具有高药物释放的低剂量透皮贴剂的制作方法

专利名称：具有高药物释放的低剂量透皮贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域。本发明提供一种低剂量药物组合物，其用于透皮递送激素优选孕激素(如孕二烯酮)和雌激素(优选炔雌醇)，以实现有效抑制女性排卵的血浆浓度曲线。
背景技术：
透皮递送雌激素及孕激素以进行避孕是已知的概念(Sitruk-Ware, Transdermalapplication of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem MoleculBiol，第53卷，第247-2511页)。还已知雌激素及孕激素一般皮肤渗入性差，针对此原因，常在透皮系统中弓I入具有皮肤渗入增强效应的物质。0RTH0 EVRA 是第一种获得市场机构认可的透皮避孕贴剂。其首先于2002年在美国上市。0RTH0 EVRA 是每周一次的透皮避孕系统，其具有20cm2的尺寸且包含6mg甲基孕酮(norelgestromin)及0.75mg块雌醇。0RTH0 EVRA 是一种由三层组成的矩阵型薄透皮避孕贴剂。背衬层由米色弹性膜组成，该米色弹性膜由低密度有色聚乙烯外层及聚酯内层组成。其提供结构支撑并保护中间粘合层免受环境的影 响。中间层含有聚异丁烯/聚丁烯粘合剂、交聚维酮、非织造聚酯织物及乳酸月桂酯作为非活性组分。该层内的活性组分是激素、诺孕曲明和炔雌醇。第三层是离型衬垫，其在储存期间保护粘合层且在施用前才被移除。其是在与中间粘合层接触的一侧上具有聚二甲基硅氧烷涂层的透明的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜。AG200-15 (由Agile Therapeutics开发的首要避孕贴剂)现处于评价药效及安全性的第三期研究阶段。AG200-15被设计为以每周一次的方案有效递送25-30 μ g雌激素(炔雌醇)及100-120 yg左炔诺孕酮持续21天。该贴剂每周施用一次，持续三周，随后是一周的停药期。市场上仍未出现包含孕二烯酮与雌激素的组合的透皮避孕贴剂。然而，已有许多出版物描述了用于透皮递送孕二烯酮的组合物。孕二烯酮本身是一种已知的口服活性合成孕激素，其具有类似孕酮的活性曲线(参见U.S.专利号4，081，537)。其与某些雌激素组合用作口服避孕药。US5, 512，292涉及包含避孕有效量的孕二烯酮和雌激素(如炔雌醇)以及适宜的渗透促进剂的组合物。使共递送的雌激素的量保持在恒定及避孕有效的速率，而共递送的孕二烯酮的量取决于月经周期的阶段。US5, 376，377公开了在含与不含渗透促进剂的透皮系统之间的比较研究。该研究包括由乙烯丙烯酸乙烯酯和作为活性成分的孕二烯酮及雌激素(炔雌醇)制成的粘合层。研究结果表明粘合层中需引入渗透促进剂以实现避孕有效量。实现了约0.8ng/ml的最大血浆浓度。W090/04397还公开了用于透皮递送任选地与诸如炔雌醇的雌激素组合的孕二烯酮的组合物的实例，其中该组合物可进一步包含渗透促进剂，例如1，2-丙二醇或肉豆蘧酸异丙酯。提及了作为粘合层的多种聚合物。特别公开了与渗透促进剂组合的极性聚合物(聚丙烯酸酯及硅酮)的实例。在稳态条件下孕二烯酮的所得血浆水平为约250-337pg/mL。US6, 521，250公开了一种粘合层，其包含苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物与氢化树脂酸或其衍生物的混合物，树脂的量为55-92%。这样的粘合层似乎适于透皮递送雌二醇与孕激素的组合，因为这样的系统与皮肤具有适当的粘性接触以供长期施用并防止激素结晶。US5，904，931涉及透皮治疗系统，其在含药物层中包含类固醇(如孕二烯酮)及异山梨醇二甲基醚(dimethylisosorbide)。异山梨醇二甲基醚增强类固醇在含药物层中的溶解度。孕二烯酮在含药物层中的浓度可为该层重量的1_40%，且该含药物层可由诸如聚丙烯酸酯、硅树脂、苯乙烯-丁二烯共聚物及聚异丁烯的粘合剂组成。特别适合的是诸如聚丙烯酸酯的极性聚合物。DE199 06 152涉及一种透皮药物递送系统，其中在将孕二烯酮添加至诸如聚异丁烯的粘合剂聚合物之前，先将其包埋入诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素及羟丙基纤维素的极性聚合物中。因此，该透皮药物递送系统是两相系统，且由于极性聚合物的含量，含药物层是不透明的，当其暴露于水中时会导致存在乳白色斑点。孕二烯酮在含药物层中的量是该含药物层重量的5.1%。W002145701描述了适合于类固醇(孕二烯酮)的TTS(透皮治疗系统)。可以基本上达到或接近或甚至超过其在载体组合物中的饱和浓度而非基本上呈亚饱和(sub-saturation)状态的量将孕二烯酮掺入粘合层中。优选地，类固醇的量为总载体组合物的干重的约0.1重量％至约0.6重量％。