专利名称：杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
背景技术：
糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是通过两个异构型(GSK-3 α和GSK-3 β，分子量分别为51和47 kDa)编码的丝氨酸-苏氨酸激酶。在它们的激酶催化域中，它们共享97%的序列相似性。GSK-3a异构型具有延长的甘氨酸富集的N末端尾部。已经确定了 GSK-3 0的较小的剪接变体(表达全部的 15%)，其具有13个氨基酸插入在激酶域内。这种变体针对tau的活性降低。GSK-3在整个进化过程中是高度保守的，并且在所有的哺乳动物中，发现其到目前为止在激酶域中具有高度同源性。两种异构型在哺乳动物组织(包括脑)中得到普遍表达。药理学GSK-3抑制剂不能选择性地抑制异构型中的一种。GSK-3 β在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。最初将其确定为能够磷酸化的酶，由此可抑制糖原合成酶。后来，认为GSK-3i3与tau蛋白激酶I (TPKl)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶,还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变(tauopathies)中被过磷酸化)相同。有趣的是，GSK-3P的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可导致激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些影响。此外，由于GSK-30将β-连环蛋白(参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化，可导致其通过泛素(ubiquitinilation)依赖性蛋白酶体(proteasome)路径而降解。因此,抑制GSK- 30的活性可以产生神经营养(neurotrophic)活性。有证据说明，锂(GSK-33的无竞争性抑制剂)可以在一些模型中增加神经突的发生，并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如P53和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。进一步的研究表明，β -淀粉状蛋白可提高GSK-3 0活性和tau蛋白质磷酸化。此夕卜，通过氯化锂和GSK-3i3反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果。将这些观察结果结合在一起，可以提出，GSK-30可能是在阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程(异常APP (淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化)之间的连接。这些实验观察表明，调节GSK-3 0活性的化合物可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性的疾病方面得到应用。这些包括但不局限于:帕金森氏症，Tau病变(例如额颞腔痴呆，皮质基底核退化症，皮克氏病，渐进性的核上性的麻痹，嗜银颗粒性疾病)及其它痴呆，包括血管痴呆；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如，年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓损伤；周围神经病；双相性精神障碍，视网膜病和青光眼。GSK-3 β在治疗炎症性疾病方面可以进一步具有应用性，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎。GSK-30还可以在治疗其它疾病中具有应用性，例如:非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症；骨质疏松症；躁狂抑郁疾病；精神分裂症；脱发；癌症例如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒引起的肿瘤。关于GSK-3、其功能、其治疗潜力和其可能的抑制剂在下面中给出:"GlycogenSynthase Kinase 3 (GSK-3)and its inhibitors: Drug Discovery and Developments'A.Martinez 等(编)，John Wiley and Sons, 2006。WO 03/053330描述了在3位被双环杂芳基取代的2_吲哚酮和它们治疗与糖原合成酶激酶-3相关的病症的用途。WO 03/082853描述了在3位被单环杂芳基取代的2-吲哚酮和它们治疗与糖原合成酶激酶-3相关的病症的用途。WO 2005/123672涉及在3位携带任选稠合的吡啶-2-基环的2-羟基吲哚和它们抑制激酶的用途。WO 2005/061519涉及在3位携带与芳香或杂芳环稠合的吡啶-2-基环的2-羟基吲哚和它们抑制激酶的用途。本发明概述
本发明的目的是提供可调节GSK-30活性的化合物，尤其是对GSK-30具有抑制活性、并由此其可用作预防和/或治疗由异常GSK-3i3活性所引起的疾病、尤其是神经变性和/或炎症性疾病的组合物的活性组分的化合物。更具体地说，本发明目标是提供可用作组合物的活性组分的新的化合物，该组合物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。意外地发现，通过提供通式1A和1B的杂环化合物
权利要求
1.通式IA和IB的杂环化合物
2.权利要求1所要求的杂环化合物，其中R3和R4;或R4和R5;或R5和R6—起形成桥联基团-(CH丄-，其中m是3、4或5，其中1、2或3个CH2基团可以被选自CO、O、S、SO、SO2,NRc和NO的基团或杂原子替代，且其中该桥联基团的1、2或3个氢原子可以被基团R8替代； 条件是，在R3和R4 —起形成桥联基团-(CH2)m-的情况下，在R3位置键合的CH2单元不被NRe基团替代； 其中不是该桥联基团的一部分的基团R3、R4> R5和R6独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C4-烧基，C1-C4-齒代烧基，C1-C4-烧氧基和C1-C4-齒代烧氧基，且其中R4、R5和R6还可以独立地选自NRaRb。
3.权利要求1或2的任一项所要求的杂环化合物，其中R3和R4、或R4和R5、或R5和R6一起形成桥联基团-(CH2)m-，其中m是3、4或5，其中I或2个CH2基团可以被选自C0、0和NRc的基团或杂原子替代，且其中该桥联基团的I或2或3个氢原子可以被基团R8替代，其中Re和R8如权利要求1中所定义。
