专利名称：一种含有锶盐的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明为ー种含有锶盐的药用组合物，属于医药技术领域。
背景技术：
骨质疏松症是ー种以骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性増加、易发生骨折为特征的全身性骨病。妇女骨质疏松的ー个普遍原因是绝经后雌激素水平迅速下降，骨代谢加 快，造成骨形成与骨吸收之间的失平衡。大部分用于治疗骨质疏松的药物是基于抗骨吸收作用的机制，减少过度的骨代谢，維持正常的骨量与骨強度，从而减少了妇女绝经后的骨折发生率。代谢性药物对骨形成的作用大于骨吸收，从而増加了骨重建，最終促成骨量増加与骨微结构的改善，可在更大程度上降低骨折的发生率。维生素D及其衍生物能促进小肠粘膜刷状缘对钙的吸收及肾小管重吸收磷，提高血钙、血磷浓度，协同甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)，促进旧骨释放磷酸钙，維持及调节血浆钙、磷正常浓度。维生素D促使钙沉着于新骨形成部位，使羟磷酸盐在骨中沉积，促进骨钙化及成骨细胞功能和骨样组织成熟，是ー种临床常用的骨活化剂，但不能抑制骨的吸收。锶盐作为ー种新的化合物，具有抗骨吸收和增进骨形成双重作用，从而使其成为治疗骨质疏松的有效药物，代表了在骨质疏松症治疗上ー个新的重要发展方向。锶是16世纪在苏格兰的铅矿石中发现的ー种可用来作为骨标记的微量元素。它与放射性锶的不同之处在于放射性锶对骨细胞有毒性作用，而不具放射性的锶对骨可以产生有益作用[34]。有学者在动物试验中证明，锶盐在不影响骨矿物质含量的前提下可以减弱骨吸收并同时增强骨形成而增加骨量，这就增加了锶成为骨质疏松治疗药物的可能性。
发明内容
本发明为ー种含有锶盐的药用组合物，是以下述两种活性成分与适宜辅料组合而成；活性成分I :一种锶盐，选自雷尼酸锶、琥珀酸锶等，活性成分2 :—种维生素D衍生物，选自阿法骨化醇、帕立骨化醇、马沙骨化醇、艾
地骨化醇、氟骨三醇、骨化三醇等；活性成分I的单位用量为雷尼酸锶O. 2_8g，优选l_2g ；活性成分2的单位用量为阿法骨化醇O. 05_2ug，优选O. 25-0. 5ug ;帕立骨化醇O. 2-10ug，优选l_2ug、马沙骨化醇O. 5-50ug，优选2. 5-10ug ;艾地骨化醇O. l_3ug，优选
O.5-0. 75ug ;氟骨三醇 O. 03-15ug,优选 O. 15_3ug ；所述的组合物，为ロ服制剂，包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、ロ崩片、泡腾片、ロ含片、胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、ロ服溶液、糖浆等；可用于各种原发或继发的骨质疏松的预防和治疗。
具体实施例方式通过以下实例来对锶盐与维生素D类衍生物的制剂做进一歩具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例I雷尼酸锶、阿法骨化醇干混悬颗粒剂处方
组分用量
雷尼酸锶IOOOg
阿法骨化醇0.4ug
蔗糖5700g
L-HPC350 g
草莓香精16 g
梓檬黄6 g
2%PVP- k30水溶液适量制备方法将柠檬黄加入到PVP- k30水溶液中，搅拌溶解后备用。将处方量对雷尼酸锶、阿法骨化醇、蔗糖、L-HPC、草莓香精分别过80目筛，混合均匀后，加入2%PVP-k30水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，分装。实施例2 琥珀酸锶、阿法骨化醇干混悬颗粒剂处方
组分用量
琥珀酸锶1500g
阿法骨化醇0.25ug
蔗糖5300 g
L-HPC3400 g
草莓香精160 g
胭脂红6g
2%PVP- k30水溶液适量制备方法将胭脂红加入到PVP- k30水溶液中，搅拌溶解后备用。将处方量对琥珀酸锶、阿法骨化醇、蔗糖、L-HPC、草莓香精分别过80目筛，混合均匀后，加入2%PVP-k30水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，分装。实施例3雷尼酸锶、马沙骨化醇干混悬颗粒剂