粘合层可包括所有已知且适用于透皮系统的无毒的天然及合成聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯嵌段共聚物等。W092/07590公开了含渗透促进剂的组合物，其用于透皮递送孕二烯酮及雌激素，以实现约0.9ng/mL的孕二烯酮的最大血浆水平。描述了存在于治疗装置中且实现避孕作用所需的雌激素及孕二烯酮的量，其取决于许多因`素，如各药物的最小必需剂量；基质、粘合层及速率控制膜(若存在)的渗透性；以及装置固定至皮肤的时间。由于药物将在多于一天的时间内释放，因此实际上在装置中不存在药物最大量的上限。通过使足够量的药物必须存在于装置中以在指定的施用时间内维持期望的释放速率的要求来确定各药物的最小量。在W092/07590中未提及药物量或量的范围。至今仍未清楚知晓用于在确定给药时间内维持期望的释放速率的各药物(即孕二烯酮及雌激素)的最小量。EPl 541 137描述了用于透皮递送的药物组合物，其包含含药物层，所述含药物层包含孕二烯酮或其酯和选自聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物及它们的混合物的载体，其中所述含药物层具有不超过含药物层重量的3%的所述孕二烯酮的溶解度，并且其中所述孕二烯酮或其酯以所述含药物层重量的0.5-3%的量存在。在施用作为包含0.9mg炔雌醇及L 9mg孕二烯酮的IOcm2贴剂的组合物后，孕二烯酮的药物血衆水平是2082pg/mL (Cmax),而当以单次剂量形式施用时,包含0.67mg炔雌醇及 1.33mg 孕二烯酮的 IOcm2 贴剂达到 1995pg/mL (Cmax)。
EPl 541 137亦证实，为了实现期望的高释放速率，极性聚合物(聚丙烯酸酯)的含药物层需要占该层重量的3.9%的孕二烯酮浓度。此外，已证明在包含低极性聚合物(如聚异丁烯)的含药物层中1.9重量％的孕二烯酮浓度可实现相同的高释放速率。但EPl 541 137未公开用于在确定给药时间内维持期望的释放速率的各药物(即孕二烯酮及雌激素)的最小量。发明概述本发明涉及适合配制用于透皮递送激素以实现避孕有效水平的组合物。实际的激素优选是类固醇激素，如孕激素(如孕二烯酮)，其可任选地与雌激素组合使用。优选的雌激素是炔雌醇。所提供的透皮系统包含有限数量的成分。例如，无需渗入促进剂和/或渗透促进剂来实现高释放速率和治疗有效血浆水平。因此，本发明出乎预料地发现，在透皮贴剂中使用与不同量的孕二烯酮组合的少量但恒量的炔雌醇导致炔雌醇的日释放速率递增，这与透皮递送组合物中孕二烯酮的递减量正相关，如在本文中使用与递减量的孕二烯酮组合的恒量的炔雌醇的一系列实验中所证明的。孕二烯酮释放亦相对于其在制剂中的浓度而增加。这导致对于具有恒定炔雌醇含量及减少的孕二烯酮含量的特定制剂而言，炔雌醇的血浆水平增加，而孕二烯酮的血浆水平基本恒定。众所周知，类固醇激素(即孕二烯酮)的溶解度对于在血液中成功实现激素的治疗有效水平是关键的。还已知就实现高血浆AUC而言，含有非极性程度较高的聚合物类型(如聚异丁烯优于聚丙烯酸酯)的含药物粘合层是较好的(EPl 54 1137，实施例4).
已经发现，具有优选含有非极性聚合物(如聚异丁烯)的含药物层且特 征在于具有不超过3重量％的有限孕二烯酮溶解度的透皮治疗系统具有高孕二烯酮释放速率，即使在含药物层中具有低孕二烯酮实际负载量。因此，本发明的目的是提供透皮组合物，其包含在含聚异丁烯的粘合基质中的少量孕二烯酮及炔雌醇，且其具有的药物释放速率足以实现治疗有效的血浆水平(即抑制健康女性排卵)。这个目的通过新型透皮组合物而得以实现，所述透皮组合物包含在含聚异丁烯的粘合基质中的占含药物层重量的约0.5%的量的炔雌醇与不同量的孕二烯酮。孕二烯酮在含聚异丁烯的粘合基质中以含药物层重量的约0.4-1.95%的量存在，优选以含药物层重量的约0.9-1.5%的量存在。这意味着该新型透皮组合物通过使用含有恒量的炔雌醇及较少量的孕二烯酮的基质以较高的释放速率递送炔雌醇。本发明是在EPl 5141 137中的选择，EPl 5141 137公开了用于透皮递送的组合物，其中孕二烯酮的量为含药物层重量的约0.5-3%，优选为含药物层重量的1-2%。EPl 5141 137公开了该组合物可任选地包含雌激素。所述雌激素以含药物层重量的约0.5-10%，优选以含药物层重量的0.75-5%，更优选以含药物层重量的1-3%，最优选以含药物层重量的1-2%的量存在。根据EPl 5141 137，术语“雌激素”包括天然17 β -雌二醇及半合成雌激素衍生物，如天然雌激素的酯及17-烷基化雌激素。天然雌激素的半-25合成酯包括:例如雌二醇-17- β -庚酸酯、雌二醇-17- β -戊酸酯、雌二醇-17- β -苯甲酸酯、雌二醇-17- ^一烷酸酯、雌二醇-16，17-半琥珀酸酯或雌二醇-17-β-环戊丙酸酯(cyplonate)。17-烷基化雌激素的实例是炔雌醇、炔雌醇-3-异丙基磺酸酯、炔雌醚、美雌醇或甲雌二醇。