专利名称：结晶形((r)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)乙烯基 ...的制作方法
结晶形((R) — (E) -2- (4- (2- (5- (1- (3，5- 二氯卩比卩定 ~4~ 基)乙氧基)-1 H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇及其作为FGFR抑制剂的用途
成纤维细胞生长因子(FGF)已被视为许多生理过程如在发育及血管发生期间的形态发生的重要介体。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个成员(FGFR1-FGFR4)组成，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水跨膜区和含有酪氨酸激酶结构域的细胞质部分构成的糖蛋白。FGF结合导致FGFR 二聚化，接着导致受体自体磷酸化及下游信号传导途径激活。受体激活足以募集及激活特定下游信号传导伴侣，其参与调控多种过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活。因此，FGF/FGFR信号传导途径对于在肿瘤细胞增殖、迁移、入侵及血管发生中非常关键的诸多生物过程具有多效性效应。
在本领域中已知乙烯基吲唑可用于治疗癌症。参见例如W0200210137和W02003101968。FGFR抑制剂在本领域中也是已知的。参见例如W02002022598。
PCT/US2010/033487 公开了无定形的(R)-(E) _2_(4_(2_(5-(1-(3，5- 二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，其为不良结晶且可用作FGFR抑制剂。
本发明提供结晶形((R) -(E) -2-(4-(2-(5-(1-(3，5_ 二氯吡啶_4_基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，其为FGFR的强效抑制剂，并且相对于先前形式，可提供以下有利性质:优良的大规模固体处理性质、易于通过结晶纯化以及在药物加工和储存条件下的热力学稳定性。在一个实施方案中，结晶形((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑-1-基)乙醇为一水合物形式。
本发明还提供结晶形(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1Η-吲唑-3-基)乙烯基)-1Η-吡唑 -1-基)乙醇，其特征为X-射线粉末衍射图(Cu辐射，λ= .54059 A )包含在14.65处的峰，以及一个或多个在3.54、12.51或19.16(2 Θ +/-0.1° )处的峰。
本发明提供治疗哺乳动物癌症的方法，其中该癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCL)、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤及睾丸癌，其包括向需要该治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或盐。
本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的本发明的化合物或盐。在特定实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
本发明还提供用于治疗的本发明的化合物或盐。此外，本发明提供本发明的化合物或盐在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。此外，本发明提供本发明的化合物或盐用于治疗癌症的用途。具体而言，这些癌症选自乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤AML、肝癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤及睾丸癌。更尤其地，该癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤及睾丸癌。最尤其地，该癌症为非小细胞肺癌。最尤其地，该癌症为胃癌。最尤其地，该癌症为多发性骨髓瘤。此外，本发明提供用于治疗由选自下组的癌症的药物组合物:乳腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肝癌、黑素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤及睾丸癌，其包含本发明的化合物或盐作为活性成分。
技术人员应理解，所有本发明的化合物均能够形成盐。本发明的化合物为胺，因此可与许多无机和有机酸中的任一者反应以形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的酸加成盐及其常用制备方法在本领域中是熟知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOKOF PHARMACEUTICAL SALTS:PR0PERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/ffiley-VCH,2008)；S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts，，, Journal of Pharmaceutical Sciences, V0I66,N0.1，1977 年 I 月。
如本文所用的术语“分尚”意指结晶形(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5- 二氯批啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇是99%纯的。
本发明化合物基本上可如以下制备和实施例中所说明而制备。以下制备及实施例的命名使用ChemDraw Ultral0.0中的Struct = Name命名法来完成。
制备I·
1- (3, 5~ _■氣批P定 _4-基)乙醇
