗患者的CNS疾病的化合物I,所述患者先前已接受过治疗该疾病的药物(或者仍在接受该药物)，所述药物由于体重相关的不良事件而被停用或者少用(或不得不停用或少用)。
在一实施方案中，本发明提供用于治疗超重患者的CNS疾病的化合物I。
在一实施方案中，本发明提供用于治疗患者的CNS疾病的化合物I，该患者还患有其中应避免体重增加的另外的疾病。
在一实施方案中，本发明提供一种治疗患者的CNS疾病的方法，所述患者先前已接受过治疗该疾病的药物(或者仍在接受该药物)，所述药物由于体重相关的不良事件而被停用或者少用(或不得不停用或少用)，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的化合物I。
在一实施方案中，本发明涉及一种治疗超重患者的CNS疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的化合物I。
在一实施方案中，本发明涉及一种治疗患者的CNS疾病的方法，所述患者还患有其中应避免体重增加的另外的疾病，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的化合物I。
在一实施方案中，本发明提供用于制备治疗患者的CNS疾病的药物的化合物I，所述患者先前已接受过治疗该疾病的药物(或者仍在接受该药物)，所述药物由于体重相关的不良事件而被停用或者少用(或不得不停用或少用)。
在一实施方案中，本发明涉及化合物I在制备用于治疗超重患者的CNS疾病的药物中的用途。
在一实施方案中，本发明涉及化合物I在制备用于治疗患者的CNS疾病的药物中的用途，所述患者还患有其中应避免体重增加的另外的疾病。
发明详述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的分子结构如下所示
权利要求
1.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其用于长期治疗患者的CNS疾病，其中所述治疗与体重增加很少相关或无关。
2.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的CNS疾病,所述患者先前已接受过治疗所述疾病的药物(或者仍在接受该药物)，该药物由于体重相关的不良事件被停用(或不得不停用)。
3.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其用于治疗超重患者的CNS疾病。
4.依据权利要求3的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其中所述患者的特征在于BMI在25以上。
5.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的CNS疾病，该患者还患有其中应避免体重增加的疾病。
6.依据权利要求5的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其中所述患者还患有II型糖尿病、高血压或冠心病，或者正在戒除尼古丁。
7.依据权利要求1-6中任一项的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其中所述CNS疾病选自抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和物质滥用。
8.依据权利要求1-7中任一项的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其是氢溴酸盐。
9.一种长期治疗CNS疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的 1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐，其中所述给药与体重增加无关。
10.一种在有需要的患者中治疗CNS疾病的方法,所述患者先前已接受过治疗所述疾病的药物(或者仍在接受该药物)，所述药物由于体重相关的不良事件被停用(或不得不停用)，该方法包括给予所述患者治疗有效量的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐。
11.一种在有需要的超重患者中治疗CNS疾病的方法,该方法包括给予所述患者治疗有效量的1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐。
12.依据权利要求12的方法，其中所述患者的特征在于BMI在25以上。
13.一种在有需要的患者中治疗CNS疾病的方法，该方法包括步骤a)测定该患者的 BMI ;和幻如果测定的BMI在25以上，则给予所述患者治疗有效量的1-[2_(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐。
14.一种在有需要的患者中治疗CNS疾病的方法，其中所述患者还患有另一种应避免体重增加的疾病，该方法包括给予所述患者治疗有效量的1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐。
15.依据权利要求14的方法，其中所述患者还患有的另一种疾病选自II型糖尿病、高血压或冠心病，或者所述患者正在戒除尼古丁。
16.—种在有需要的患者中治疗CNS疾病的方法,该方法包括步骤a)诊断所述患者是否罹患其中应避免体重增加的疾病jPb)如果所述诊断表明所述患者患有应避免体重增加的疾病，则给予所述患者治疗有效量的1_[2-(2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐。
17.依据权利要求16的方法，其中步骤a)中被诊断的疾病选自II型糖尿病、高血压和冠心病，或者所述患者是否正在戒除尼古丁。
18.依据权利要求9-17中任一项的方法，其中所述CNS疾病选自抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和物质滥用。
19.一种促进1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐的销售的方法，所述方法包括信息的公众发布给予患者1-[2-(2，4_二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐不会不利地与体重增加相关，或者给予患者1- [2- (2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐不会与体重增加相关或仅在有限程度上与体重增加相关。
20.依据权利要求9-19中任一项的方法，其中所述药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
21.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐在制备用于长期治疗CNS疾病的药物中的用途，其中所述治疗与体重增加无关。
22.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的CNS疾病的药物中的用途,所述患者先前已接受过治疗所述疾病的药物(或者仍在接受该药物)，所述药物由于体重相关的不良事件而停用(或不得不停用)。
23.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐在制备用于治疗超重患者的CNS疾病的药物中的用途。
24.依据权利要求23的用途，其中所述患者的特征在于BMI在25以上。
25.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的CNS疾病的药物中的用途，该患者患有其中应避免体重增加的另外的疾病。
26.依据权利要求26的用途，其中所述另外的疾病选自II型糖尿病、高血压或冠心病， 或者其中所述患者正在戒除尼古丁。
27.依据权利要求21-26中任一项的用途，其中所述CNS疾病选自抑郁症、焦虑症、慢性疼痛和物质滥用。
28.依据权利要求21-27中任一项的用途，其中所述药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
全文摘要
本发明提供1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其药学上可接受的盐的新的治疗用途。
文档编号A61P25/00GK103068389SQ201180040686
公开日2013年4月24日 申请日期2011年8月22日 优先权日2010年8月23日
发明者M.德拉海姆, I.弗洛雷亚 申请人:H. 隆德贝克有限公司