术语“雌激素”还可包括具有雌激素活性的非类固醇化合物，如己烯雌酚、双烯雌酚、氯米芬、氯烯雌醚(chlorotrianesene)或环芬尼。在一个优选实施方案中，雌激素是炔雌醇。EPl 5141 137公开了孕二烯酮及任选存在的雌激素存在于药学可接受的载体中，上述载体包含至少一种选自聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物及它们的混合物的聚合物。在将包含少量如上限定的孕二烯酮与少量且恒量的炔雌醇的组合的本发明的透皮治疗系统给药后，由含药物层的释药量观察到孕二烯酮的血浆水平出乎预料地几乎处于与EPl 5141 137所述的含药物层重量的1.9%的透皮组合物实施方案相同的范围内。同时，在给药本发明的透皮治疗系统后，炔雌醇的血浆水平显著增加。这在降低皮肤刺激的风险、降低激素对使用者和环境的暴露以及节省制备这样的具有较少量的活性剂的透皮组合物的成本方面明显优于先前已知的透皮治疗系统。因此，本发明的第一方面涉及用于透皮递送孕二烯酮及炔雌醇的组合物。所述组合物包含含药物层，所述含药物层包含在含聚异丁烯的粘合基质中的所述孕二烯酮及炔雌醇，并且所述含药物层具有不超过所述含药物层重量的3%的孕二烯酮溶解度。在本发明的一个具体方面，本发明涉及在聚异丁烯中包含孕二烯酮及炔雌醇的组合物，其中聚异丁烯以含药物粘合层重量的约15-99%的量存在。在本发明的另一具体方面，本发明涉及组合物，其包含:包含孕二烯酮及炔雌醇的含药物粘合层；占所述含药物层重量的约15-99%的量的聚异丁烯；占所述含药物层重量的至多85%(例如1-85%)的量 的增粘剂(如松香)。在又一具体方面，本发明涉及用于透皮递送的组合物，其包含含聚异丁烯的粘合基质，所述粘合基质包含0.3-2.5mg的孕二烯酮,优选0.5-2.3mg的孕二烯酮，更优选1-2.1mg的孕二烯酮。特别的组合物包含例如。在另一具体方面，本发明涉及用于透皮递送的组合物，其包含含聚异丁烯的粘合基质，所述粘合基质包含0.1-0.9mg的炔雌醇，优选0.3-0.6mg的炔雌醇,最优选0.55mg的
炔雌醇。出乎预料地发现，可通过利用本发明的制剂给药不同量的孕二烯酮，从而在延长的时间内维持相对高的孕二烯酮血浆水平。通过给药孕二烯酮及炔雌醇所获得的孕二烯酮血浆曲线及血浆水平有效抑制女性排卵。因此，本发明的组合物可用于抑制排卵或用于治疗子宫内膜异位症、经前综合症、更年期紊乱，防止骨质疏松，调节月经周期或使月经周期稳定化。当将该组合物给药时，获得特征在于以下的孕二烯酮血浆浓度-时间曲线:孕二烯酮及炔雌醇的血浆水平为超过基于在聚合物基质中包含1.9%的孕二烯酮及0.9%的炔雌醇的贴剂尺寸为IOcm2的制剂(由此具有1.9mg孕二烯酮及0.9mg炔雌醇的含量)所实现的血浆水平的线性外推法所预测的值的浓度。与之相关地，本发明涉及抑制雌性如女性排卵的方法。当在体外溶出测试中研究制剂时观察到类似的发现。当聚合物基质中的孕二烯酮浓度降低时，本发明的制剂出乎预料地提供了药物含量与所得体外释放速率之间的非线性关系。更具体地，孕二烯酮含量降低也导致炔雌醇体外释放增加，即使所有制剂中的炔雌醇浓度维持恒定。对于孕二烯酮，与预期线性关系相反的是仅观察到体外释放轻微降低。当研究具有不同的孕二烯酮药物含量的贴剂时，预期贴剂基质中的孕二烯酮含量下降会使所释放的孕二烯酮量成比例地降低，但释放的炔雌醇含量会维持不变，因为贴剂基质中的炔雌醇含量维持恒定。理论预期及实际发现的炔雌醇及孕二烯酮自不同贴剂制剂中的释放速率概括在表3和图2中。因此，本领域技术人员能够自表3中推断实现具体期望的体外释放速率及由此实现期望的血浆曲线所需的尺寸及活性成分含量。剂量单位包含由聚异丁烯制成且包含具有如上限定范围的量的孕二烯酮和炔雌醇的组合以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体的含药物粘合层，其中所述含药物粘合层具有不超过所述含药物层重量的3%的孕二烯酮溶解度。发明详述本发明提供用于透皮递送激素的组合物(透皮治疗系统)，其在向皮肤或粘膜局部施用时产生治疗有效量如避孕有效量的激素孕二烯酮及炔雌醇。无需将皮肤渗透促进剂掺入该含药物层中。如本文所使用的，术语“局部”或“局部地”表示组合物与哺乳动物的表面积(包括皮肤)直接接触。本发明的组合物可被设计为数种不同的施用形式，条件是该组合物包含适于在局部给药该组合物时位于皮肤或粘膜附近或与其直接接触的含药物粘合层。因此，在一个优选的施用形式中，所述组合物(例如透皮治疗系统)基本上由以下组成:a)背衬层；b)至少一个含药物层，其包含在含聚异丁烯粘合基质中的孕二烯酮和炔雌醇以及药学可接受的成分；和c)任选存在的可移除的离型衬垫或保护层。在又一实施方案中，优选的实施方式基本上由以下组成:a)背衬层；b )额外的粘合层，其任选地还包含UV吸收剂；c)中间层，其是所述UV吸收剂或诸如类固醇激素的药物不能渗透的；d)包含孕二烯酮及炔雌醇作为活性成分的含聚异丁烯粘性基质；e)任选存在的可移除的离型衬垫或保护层。