专利名称：用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为β -分泌酶(BACE)抑制剂，也称为β -位点淀粉状蛋白裂解酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsin2的新的4，7- 二氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-6-基胺衍生物。本发明还涉及包含这样的化合物的药用组合物、制备这样的化合物和组合物的方法、以及这样的化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β -分泌酶的疾病的用途，所述疾病为例如阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与淀粉状蛋白有关的痴呆。
背景技术：
阿尔兹海默氏病(AD)是一种与衰老有关的神经变性疾病。AD患者患有认知功能缺乏和记忆力减退以及行为问 题，如焦虑症。超过90%的罹患AD的患者患有散发形式的所述障碍，而低于10%的病例具有家族性或遗传性。在美国，65岁以上的10人中就有一人患有AD疾病，而85岁时，每2人中就有一人受AD影响。平均期望寿命在最初诊断时为7-10年，而AD患者需要在非常昂贵的辅助生活设施上或者由家庭成员进行大量细心的照顾(extensivecare)。随着老龄人口的增加，AD成为一个不断增长的医疗问题。目前针对AD的有效疗法仅仅是治疗疾病的症状，包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂改善认知性能以及用抗焦虑药和抗精神病药物控制与这种疾病有关的行为问题。AD患者脑内的病理特征标志是神经纤维缠结,它是由I (tau)蛋白和淀粉样蛋白斑(其由淀粉样蛋白1-42 (Αβ 1-42)肽的聚集形成)的过度磷酸化所产生。Αβ 1-42形成低聚物，然后形成原纤维，并最终形成淀粉样蛋白斑。低聚物和原纤维被认为有特别的神经毒性，并会导致大量的与AD相关的神经损伤。阻止形成Αβ 1-42的药物可能是治疗AD的疾病改善剂。A β 1-42由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生，其包含770个氨基酸。A β 1-42的N-末端被β -分泌酶(BACE)裂解，随后Y -分泌酶裂解C-末端。除A β 1-42外，Y -分泌酶还释放为主要裂解产物的Aβ 1-40，以及Αβ 1-38和Αβ 1_43。这些淀粉样蛋白形式还能聚集形成低聚物和原纤维。因此，期望BACE抑制剂能抑制A β 1-42以及Αβ 1_40、Αβ 1-38和Αβ 1-43的形成，并可作为治疗AD的潜在的治疗剂
发明概述
本发明涉及一种式(I)化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.权利要求1的化合物或者其加成盐或溶剂化物，其中 R1和R2独立地选自氢和Cu烷基； X1、X2、X3、X4独立地是C (R4)，其中各R4选自氢和卤代； L是键或-N (R5)CO-,其中R5是氢； Ar是同芳基或杂芳基； 同芳基是苯基或被I或2个选自下列的取代基取代的苯基:卤代、氰基、Cu烷基和CV3烧氧基; 杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其各自任选被I或2个选自下列的取代基取代:齒代、氰!基、C^3烧基和CV3烧氧基。
3.权利要求1的化合物或者其加成盐或溶剂化物，其中 R1和R2是氢；X1J2J3'X4 是 CH ； L是键或-N (R5) CO-,其中R5是氢；Ar是同芳基或杂芳基； 同芳基是被氯取代的苯基: 杂芳基选自吡啶基和嘧啶基，其各自任选被I或2个选自下列的取代基取代:氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基。
4.权利要求1的化合物，其中被R3取代的碳原子具有R-构型。
5.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体。
6.一种制备权利要求5定义的药用组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-4中任一项定义的化合物紧密混合。
7.权利要求1-4中任一项定义的化合物，其用于治疗、阻止或预防阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障 碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与β_淀粉状蛋白有关的痴呆。
8.一种治疗选自下列疾病的方法:阿尔兹海默氏病、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者和β -淀粉状蛋白有关的痴呆，其包含给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-4中任一项定义的化合物或权利要求5中定义的药用组合物。
全文摘要
本发明涉及新的4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺衍生物，其用作β-分泌酶(BACE)抑制剂，也称为β-位点淀粉状蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。本发明还涉及包含这样的化合物的药用组合物，涉及制备这样的化合物和组合物的方法、以及涉及这样的化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病的用途，如阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。
文档编号A61P25/28GK103097389SQ201180045440
公开日2013年5月8日 申请日期2011年9月20日 优先权日2010年9月22日
发明者A.A.特拉班科-苏亚雷斯, G.J.特雷萨德尔恩, F.德尔加多-希门内斯 申请人:詹森药业有限公司