4.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中m是3或4。
5.权利要求3或4的任一项所要求的杂环化合物，其中桥联基团选自:-CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -NRcCH2CH2-, -CH2CH2NRc-, -CH2NRcCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2O-, -NRcCH2CH2CH2-, -CH2NRcCH2CH2-, -CH2CH2NRcCH2-, -CH2CH2CH2NRc-, -C (=0) CH2CH2CH2-, -CH2C (=0) CH2CH2-, -CH2CH2C (=0)CH2-和-CH2CH2CH2C (=0) _，其中上述基团的氢原子可以被I或2个基团R8替代，其中Re和R8如权利要求1中所定义。
6.权利要求5所要求的杂环化合物，其中桥联基团选自: -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2NRcCH2CH2-, -CH2CH2NRcCH2-, -C (=0) CH2CH2CH2-, -CH2C (=0) CH2CH2-, -CH2CH2C (=0)CH2-和-CH2CH2CH2C (=0) _，其中上述基团的氢原子可以被I或2个基团R8替代，其中Re和R8如权利要求1中所定义。
7.权利要求6所要求的杂环化合物，其中桥联基团选自: -CH2CH2CH2-, -CH2NRcCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-, -C ( = 0) CH2CH2CH2-, -CH2C ( = 0) CH2CH2-, -CH2CH2C ( = 0)CH2-和-CH2CH2CH2C (=0) _，其中上述基团的氢原子可以被I或2个基团R8替代，其中Re和R8如权利要求1中所定义。
8.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中不是桥联基团的一部分的基团R3、R4、R5 和 R6 是氢。
9.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中R3和R4;或R4和R5 —起形成前述权利要求的任一项所定义的桥联基团。
10.权利要求9所要求的杂环化合物，其中R3和R4—起形成前述权利要求的任一项所定义的桥联基团。
11.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中每个R8独立地选自卤素，0H,c「c4-烷基，c「c4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，c「c4-卤代烷氧基，NRaRb, C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基。
12.权利要求11所要求的杂环化合物，其中每个R8独立地选自0H，C1-C4-烷氧基和C1-C4-齒代烧氧基。
13.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中Re是氢或C1-C6-烷氧羰基。
14.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中X1、X2、X3和X4都是CR1，或X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CR1。
15.权利要求14所要求的杂环化合物，其中X1、X2、X3和X4都是CR1。
16.权利要求15所要求的杂环化合物，其中X1、X2和X4是CH，X3是CR1。
17.权利要求16所要求的杂环化合物，其中X3是CR1，其中R1是H、CN或C00H，优选CN0
18.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中R2是氢。
19.权利要求1至17的任一项所要求的杂环化合物，其中R2是C1-C4-烷基，C1-C4-氟烷基，C2-C4-烯基或氟。
20.前述权利要求的任一项所要求的式IA-1和IB-1的杂环化合物
21.前述权利要求的任一项所要求的杂环化合物，其中至少一个氢原子被氘原子替代。
22.药物组合物，其包含至少一种前述权利要求的任一项所定义的杂环化合物、其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或生理学允许的酸加成盐，或包含至少一种前述权利要求的任一项所定义的杂环化合物，其中至少一个原子被它的稳定的非放射性同位素替代，和至少一种生理学可接受的载体和/或辅料。
23.权利要求1至21的任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理学允许的酸加成盐用作药物。
24.权利要求1至21的任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理学允许的酸加成盐用于治疗医学病症，这种医学病症对用能够调节，优选抑制，糖原合成酶激酶3β的活性的化合物的治疗敏感。
25.权利要求1至21的任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理学允许的酸加成盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗对用能够调节，优选抑制，糖原合成酶激酶3β的活性的化合物的治疗敏感的医学病症。
26.治疗对用能够调节，优选抑制，糖原合成酶激酶3β活性的化合物治疗敏感的医学病症的方法，所述方法包括:给予需要其的患者有效量的至少一种权利要求1至21的任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体或生理学允许的酸加成盐或权利要求22所定义的药物组合物。
27.按照权利要求24的杂环化合物、或按照权利要求25的用途或按照权利要求26的方法，其中医学病症是神经变性病症或炎症性病症。
28.按照权利要求27的杂环化合物或用途或方法，其中医学病症选自:精神分裂症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，Tau病变，血管痴呆，急性中风及其它外伤性的损伤，脑血管意外，脑和脊髓损伤，周围神经病，双相性精神障碍，视网膜病，青光眼，类风湿性关节炎和骨关节炎。
全文摘要
本发明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
文档编号A61K31/4709GK103119035SQ201180045839
公开日2013年5月22日 申请日期2011年9月26日 优先权日2010年9月27日
发明者S.C.特纳, M.H.M.巴克, M.范加伦, F.E.沃尔特, W.霍恩贝格尔, M.尼森 申请人:雅培股份有限两合公司