优选地，所述背衬层、包含孕二烯酮和炔雌醇的含聚异丁烯粘合基质以及可移除的离型衬垫(或保护层)是透明的，这意味着皮肤是可见的。这同样适用于所述额外粘合层及中间层，其也是透明的。在所述含药物的聚异丁烯层未表现出对皮肤的充分自粘合性(self-tackiness)的情况下，可提供额外的压敏粘合层或提供压敏粘合边缘或压敏粘合环以保证该组合物在整个施用期间粘附于皮肤上。该压敏粘合层可位于含药物层与皮肤之间，并且该粘合环可位于含药物层周围或边缘 。所述含药物的聚异丁烯层的尺寸选自不同的合理尺寸。如本文所述，合理尺寸意指约3_20cm2,优选约5_15cm2,最优选约7_12cm2,如IOcm2或Ilcm2的表面积。应注意，所述表面积是接触或紧靠皮肤或粘膜的面积。所述组合物包含含药物层，所述含药物层包含聚异丁烯和一种或多种药学可接受赋形剂或载体，且所述含药物层具有如EPl 541 137(其援引加入本文)中所定义的不超过含药物层重量的3%的孕二烯酮溶解度，并且其中所述孕二烯酮以含药物层重量的0.5-2%的量存在。短语“不超过含药物层重量的3%的孕二烯酮溶解度”意在表征产生视觉透明的聚合物基质的可溶解于特定含药物层中的孕二烯酮的量。如本文所述，术语“孕二烯酮”表示孕二烯酮(13 β -乙基-17 α -乙炔基-17 β -羟基-4，15-雌烯(gonadien) -3-酮)。术语“溶解度”不应理解为意指孕二烯酮在含药物层中的实际浓度。如下文所述，激素在含药物层中的总浓度可高于或低于该含药物层重量的3%。此外，激素在含药物层中的总浓度可产生包含饱和或亚饱和水平的激素的含药物层。术语“含药物层”意指其中存在类固醇激素孕二烯酮及炔雌醇的透皮组合物或系统的部分。含药物层可呈半固体或固体形式，且包含在该层中直接配制的激素。本发明的激素可分散、部分分散、部分溶解或完全溶解于所述含药物层中，这取决于激素的浓度及其物理-化学性质。含药物层并非意指呈凝胶或液体形式。意图使该含药物层与皮肤或粘膜直接接触。然而，在一些实施方案中，在含药物层与皮肤或粘膜之间存在被称为非含药物层(nodrug-containing layer)的客页夕卜层。如上所述，本发明的组合物无需包含皮肤渗透促进剂。因此，在本发明的一些实施方案中，含药物层中不存在皮 肤渗透速率促进剂，这意味着该含药物层基本上由不包括皮肤渗透速率促进剂在内的成分组成。这意味着例如少于含药物层重量的2%，如少于1%，优选少于0.5%，如少于0.2%，如少于0.1%是由皮肤渗透促进剂组成的。适宜的含药物层优选由聚异丁烯或聚异丁烯与其它聚合物的混合物制成。这些聚合物可具有粘着性质或可不具有明显的粘着性质。在一些实施方案中，该含药物层是所谓的压敏粘合层。原则上，可施用导致所述孕二烯酮的溶解度的任意聚合物混合物。因此，在本发明的一个实施方案中，该含药物层额外包含可具有或不具有粘着性质的至少一种聚合物。一般而言，这样的聚合物是烃聚合物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯或它们的混合物类型的生物可接受的亲脂性聚合物。优选地，所述聚合物可选自形成具有不超过含药物层重量的3%的孕二烯酮溶解度的含药物层的那些烃聚合物、聚硅氧烷和/或聚丙烯酸酯。聚异丁烯的量在某些程度上是关键的参数。适宜量可取决于所使用的额外聚合物及类固醇激素的实际类型。一般而言，聚异丁烯的量为含药物层重量的至少1%，如至少5%、10%、15%或20%。然而，优选地，聚异丁烯以含药物层重量的至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或至少80%的量存在于该含药物层中。换言之，聚异丁烯可以含药物层重量的约1_99%，如约5-99%、10-99%、15-99%或20-99%的量使用。优选地，聚异丁烯以含药物层重量的约15-99%，如约15-90%、15-85%或15_80%，如约20_85%、20_75%，如约25-85%、25-75%的量存在于该含药物层中。也就是说，本发明涉及用于透皮递送孕二烯酮及炔雌醇的组合物，所述组合物包含含药物层，所述含药物层包含:
-孕二烯酮以及一种或多种药学可接受的成分或载体；-聚异丁烯或聚异丁烯与其它聚合物的混合物，其量优选为所述含药物层重量的约15-99%，其中所述聚合物选自形成具有不超过上述含药物层重量的3%的孕二烯酮溶解度的含药物层的烃聚合物及其混合物。所述含药物层可包含烃聚合物作为额外的聚合物，所述烃聚合物选自聚丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物和/或它们的混合物。如上所述，在本发明的一些实施方案中，所述含药物层具有粘性。优选地，所述含药物层的聚合物具有适宜的粘着性质以使得无需其它粘合剂(sticky agent)如增粘剂(tackifier)。无论何时认为需要改善含药物层的粘合强度,则该层均进一步包含增粘剂。术语“增粘剂”表示改善粘合层与皮肤或粘膜的粘合强度的试剂。增粘剂的实例选自烃树脂、松香树脂及萜烯树脂。烃树脂的实例可以商标名Escorez 购自 ExxonMobil ；以 Regalite 、Piccotac 和 Picco 购自 Eastman 或以indopol 购自BP。适于本发明透皮系统的松香酯的实例包括氢化木松香的酯例如氢化木松香的季戊四醇酯、部分氢化木松香的酯例如部分氢化木松香的季戊四醇酯、木松香的酯、改性木松香(modified wood rosin)的酯、部分二聚松香的酯、浮油松香的酯、二聚松香的
