专利名称：二环杂环螺环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二环杂环螺环化合物，其是G蛋白偶联受体(GPCRs)的配体，并且尤其具有毒蕈碱受体激动剂的功能；涉及包含这些化合物的药物组合物；以及涉及治疗哺乳动物中的阿耳茨海默氏病、胰岛素抵抗综合征和二型糖尿病的方法。
背景技术：
很多不满足医疗要求的疾病具有一些共同的发病机理，理论上，其分别可以用蛋白激酶C(H(C)激活剂和糖原合酶激酶_3β (GSK-3i3)——抑制剂治疗。以下简要描述了三种这样的疾病状态——阿耳茨海默氏病(AD)(神经性中枢神经(CNQ疾病)和胰岛素抵抗综合征(IRS)以及二型糖尿病(T2D)(彼此相关的两种代谢病)。IRS/T2D和AD之间有密切关系(Sima 和 Li，Rev. Diabetic Stud. 2006，3 161-168)。AD是一种退行性脑障碍，其临床上以进行性记忆丧失、以突触丧失、以存在由 β-淀粉状蛋白(Αβ)组成的神经炎斑、以存在神经元纤维缠结(NFT)以及以基底前脑 (basal forebrain)中损失胆碱能神经元为特征。Αβ是神经毒性肽。Tau(T)是微管相关蛋白质，其对于突起生长(neurite outgrowth)是必要的。超磷酸化的tau蛋白实际上是有毒的，并且是成对螺旋丝体(PHF)和NFTs的主要组分。胰岛素抵抗诱导慢性外周胰岛素升高、降低胰岛素活性和降低脑胰岛素水平。IRS及有关的症状，如T2D和高血压与年龄相关的记忆缺损和 AD 有关(Sima 和 Li，Rev Diabetic Stud 2006,3:161-168)。一些激酶与AD病理学和IRS/T2D有关。因此，蛋白激酶C(I3KC)的量在遭受AD的人脑中被降低，并且，该降低已经被证明与神经病理性分期有关。这强调了该激酶作为主要的治疗靶在 AD 中的重要性(Kurumatani et al Brain Res 1998;796:209-21)。另一种激酶——GSK_3i3在从细胞膜到细胞核信号传导、基因转录、翻译、 细胞骨架组织到细胞周期进程以及存活范围的许多细胞过程中发挥重要调节作用 (Eldar-Finkelman, Trends Molec Med. 2002,8 :126-32 ；Bhat et al. , Neurosignals 2002,11 :251-61 ；Balaram et al.，Cell Mol Life Sci 2006，63 1226-35)。GSK-3 β 已经被与大部分与AD JBAD tau超磷酸化有关的初级异常(primary abnormalities)、A β 诱发的神经毒性和早老蛋白-I(PS-I)突变致病作用联系在一起。活性GSK-3i3引发参与细胞死亡的信号转导事件，这表明部分AD病理可以由异常GSK-3i3表达和活性引起。而且，GSK-30失活已经与降低的Αβ分泌作用相关(Sun et al.，Neurosci. Lett. 2002，321 61-4)。目前，假设GSK-3 β是β -淀粉状蛋白和tau-病理之间的失去的连接，将GSK-3 β 列为 AD 发病机理中的重要参与者[Takashima，J Alzheimers Dis 2006,9(3 Supp 1), 309-17]。
GSK_3i3磷酸化糖原合酶并调节葡萄糖代谢途径。因此，GSK_3i3在胰岛素信号传导途径中是中心负调节子，并且，它在胰岛素抵抗中可以具有作用(fesparini et al.Trends Pharmacol Sci 2002 :23 :288-92 ；Janssens et al. Investig New Drugs 2006；24 :263-80)。因此，抑制GSK_3i3可以模拟利用GSK_3i3途径的某些激素和生长因子，如胰岛素的作用。该策略可以允许绕过缺损受体(例如，胰岛素受体)或者信号传导系统另外的不良组件，使得即使在信号传导级联放大的一些上游参与者出现故障时，生物信号也将在，如非胰岛素依赖型二型糖尿病中起作用[Tanabe et al，PLoS Biol. 2008(2) :e37 ；Wagman et al, Curr Pharm Design, 2004,10 :1105-1137]。上述疾病的治疗策略可以包含PKC激活剂和GSK-3 β抑制剂。理论上，这可以通过非直接(GPCR介导的)或直接调节这些激酶而达到。在PKC的直接激活剂或GSK3 β的直接抑制剂的情况下，任务是寻求高度有效和选择性的配体。然而，这样的治疗策略不会没有不良作用，因为它们的靶激酶涉及过多的过程和下游级联。因此，针对其在一种途径(以及有联系的疾病)中的功能直接靶向这些激酶将改变它们在另一种途径中的功能，并可能产生严重的副作用(脱靶副作用)。因此，对于直接靶向这些激酶的化合物而言，理想的治疗应该选择性地调节与疾病状态有关的独立途径(一种或多种)。这样的激酶可以通过GPCRs从细胞膜外面被调节。GPCRs通过信号转导途径将从细胞外面接收到的信号转换成细胞内部的生物过程。由 GPCRs调节的这样的信号转导途径是完美的系统，通过该系统，细胞和生物体能放大微弱信号以产生强有力的反应。该下游放大过程允许临床开发这样的部分激动剂其具有中等结合能力，且并不在慢性疾病状态，如AD、IRS和T2D的长期治疗之后引起GPCR介导的信号传导的脱敏作用。对于GPCR-调节的候选药物而言，期望针对靶GPCR亚型具有选择性，以防止其它 GPCR亚型的活化。一种GPCRs亚类是毒蕈碱受体(mAChR)。五种被称作Μ1-Μ5的遗传上不同的人类毒蕈碱受体已经被克隆(Buckley et al. Mol Pharmacol. 1989 ；35 :469-76 ；Hulme