处方
组分用量
雷尼酸锶1500g 马沙骨化醇8ug
蔗糖5300 g
L-HPC3400 g
甜橙香精160 g
胭脂红6g
5%PVP- k30水溶液适量制备方法将胭脂红加入到PVP- k30水溶液中，搅拌溶解后备用。将处方量雷尼酸锶、马沙骨化醇、蔗糖、L-HPC、甜橙香精分别过80目筛，混合均匀后，加入5%PVP-k30水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，分装。实施例4琥珀酸锶、马沙骨化醇干混悬颗粒剂处方
组分用量
琥珀酸锶1200g
马沙骨化醇6ug
蔗糖5600 g
L-HPC3400 g
甜橙香精155 g
胭脂红7g
5%PVP- k30水溶液适量制备方法将胭脂红加入到PVP- k30水溶液中，搅拌溶解后备用。将处方量雷尼酸锶、马沙骨化醇、蔗糖、L-HPC、甜橙香精分别过80目筛，混合均匀后，加入5%PVP-k30水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，分装。实施例5雷尼酸锶、氟骨三醇干混悬颗粒剂处方组分用量
雷尼酸锶2000g
氟骨三醇2ug
蔗糖5200 g
L-HPC3050 g
甜橙香精150 g
曰落黄60g
4%PVP- k30水溶液适量制备方法将日落黄加入到PVP- k30水溶液中，搅拌溶解后备用。将处方量雷尼酸锶、氟骨三醇、蔗糖、L-HPC、甜橙香精分别过80目筛，混合均匀
后，加入4%PVP-k30水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，分装。实施例6琥珀酸锶、氟骨三醇干混悬颗粒剂处方
组分用量
琥珀酸锶IOOOg
氟骨三醇3ug
蔗糖5800 g
L-HPC3400 g
甜橙香精160 g
日落黄6 g
4%PVP- k30水溶液适量制备方法将日落黄加入到PVP- k30水溶液中，搅拌溶解后备用。将处方量雷尼酸锶、氟骨三醇、蔗糖、L-HPC、甜橙香精分别过80目筛，混合均匀
后，加入4%PVP-k30水溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，整粒，分装。实施例7雷尼酸锶、帕立骨化醇泡腾片剂处方组分用量
雷尼酸锶IOOOg
帕立骨化醇2ug
甘露醇210g
乳糖40g
衧檬酸85g
碳酸氢钠1150g
阿斯巴甜15g
蛋白糖15g
PEG6000IOg
无水乙醇溶液适量
共制成1000片制备方法将雷尼酸锶、帕立骨化醇、甘露醇、乳糖、柠檬酸、碳酸氢钠分别过100目筛，混合均匀后，加入无水こ醇溶液适量制软材，24目筛制粒，干燥，40目筛整粒，外加阿斯巴甜、蛋白糖、PEG6000,混合均匀后压片，即得。实施例8琥珀酸锶、艾地骨化醇缓释胶囊处方
组分用量
琥珀酸锶IOOOg
艾地骨化醇0.4ug
HPMC(KIOOM)205g
微晶纤维素240g
CMC-Na70g
Π号丙烯酸树脂9g
乙基纤维素8g制备方法
先取II号丙烯酸树脂加无水こ醇制备成3 %的溶液，备用；另取EC加无水こ醇制备成3%的溶液，备用。将琥珀酸锶、艾地骨化醇、HPMC (K100M)、微晶纤维素、CMC-Na分别过80目筛，混合均匀后，用II号丙烯酸树脂、EC的无水こ醇混合液制软材，过I 8目筛，制湿颗粒，500C通风干燥，整粒，分装。实施例9复方组合物对大鼠骨密度、骨钙磷、血钙磷的影响实验方法骨质疏松模型的建立及给药方法=Wistar大鼠随机分为5组，每组6只，各组分笼喂养。所有动物用10%水合氯醛腹腔注射麻酔，剂量3ml/kg。第I组对照组，进行假手木，在无菌条件下腹正中切ロ暴露双侧卵巢于体外，Imin后还纳。第2 4组无菌条件下腹正中 切ロ，完整切除双侧卵巢，彻底止血后逐层缝合。手术后，各组大鼠分笼喂养。抗感染治疗(伤ロ消毒，肌肉注射庆大霉素，连续3d)。大鼠卵巣切除后第3周开始灌胃给药2ml/100g，连续8周。