酯及类似的松香，以及它们的组合和混合物。这样的松香可以商标名Foral 、Foralyn_ 、Pentalyn 、Permalyn(S)不丨 I Siaybdite 购得。在本发明的一个优选实施方案中，所述含药物层包含松香酯(如季戊四醇酯)形式的增粘剂。
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一般认为该增粘剂可以任意适宜量存在，只要含药物层中的所述孕二烯酮的临界溶解度不受明显影响。因此，增粘剂可以含药物层重量的约0.1-95%，如0.5-95%，如1-95%的量存在于该含药物层中。换言之，粘合剂可以约1_85%、1-75%、1-65%、1-55%, 1-50%,1-45%、1-40%或更优选约1-35%，如优选1_30%，更优选1-25%的量存在。显然，含药物层中的增粘剂的量对该含药物层中的孕二烯酮溶解度来说是重要的。因此，在本发明的其它实施方案中，增粘剂以至多35%，如至多30%的量存在于该含药物层中。优选地，增粘剂的量为含药物层重量的至多25%，如至多20%或15%。本发明另一具体方面涉及透皮递送孕二烯酮及炔雌醇的组合物，所述组合物包含基本上由以下物质组成的含药物层:-孕二烯酮及一种或多种药学可接受的成分和/或载体；-聚异丁烯或聚异丁烯与其它聚合物的混合物，其量优选为所述含药物层重量的约15-99%。如上所述，上述含药物层具有如上所述的孕二烯酮溶解度；和-增粘剂，其量为所述含药物层重量的至多85%。如上所述，含药物层由形成符合孕二烯酮溶解度标准的层的成分组成。优选地，当含药物层主要由孕二烯酮和炔雌醇以及聚异丁烯和任选存在的增粘剂组成时，符合此标准。此外，在一些实施方案中，含药物层不包含或至少仅包含有限量的结晶抑制剂，如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物、如甲基纤维素或乙基纤维素衍生物或羟丙基甲基纤维素，或它们的混合物。且在一些实施方案中，诸如异山梨醇二甲基醚的增溶剂不存在于含药物层中或至少仅以有限量存在。术语“有限量”是指讨论的聚合物或增溶剂以少于含药物层重量的10%，如少于8%、5%、3%、2%、1%、0.5%或0.2%的浓度存在于该层中。如上所述，在未掺入皮肤渗透促进剂和/或渗入促进剂的情况下，可使类固醇激素孕二烯酮及炔雌醇充分渗入皮肤。也就是说，在本发明有意义的实施方案中，在含药物层中不存在或以有限量存在皮肤渗透促进剂和/或渗入促进剂，所述有限量少于该含药物层重量的 5%,如少于 4%、3%、2%、1%、0.5% 或 0.2%ο术语“皮肤渗透促进剂”和“渗入促进剂”在本发明中是可互换使用的术语，且其表示当与药物一起给药至使用者皮肤时增强活性药物的皮肤渗透/渗入的化合物。透皮制剂中的渗入/渗透促进剂会改变含药物层中的药物的热动力活性，并由此导致正或负的“推动”作用。另外，一些渗入/渗透促进剂可被认为渗入角质层的高度有序细胞间脂质结构中并通过增加脂质酰基链移动性来降低其阻力，由此提供“牵弓I ”作用。
可在测试含有及不含渗透促进剂的相同制剂时了解物质的任何皮肤渗透/渗入增强作用，例如通过使用裸鼠皮肤等。本领域技术人员知晓这样的测试方法。常见的渗透/渗入促进剂包括下列化合物:-醇，如具有约2-10个碳原子的一元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、辛醇、癸醇和/或苄醇；二元醇，如1，2-丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇和/或聚乙二醇；具有8-18个碳原子的饱和及不饱和脂肪醇，如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蘧醇、鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、亚油醇(linoeyl alcohol)及亚麻醇(linolenyl alcohol)。-脂肪酸，如可包含8-18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸，例如十二烷酸、十四烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸及十六烷酸、三乙酸甘油酯、抗坏血酸、泛醇、丁羟甲苯、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚亚油酸酯。