向三颈12L圆底烧瓶加入四氢呋喃(THF，3L)和二异丙胺(DIPA，315mL, 2.24mol)，冷却至-78°C。缓慢加入正丁基锂(1.6M于己烷中，1400mL，2.24mol)。添加结束以及将温度设置在_78°C后，缓慢加入3，5- 二氯吡啶(296.7g，2.0Omol)的溶液，其立即形成黄色溶液，其转变为铁锈色悬液。添加结束以及将温度设置在_78°C后，缓慢加入THF^OOmL)中的乙醛(230mL，4.05mol)。在_78°C继续搅拌。3小时后，移除干冰浴，通过逐滴添加饱和氯化铵水溶液(IL)开始淬灭反应。在搅拌下使反应升温至室温(RT)过夜。用甲基叔丁基醚(MTBE，2L)、饱和氯化铵水溶液(IL)和水(2L)稀释混合物。分配，用饱和氯化钠水溶液(盐水)洗涤有机物。用MTBE(1.5L)萃取水相。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法[己烷中25%乙酸乙酯(EA)]纯化残余物，得到为红色油状物的标题化合物。收率:352g(90% )。MS(ES)m/zl92[M+l]+。
制备2
(S)-1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇
在CHIRALPAK AD-H柱上用90%庚烷/10%乙醇洗脱以分离在制备I中获得的立体异构体混合物。峰2为所需对映体。为确立绝对构型，将产物的样品溶解于CDCl3中(最终浓度100mg/mL)。使用ChiralIR FT VCD光谱仪<Bi0T00丨S Inc )获得振动圆二色性(V⑶)及分辨率为4cm-l的红外(IR)光谱，该光谱仪具有配备有BaF2窗口的IR池及IOOmm通路长度。用150 μ L样品收集V⑶和IR，持续6小时。得到不经过平滑处理或进一步数据处理的数据。通过用Linux集群于B3PW91/6-31G *水平使用高斯模型优化最低能量构象异构体来获得振动频率及吸收和VCD强度，并使用6cm-l振动圆二色性的Lorentzian频宽模拟相应的光谱。以上分析显示产物为S异构体。收率:84.37g(27% )。MS (ES)m/zl92[M+l]+。
制备3
(S)-甲磺酸1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙酯
将(S)-l-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙醇(5.02g，26.14mmol)溶解于二氯甲烷(DCM，IOOmL)中，在冰浴中冷却烧瓶。加入三乙胺(TEA，3.5mL，25.llmmol)，接着逐滴添加甲磺酰氯(2.2mL，28.42mmol)。移除冰浴，使反应升温至RT。4小时后，用水(IOOmL)淬灭反应，分离各层。用DCM(50mL)、接着用20%异丙醇(IPA)/氯仿(50mL)萃取水层。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。收率:7.15g，(100%)。MS(ES)m/z270[M+l] +。
制备4
4-碘-1-(2-(四氢-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)-1H-吡唑
在配备有磁性搅拌棒、氮气层和内部温度探针的1L3颈烧瓶中，将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(34g, 156mmol)溶解于乙腈(ACN，400mL)中。加入4-碘吡唑(29.34g，149.74mmol)，接着加入碳酸铯(73.4g，223.02mmol)。在RT搅拌混合物18小时。通过CELITE 过滤反应混合物，用ACN洗涤滤饼，将滤液浓缩至金黄色油状物。不经进一步纯化即可使用。收率:47.819g(99% )。MS(ES)m/z323[M+l]+。
制备5
5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1Η-吲唑
向IOL反应容器中装载N，N-二甲基甲酰胺(DMF，2.50L)、5_羟基吲唑(150.20g，1.12mol)和IH-咪唑(114.35g, 1.68mol)。将混合物冷却至(TC，在0.5小时内加入叔丁基二甲基氯甲硅烷(253.16g，1.68mol)。将混合物在18°C搅拌3小时。将水(2.5L)缓慢加至反应中，同时用5°C冰浴保持内部温度在约20°C。将混合物转移至分液漏斗中，用EA萃取(2x2.5L)。合并萃取物，用水(3x2.5L)和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发成红色油状物。将油状物通过硅胶垫，用洗脱剂(0%至30% EA于己烷中)洗脱，得到呈橙色油状物的标题化合物，其发生结晶。收率:300g(100% )。MS(ES)m/z249[M+l]+。
制备6
5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3_碘-1H-吲唑
于IOL夹套反应器容器中，将5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-1H-吲唑(300.00g，1.21mol)在DCM(4.00L)中的溶液冷却至10°C。在0.5小时内向所得溶液中分批加入N-碘琥珀酰亚胺(298.89g，1.33mol)。在RT搅拌混合物3小时以得到完全转化，如通过液相色谱质谱法(LC-MS)和薄层 色谱法(TLC)所指示。将混合物冷却至10°C，用水(2.5L)淬灭。将混合物转移至分液漏斗中，将水层萃取至DCM(2.5L)中。用10%硫代硫酸钠水溶液(5L)和盐水洗涤合并的有机萃取液。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物。收率:388g(90% )。MS(ES)m/z375[M+l]+0
制备7
5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3_碘-1-(四氢-2H-吡喃_2_基)-1H-吲唑