et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990;30:633-73)。Ml mAChR-普遍存在于皮质、
海马和纹状体中——在认知过程中，且尤其在短期记忆中具有重要的作用，其在AD中受损。 Ml选择性毒蕈碱激动剂可以作为抗痴呆药物治疗。理论上，这样的化合物的治疗潜力应该比胆碱酯酶抑制剂(AChE-Is)较少受突触前胆碱能末端退化程度的影响，并因而可以代表比 FDA 认可的针对 AD 的 AChE-Is 更合理的治疗(Review =Fisher, Neurotherapeutics, 5 :433-42, 2008)。一些二环螺环化合物——一些被报道为Ml-选择性激动剂——已经被公开(美国专利号 4，855，290,4, 981，858,4, 900，830,4, 876，260,5, 053，412,5, 407，938、 5，534，520,5, 852，029,7, 049，321,5, 221，675,7, 349，251)。AD特有的三个主要特点之间的关系已经被报道工赂胆碱能机能减退4 3肽淀粉状蛋白斑的形成和含有超磷酸化的tau蛋白的缠结。在该背景下，恶性循环将AD中的胆碱能机能减退与Αβ肽和^^磷酸化联系起来。Ml mAChRs的刺激能增加淀粉状蛋白前体蛋白(APP)在其淀粉状蛋白区域中间的分裂。该分裂产生分泌型、神经营养和神经保护性API^s ( α -APPs)，防止A β肽的形成。通过选择性地促进α -分泌酶在AD中的处理途径，Ml激动剂在防止Αβ形成中可以是有价值的。此外，Ml mAChRs的刺激可以减少tau超磷酸化(Review =Fisher, Neurotherapeutics 5 :433_42，2008)。因此，一些 GPCR 亚型， 并且尤其是Ml mAChR与健康和疾病中的许多功能的调节有关。PKC可以由若干GPCRs—— 包括但不限于Ml mAChR、代谢型受体和Wnt信号传导来活化(Farias et al.，Neurobiol. Dis. 2004,47 :337-48 ；Mudher et al. ， J Neurosci. 2001,21 :4987-95 ；Ballou et al.， J. Biol. Chem. 2001,44 :40910-916)。GPCRs —般可以包含不止一个位点。在该背景下，mAChR亚型同时含有正构位点 (天然神经递质——乙酰胆碱的主要结合位点)和别构位点(可能改变或不改变正构位点和乙酰胆碱(acetycholine)作用)。CNS和PNS疾病——分别包括AD和^S/T2D——的许多病理特征涉及氧化应激相关的特征。由Αβ引起的AD中的氧化应激能传播导致一些GPCR诱发的信号转导阻断的一连串事件和恶性循环(针对Ml mAChR被最充分地证明)，并进一步积累神经毒性Αβ。理论上，抗氧化剂能防止这样的恶性循环(Fisher, Jap. J. Pharmacol. 2000,84 :101-12 ；Kelly et al. , Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 1996 93:6753-58)。氧化应激能最终导致T2D发作以及随后的并发症。尽管抗氧化剂治疗能在糖尿病的动物模型中显示有益，但需要新的和更有效的抗氧化剂，以证明抗氧化剂在治疗并发症中能否有效。而且，氧化应激似乎仅是造成糖尿病并发症的一个因素；因此，对于糖尿病并发症，如果与其它治疗相结合，抗氧化剂治疗可能更有效。尤其地，涉及代谢型受体信号传导(例如，GPCR介导的信号传导)和GSK-3i3的新途径可能与糖尿病有关，并且在综合治疗策略中需要被解决(Maiese et al, Curr Med Chem. 2007 14 1729-38. Review)。发明简述根据本发明的实施方式，提供了式I的螺环化合物
权利要求
1.式I的螺环化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R是甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，ρ和η每一个为1。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，A为
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，A为
6.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，A为
7.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，A为
8.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，A为
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中，R1是甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R2是H。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中，R3和R4每一个是H。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的化合物，其中，R6是H。