其它脂肪酸包括但是不局限于缬草酸、己酸、辛酸、壬酸(pelargon acid)、癸酸(caprin acid)、异纟颜草酸(isovalerian acid)、新戍酸(neopentan acid)、新庚酸(neoheptan acid)和 / 或异硬脂酸。-酯，如脂族酯，如乙酸乙酯、乳酸的低级(C「C4)烷基酯、通式CH3(CH2)nCOOR(其中η是1-18的数值且R是最多具有6个碳原子的烷基残基)的脂肪酸酯(例如月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸和棕榈酸的脂肪酸酯，例如这些酸的甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、仲丁酯、异丁酯)，或通式R’ 0C0 (CH2)mC00R’(其中m是4-8的数值且在各个情况中R’是指最多具有6个碳原子的烷基残基)的二羧酸二酯(如油酸丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸乙二醇酯、月桂酸乙二醇酯、十二烷基肉豆蘧酸酯、肉豆蘧酸异丙酯和硬脂酸乙二醇酯，适宜的二羧酸二酯是例如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯和癸二酸二异丙酯)。-醚，如脂族醇(如鲸蜡醇、月桂醇、油醇及硬脂醇)的聚乙二醇醚，包括聚氧乙烯
(4)月桂基醚、聚氧乙烯(2)油基醚及聚氧乙烯(10)油基醚。-烷烃，如具有6-17个碳原子链长的烷烃。-酰胺，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基月桂酰胺(dimethyllauramide)、二甲基月桂酰胺(dimethyl Iaury I amide)和/或脂肪酸酰胺及它们的衍生物。-酰胺，如具有长脂族链的酰胺或芳族酰胺、脲及脲衍生物如环脲(cyclicurea)、十二烷基脲、二苯基脲和/或尿囊素。-氨基酸。-氨基乙酸酯，如氨基乙酸酯的衍生物，如十二烷基-N，N-二甲基氨基乙酸酯及十二烷基-2-甲基-2-(N，N-甲基氨基乙酸酯)、癸基-2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸酯、癸基-2-(N，N-二甲基氨基)-丁酸酯、辛基-2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸酯和/或十二烷基-(N，N-二甲基氨基)苯基乙酸酯。-氮酮衍生物，如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮衍生物、氮杂环烷酮衍生物和/六亚甲基月桂酰胺衍生物。_环糊精，如α_、β_及Y-环糊精。-甘油酯，如甘油单酯，包括单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯、聚乙二醇-3-月桂酰胺(PEG LR)、聚乙二醇单月桂酸酯(PGML)、单油酸甘油酯(GMO)、单亚油酸甘油酯和/或单月桂酸甘油酯(GML)。- 二醇，如乙二醇、二甘醇、丙二醇、一缩二丙二醇和/或1，3-丙二醇。-油类、如矿物、植物、动物和鱼脂肪及油，如棉籽油、玉米油、红花油、橄榄油和蓖麻油、角鲨烯和/或羊毛脂。-多元醇，如丙二醇。-吡咯烷酮，如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、十二烷基-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N-己基-吡咯烷酮、N-月桂基-吡咯烷酮、4-羧基-吡咯烷酮、4-羧基碳衍生物、3-羟基-N-甲基-2-吡 咯烷酮、N-法呢基-2-吡咯烷酮、N- (2 (癸基硫代)乙基)-2-吡咯烷酮和/或N-(2-羟乙基)-2_吡咯烷酮。-亚砜，如亚砜衍生物，如甲基辛基-亚砜、二甲亚砜(DMSO)、己基甲基亚砜(己基-MS0)和/或癸基甲基-亚砜(癸基-MS0)。-表面活性剂，如阳离子表面活性剂如十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵和/或等效阳离子化合物；阴离子表面活性剂如硫酸盐，包括但不限于诸如月桂基硫酸钠和/或十二烷基硫酸钠的化合物；和非离子表面活性剂，如山梨醇和山梨醇酐的酯，包括但不限于聚山梨酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯和/或脱水山梨醇聚油酸酯。-萜类、酮和氧化物。除类固醇激素孕二烯酮及炔雌醇、聚合物聚异丁烯或聚异丁烯与其它聚合物的混合物、一种或多种增粘剂之外，所述组合物的含药物层或其它部分还包含本领域已知的稳定剂、染料、颜料、惰性填料、抗老化剂、抗氧化剂、弹性体、热塑性塑料及本领域已知的透皮组合物的其它常规组分。