对照组(等体积生理盐水)、模型组(等体积生理盐水)、雷尼酸锶组，阿法骨化醇组、复方雷尼酸锶+阿法骨化醇组。各组大鼠均以标准饲料喂养，自由饮食。相关样本采集与指标检测最后I次给药24h后，以水合氯醛麻酔，用双能X线骨密度仪测定股骨、脊柱和全身骨的骨密度(BMD)，称重；取血离心分离得到的血清，测定总碱性磷酸酶(ALP)活性、血磷、血钙；取右侧胫骨，剔除肉、筋，置干燥器中，于105°C烘至恒重，记录重量，然后灰化称重，用稀盐酸溶解、定容，用于骨Ca、P測定，并计算骨灰占骨头的比重。实验结果模型组与对照组比较，股骨、脊柱及全身骨的BMD明显下降(P〈0. 05)，表明卵巣切除可使大鼠BMD明显降低发生骨质疏松。实验结束后观察雷尼酸锶组，阿法骨化醇组、复方雷尼酸锶+阿法骨化醇组的BMD显著高于模型组(P〈0. 05 )，表明实验药物能显著提高去卵巢大鼠的BMD，而且复方雷尼酸锶+阿法骨化醇组的作用尤为显著，提示复方雷尼酸锶+阿法骨化醇在提高BMD方面有一定的协同作用。表I 对大鼠BMD的影响(" 土S，n=10)
组别剂量股骨 BMD(g/cm2)脊柱 BMD(g/cm2)全身 BMD (g,/Cni2)
对照组---O. 1630±0· 0027 O. 1627±0. 004.5 O. 1632±0· 0018
模型组---O. 1230± ·0022 O. 1216±0· 0113 O. 1215±0· 0058
雷尼酸锶组 100 mg/kg (I 1452±0. (_)117 O. 1435 ± · 0128 O. 1450 ±0. 0039 阿法骨化醇组 0.05ug/kg O. 1320±0·0033 O. 1333±0· 0042 O. 1411 ±0. 0036
可 iUU mgZJ+0' °5Ug 0. 1614+0. 0071 0. 1623 + 0. 0108 0. 1622 + 0. 0066大鼠去卵巢后血清中ALP、Ca、P含量显著升高，骨灰重及骨Ca、骨P含量却明显下降，提示了围绝经期时骨中Ca、P沉积变缓、骨质疏松的过程。复方雷尼酸锶+阿法骨化醇能明显的拮抗这个过程。
表2各组大鼠血清中ALP、Ca、P含量比较(Y 土S)
权利要求
1.ー种含有锶盐的药用组合物，其特征在于，是以下述两种活性成分与适宜辅料组合而成 活性成分I:一种锶盐，选自雷尼酸锶、琥珀酸锶等； 活性成分2 :—种维生素D衍生物，选自阿法骨化醇、帕立骨化醇、马沙骨化醇、艾地骨化醇、氟骨三醇、骨化三醇等。
2.权利要求I所述的组合物，其特征在干，活性成分I的単位用量为雷尼酸锶O.2-8g，优选 l-2g。
3.权利要求I所述的组合物，其特征在于，活性成分2的単位用量为阿法骨化醇O.05-2ug，优选O. 25-0. 5ug ;帕立骨化醇O. 2_10ug，优选l_2ug、马沙骨化醇O. 5_50ug，优选2.5-10ug ;艾地骨化醇 O. l_3ug，优选 O. 5-0. 75ug ;氟骨三醇 O. 03_15ug，优选 O. 15_3ug。
4.权利要求I所述的组合物，其特征在于，该药用组合物为ロ服制剂，包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、ロ崩片、泡腾片、ロ含片、胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、ロ服溶液、糖浆等。
5.权利要求I所述的组合物，可用于各种原发或继发的骨质疏松的预防和治疗。
全文摘要
本发明涉及一种含有锶盐和维生素D类衍生物的药用组合物，与药学上可接受的辅料混合制备成颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、泡腾片、口含片、胶囊、软胶囊、缓释片、缓释胶囊、口服溶液、糖浆等口服制剂，用于各种原发或继发的骨质疏松的预防和治疗。
文档编号A61K31/381GK102688249SQ201210148428
公开日2012年9月26日 申请日期2012年5月14日 优先权日2012年5月14日
发明者不公告发明人 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司