13.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中，Y是S。
14.根据权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中，Y是0。
15.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中，R5是任选取代的-C(O)-(Ch)-吲哚-3-基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2-吲哚-3-基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2CH2-吲哚-3-基。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2CH2CH2-吲哚-3-基。
19.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5是反-C(O)-CH= CH-吲哚-3-基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH(NH2)-CH2-吲哚-3-基。
21.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中，A为
22.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中，R5是-S02-4-氟代苯基。
23.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中，R5是-C(0)CH(正丙基)2。
24.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中，R5是-C(0)-(4-羟基-3， 5-二-叔丁基苯基)。
25.根据权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中，R5是-C(O)-CH2CH315
26.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下的一种
27.根据权利要求1所述的化合物，其选自(1-(2，8-二甲基-1-噻-3，8-二氮杂螺 [4. 5]癸-3-基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙-1-酮)、(+) - (1- (2,8- 二甲基-1-噻-3，8- 二氮杂螺[4. 5]癸-3-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮)、(-)_ (1-(2，8-二甲基-1-噻-3， 8-二氮杂螺[4. 5]癸-3-基)-3-(1Η-吲哚-3-基)丙-1-酮)、1_O，8-二甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-丙-1-酮、⑴-1-(2，8-二甲基-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4. 5]癸-3-基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-丙-1-酮和(-)_1_(2， 8- 二甲基-1-氧杂-3，8- 二氮杂螺[4. 5]癸-3-基)-3- (1H-吲哚_3_基)-丙-1-酮。
28.药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任意一项的化合物及其药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
29.治疗阿耳茨海默氏病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-27中任意一项的化合物。
30.治疗胰岛素抵抗综合征的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1-27中任意一项的化合物。
31.治疗二型糖尿病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求 1-27中任意一项的化合物。
32.治疗易受以Ml毒蕈碱受体调节剂治疗影响的疾病或病症的方法，包括给需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-27中任意一项的化合物。
全文摘要
本文公开了二环杂环螺环化合物；含有这些化合物的药物组合物；和在哺乳动物中治疗易受M1毒蕈碱受体的调节影响的疾病和状况——包括阿耳茨海默氏病、胰岛素抵抗综合征和二型糖尿病——的方法。本文也公开了其它实施方式。
文档编号C07D495/10GK102361876SQ201080013672
公开日2012年2月22日 申请日期2010年1月26日 优先权日2009年1月26日
发明者A·费舍尔, N·巴纳, V·那楚姆 申请人:以色列生物研究所