优选地，所述组合物或至少所述含药物层不包含或仅包含有限量(少于该含药物层重量的1%、0.8%、0.5%、0.2%或0.1%)的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或异山梨醇二甲基醚。应理解，本发明的组合物是透明的或至少在极有意义的实施方案中是透明的，这意味着可透过该药物递送系统视觉检视皮肤。即，所述含药物层是单相系统，其中药物(此处指孕二烯酮)完全溶解于该含药物层中。所述含药物层的另一特征在于是均匀的。术语“均匀的”是用于描述其中基质由一个聚合物相组成的单相系统。可将这些系统与由至少两个聚合物相组成的多相系统区分开来。在大多数情况中，多相系统可通过其不透明外观进行视觉检测。不透明外观是由聚合物相的衍射指数差异导致的光衍射所引起的。检测单相系统的其它方法是显微镜法(microscopic method)或流变法或通过机械拉伸聚合物薄膜。如视觉所测定的那样，在机械拉伸期间，由多相系统组成的聚合物薄膜变为不透明。因此，总而言之，应理解，本发明有意义的实施方案包括:含药物层，所述含药物层包含:i)孕二烯酮及炔雌醇，ii)聚异丁烯，和iii)所述含药物层包含占所述含药物层重量的0.4-1.95%，优选约0.9-1.5%的量的孕二烯酮，和占所述含药物层重量的约0.5%的量的炔雌醇。在其进一步有意义的实施方案中，所述含药物层的特征在于下列参数，这些参数可以单一参数或参数组合的形式存在:.所述含药物层不包含异山梨醇二甲基醚或包含少于该层重量的0.5%的量的异山梨醇二甲基醚；.所述含药物层不包含聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，或包含少于该层重量的2%的量的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素；.所述含药物层包含完全溶解于该层中的孕二烯酮及炔雌醇；.所述含药物层是透明的；.所述含药物层是均匀的；.所述含药物层是单相的；.所述含药物层不包含皮肤渗透促进剂或包含少于该层重量的2%的量的皮肤渗透促进剂；.所述含药物层包含占该层重量的约15-99%的量的聚异丁烯；.所述含药物层包含至多为所述含药物层重量的85%的量的增粘剂如松香。在本发明的另一实施方案中，在背衬层与包含聚异丁烯并包含活性成分孕二烯酮和炔雌醇的含药物粘合基质之间设置包含UV辐射吸收剂的额外粘合层。所述UV吸收剂是Tinosorb或Tinuvin UV吸收剂，优选Tinosorb S。在包含所述UV吸收剂的额外粘合层与含药物层之间设置中间层或分离层。所述分离层或中间层是所述活性成分及所述UV吸收剂不能渗透的。优选地，所述中间层或分离层是孕二烯酮及炔雌醇不能渗透的。由于该结构，所述活性成分与UV吸收剂之间不发生接触。该设置的优点是UV吸收剂仅包含在背衬层与中间层之间的薄粘合层中，由此可使制剂中所需的UV吸收剂的量低于将UV吸收剂分布于整个含药物粘合基质中的系统。此外，可防止UV吸收剂直接接触皮肤，由此防止潜在的副作用，例如皮肤的变态反应。因此，根据

图1设置本发明的一个实施方案。图1显示贴剂的截面，所述贴剂具有背衬层A、包含UV吸收剂的粘合层B、中间层或分离层C、含药物粘合基质D及离型衬垫E。

如上所述，本发明组合物的特征在于递送治疗有效避孕量的孕二烯酮与炔雌醇的组合。换言之，所述组合物的特征可在于具有含药物层，所述含药物层在24小时内递送0-700 μ g的量，优选在24小时内递送130-665μ g、优选200-520μ g、最优选360-520μ g的量的孕二烯酮，且在24小时内递送40-220 μ g的量，优选在24小时内递送70-190 μ g、优选100-165 μ g、最优选135-140 μ g的量的炔雌醇。此外由表3可看出，本发明组合物的特征在于具有含药物层，所述含药物层递送:.600-650 μ g,例如 600 μ g 或 630 μ g 或 660 μ g 的量的孕二烯酮，和 120-135 μ g,例如120 μ g或130 μ g或135 μ g的量的炔雌醇，或.520 μ g的孕二烯酮和140 μ g的炔雌醇，或.350-380 μ g的孕二烯酮和160-165 μ g的炔雌醇，或.200-210 μ g例如205 μ g的孕二烯酮和175-190 μ g例如180 μ g的炔雌醇，或.210-230 μ g 例如 215 μ g 或 230 μ g 的孕二烯酮和 90-100 μ g 例如 95 μ g 或100 μ g的炔雌醇，或.290-350 μ g例如295 μ g或350 μ g的孕二烯酮和60-70 μ g例如65 μ g的炔雌醇。上述量是在如 药代动力学结果下描述的体外溶出测试中测量的。如上所述，所述组合物有效抑制健康女性排卵。将第二类固醇激素炔雌醇与孕二烯酮一起掺入同一含药物层中或掺入无孕二烯酮的单独的含药物层中。