于IOL夹套反应器容器中，将5_(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3_碘-1H-吲唑(387.00g, 1.08mol)在 DCM(2.50L)和 THF(LOOL)中的溶液冷却至 10°C。经 0.5 小时向所得混合物加入甲磺酸(14.0mL, 216.02mmol)，接着加入3,4- 二氢-2H-吡喃(296mL，3.24mol)，观察到轻微放热。将混合物在RT搅拌3小时。将反应冷却至10°C，用饱和碳酸氢钠水溶液(2L)淬灭。用水(2L)稀释混合物,用DCM(2L)萃取水层。用水(2L)和盐水洗涤合并的有机萃取液。将有机混合物经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用洗脱剂(O至10% EA/己烷)经由硅胶垫洗脱残余物，得到标题化合物。收率:150g(31% )。MS(ES)m/z459[M+l]+。
制备8
(E)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-醇
在配备有磁性搅拌棒、温度探针和具有隔板的冷凝器的500mL3颈圆底烧瓶中，向5-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(14g，30.54mmol)在DMF(150mL)中的混合物充入氮气10分钟。向所得溶液中加入三丁胺(TBA，6.7g，36.1mmoI)和 4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼杂戊环(7.0g, 43.18mmol)，持续充氮10分钟。向所得混合物中加入双(三苯基膦)氯化钯(II) (0.45g，0.63mmol)，再继续充氮0.5小时。将混合物在95-100°C加热18小时。将反应混合物冷却至40°C之下，加入4-碘-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑(9.8g，30.42mmol)。向所得混合物中加入氢氧化钡八水合物(19.3g，60.3mmol)和水(13mL)，继续充氮10分钟。向反应中添加1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) DCM络合物(1.3g，1.56mm0l)，继续充氮0.5小时。在氮气下、将混合物于95°C加热3小时。用EA稀释混合物，经由CeHte ,过滤。用盐水(400mL)洗涤滤垫，分离滤液层。用盐水洗涤有机层，用EA萃取合并的水层。合并有机溶液，浓缩至棕色油。将油状物溶解于DCM(IOOmL)中，添加至硅胶垫。用洗脱剂(于己烷中的50% EA，接着于己烷中的70% EA)洗脱滤垫，得到浅棕色油。用MTBE(IOOmL)研磨，得到呈固体的标题化合物。收率:5g(37%)。MS(ES)m/z439[M+l]+。
制备9
5_ ((R)-1-(3,5_ 二氣卩比 P定 ~4~ 基)乙氧基)-1-(四氧-2H-批喃-2-基)-3-((E)-2-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑
在配备有内部温度探针、回流冷凝器、氮气层和磁性搅拌棒的3颈250mL圆底烧瓶中，形成(E)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(1-(2-(四氢-2H-吡喃_2_基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)乙烯基)-1H-吲唑-5-醇(10.0g, 22.83mmol)和碳酸铯(7.88g，23.94mmol)在ACN(92mL)中的浆液，升温至60°C。向悬液中加入(S)-甲磺酸1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙酯(7.03g , 26.02mmol)，搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，过滤，用ACN洗涤固体。浓缩滤液，通过硅胶色谱法(2-4% (甲醇中的2M氨)/DCM)纯化残余物。合并各产物部分，真空浓缩成白色泡沫。收率:12.5g(86% )。MS(ES)m/z612[M+l] +。
制备10 (无定形)
(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)_1Η_ 吲唑 _3_ 基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
权利要求
1.化合物，其为结晶形((R)_(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3, 5-二氯卩比唳-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。
2.根据权利要求1的化合物，其为结晶形((R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇一水合物。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其被分离。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述化合物的特征在于X-射线粉末衍射图(Cu辐射，1.54059 A )包含14.65处的峰。
5.根据权利要求4的化合物，进一步包含3.54(2 Θ +/-0.1° )处的峰。
6.根据权利要求4或权利要求5的化合物，进一步包含12.51 (2 Θ +/-0.1° )处的峰。
7.根据权利要求4至6中任一项的化合物，进一步包含在19.16(2 Θ +/-0.1° )处的峰。
8.药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的如前述权利要求中任一项所述 的化合物。
全文摘要
本发明提供用于治疗癌症的结晶形(R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)乙烯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。
文档编号A61K31/4439GK103153983SQ201180048148
公开日2013年6月12日 申请日期2011年9月29日 优先权日2010年10月5日
发明者B·A·迪赛罗德 申请人:伊莱利利公司