为了在血液中获得治疗有效量的激素，可调节含药物层中的实际药物浓度。一般而言，含药物层应包含的激素量超出为了获得治疗有效量的激素而吸收的激素量。根据本发明，该过量程度很小，如激素量少于所期望/所需激素量的10倍，优选少于5倍。例如，同样重要的是限制激素量以降低激素对使用者的总暴露(例如，当接触皮肤或粘膜时)。因此，含药物层中的孕二烯酮的适宜浓度为该含药物层重量的0.4-1.95%，而炔雌醇的浓度为该含药物层重量的约0.5%。如上所述，激素(如孕二烯酮)的总浓度可获得包含呈饱和或亚饱和水平的激素的含药物层。在一个极有意义的实施方案中，含药物层中的孕二烯酮的浓度为该含药物层重量的约0.4-1.95%，优选约0.9-1.5%。炔雌醇以粘合层重量的0.5%的量存在于含药物层中。此外，孕二烯酮与炔雌醇的质量比是约4:1至1:1，例如约4:1、约3:1、约2:1或约1:1的比率。以下组合举例说明本发明的组合物，但本发明不限于此:表权利要求
1.透皮治疗系统，其依次包含: a)背衬层； b)至少一个含药物粘合层，其包含在含聚异丁烯基质中的活性成分孕二烯酮和炔雌醇以及任选存在的其它药学可接受的成分；和 c)离型衬垫； 其中所述孕二烯酮的量为所述含药物层重量的约0.4-1.95%，并且所述炔雌醇的量为所述含药物层重量的约0.5%(w/w)。
2.权利要求1的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统在所述背衬层与所述含药物粘合层之间包含具有UV吸收剂的额外层。
3.权利要求2的透皮治 疗系统，其中所述UV吸收剂是Tinuvin或TinosorbUV吸收剂。
4.权利要求3的透皮治疗系统，其中所述UV吸收剂是TinosorbS。
5.权利要求2的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统在所述具有UV吸收剂的额外层与所述含药物粘合层之间包含额外的中间层或分离层。
6.权利要求1的透皮治疗系统，其中所述孕二烯酮的量是所述含药物层重量的约0.9-1.5%。
7.权利要求1的透皮治疗系统，其依次包含: a)背衬层； b)包含UV吸收剂的粘合层； c)中间层，其是所述UV吸收剂和/或所述活性成分孕二烯酮和炔雌醇不能渗透的； d)至少一个含聚异丁烯粘合层，其包含活性成分孕二烯酮和炔雌醇以及药学可接受的成分；和 e)离型衬垫。
8.权利要求1的透皮治疗系统，其包含约0.38-2.3mg的量的孕二烯酮。
9.权利要求1的透皮治疗系统，其包含约0.15-0.6mg的量的炔雌醇。
10.权利要求1的透皮治疗系统，其尺寸为3-20cm2。
11.权利要求1的透皮治疗系统，其包含1.575mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇，或1.05mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇,或0.525mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇,且其尺寸为11cm2。
12.权利要求1的透皮治疗系统，其包含少于5%的渗透促进剂。
13.权利要求1的透皮治疗系统，其包含少于含药物层重量的0.5%(w/w)的量的异山梨醇二甲基醚。
14.在女性中避孕的方法，其包括给药权利要求1的透皮治疗系统。
15.权利要求1的透皮治疗系统，其为用于在7天内连续给药的剂量单位。
16.药盒，其包含1-52个如权利要求15所述的剂量单位。
17.权利要求15的透皮治疗系统，其中所述剂量单位在尺寸为Ilcm2的含聚异丁烯基质中包含每剂量单位0.525-2.1mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇。
18.权利要求17的剂量单位，其包含0.825mg的Tinosorb S。
19.权利要求17的剂量单位，其包含1.05-1.575mg的孕二烯酮。
20.权利要求1的透皮递送系统，其包含约0.525-2.1mg的量的孕二烯酮。
21.权利要求1的透皮递送系统，其包含约1.05-1.575mg的量的孕二烯酮。
22.权利要求1的透皮递送系统，其包含约0.35-0.55mg的量的炔雌醇。
23.权利要求1的透皮递送系统，其尺寸为约5-15cm2。
24.权利要求1的透皮递送系统，其尺寸为约8-12cm2。
25.权利要求1的透皮递送系统，其尺寸为约IOcm2或约11cm2。
全文摘要
本发明涉及药物制剂技术领域。本发明提供一种低剂量药物组合物，其用于透皮递送激素优选孕激素(如孕二烯酮)和雌激素(优选炔雌醇)，以实现有效抑制女性排卵的血浆浓度曲线。
文档编号A61K9/70GK103189064SQ201180053091
公开日2013年7月3日 申请日期2011年9月5日 优先权日2010年9月6日
发明者I·泰赖拜希, C·祖尔特, H-F·乌布利希 申请人:拜耳知识产权有限责任公司