专利名称：含有氨力农的药用组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有氨力农的注射用组合物的小容 量制剂的配方及制备工艺和应用。
背景技术：
氨力农，强心药。化学名5_氨基_(3，4，_双吡啶)-6(lH)_酮。结构式 分子量187.20分子式C1QH9N30。性状淡黄色针状结晶。不溶于水。Mp. 294 297°C (分解)。属于非强心苷类正性肌力药物中的非儿茶酚类，其作用是抑制心肌细胞内磷酸二 酯酶，使细胞内cAMP增加从而导致心肌收缩力增强和血管扩张。氨力农是非儿茶酚类磷酸 二酯酶抑制剂类强心药物的代表，适用于急性心力衰竭的短期治疗。目前，我国已有该品种的小容量注射剂在生产，但是受制于原料及制剂工艺的不 完善，经常出现例如沉淀、变色、有关物质超标等一系列的问题。
发明内容
本发明目的是寻找一种合理有效的氨力农的配方及工艺以克服现有制剂存在的 问题，期望生产质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是冻干粉针剂型。本发明的配方由氨力农原料、血管调节剂、抗氧剂、稳定剂、pH调节剂等组成、并且 在配置及灌装过程中全程充防氧化气体保护。本发明提供了一种含有氨力农的药用组合物，其中，该组合物含有氨力农1份，血 管调节剂0. 5-5份，抗氧化剂0. 01-0. 1份，稳定剂2-10份，pH调节剂适量；其中，抗氧剂为 焦亚硫酸钠；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为甘露醇。上述该组合物优选含有氨力农1份，血管调节剂1-3份，抗氧化剂0. 03-0. 08份， 稳定剂2. 5-5份，pH调节剂调节至pH值3. 2-4. 0 ；其中，抗氧剂为焦亚硫酸钠；稳定剂和血 管调节剂均为甘露醇。以上均为重量份数。其中，氨力农为组合物的主药，其与为辅料，所用主药和辅料 均符合国家相关药品标准。上述的药用组合物中，所有组分及其配比都几乎是固定的，只有这样的组合才能达到本发明的预期的有益效果；曾经有文件披露含有氨力农的注射用组合物采用醋酸或柠 檬酸或抗坏血酸等助溶以及调节PH值，发明人发现，在本发明中，醋酸的缓冲作用不如柠 檬酸，而抗坏血酸容易氧化，本发明采用的乳酸则相对不容易氧化，对氨力农作为主要活性 物质缓冲效果好，此为本发明的创新点之一。上述药用组合物中，所述抗氧剂优选为焦亚硫酸钠。原因在于，发明人在试验中发 现，作为本发明含有氨力农的药物制剂，抗氧剂焦亚硫酸钠与PH调节剂的乳酸联用效果特 别好，抗氧剂和PH调节剂虽说有众多选择，但是在本发明的技术方案中，选择其它的抗氧 剂、PH调节剂或者抗氧剂焦亚硫酸钠与pH调节剂乳酸单用其一，反而不如不用，此为本发 明独特的创新点之二。上述的药用组合物中，所述的血管调节剂为甘露醇或丙二醇。尽管有报道披露 苯甲醇也可以作为血管调节剂，但发明人经过试验发现，苯甲醇作为注射用药物的辅料，其 安全性较差，对血管的刺激性较大，病人往往不易耐受，依顺性差，而甘露醇、丙二醇比苯甲 醇的安全性高，在制剂中，甘露醇、丙二醇可以用到10 60% ；苯甲醇最高才可用到20%， 一般为5 20%，因此，本发明选用对血管刺激小安全性高的甘露醇、丙二醇作为本发明注 射用氨力农冻干制剂的血管调节剂起到了事半功倍的效果，考虑到本发明为冻干粉针，丙 二醇仅仅为血管调节剂的作用，制剂中还需要加入其它稳定剂和支架剂，而增加的这些辅 料势必会对氨力农整体的冻干粉针制剂起到相克、抵消的负面影响，这是市场上和市面上 迟迟未出现氨力农的冻干制剂的原因之一，本发明人经过大量的筛选试验得出这样一个结 论，对氨力农的冻干粉针而言，辅料甘露醇兼具冻干填充剂、血管调节剂和稳定剂的三重功 用，只有甘露醇才能在氨力农冻干粉针中达到预期的质量和效果，该发现解决了困扰业内 的关于小剂量氨力农冻干粉针制剂的难题，该甘露醇以及该剂量配比的甘露醇也是为本发 明的创新点之三。本发明所述的组合物为注射用组合物；优选冻干粉针。本发明含有氨力农的注射 用冻干制剂中，pH调节剂为乳酸、酒石酸中的一种或混合，优选乳酸。本发明采用的氨力农可以是市售购得，也可以是自行合成，经过对比发明人发现， 本发明所采用的氨力农原料，优选自行合成的原料，药理药效实验以及临床疗效证明，本发 明自行合成的氨力农的纯度、效果远远优于现有技术记载的合成路线得到的产品，通过对 氨力农文献合成资料的检索，可归结下面几条路线(见图1)，也优于市售氨力农产品，因 此，本发明上述的原料氨力农优选采用本发明如下技术方案。根据对文献合成路线的分析、 原料采购、反应条件、生产周期、成本等因素的综合考虑，最终确定如下合成路线(具体见 图2)以4-甲基吡啶为起始原料与N，N- 二甲基甲酰胺、三氯氧磷的缩和产物再与氰乙 酰胺在NaOH存在下环合得到5-氰基_(3，4’_双吡啶基)-6(lH)_酮(中间体I )，中间体 I在硫酸条件下水解得5-氨甲酰基_(3，4’_双吡啶基)-6(lH)_酮(中间体II )。中间体 II在次卤酸钠存在下脱羰基得到5-氨基-(3，4’ -双吡啶)-6 (1H)-酮(氨力农)。合成工艺1、化学反应式(1)5-氰基_(3，4’ -双吡啶基)-6(lH)_酮(中间体I )V //
-CH,
CNCH2CONH2
N(CH3)2
CN
H(2) 5-氨甲酰基-(3，4’ -双吡啶基)-6 (1H)-酮(中间体II )
H2S04
CONH,(3)5-氨基-(3，4’-双吡啶)_6(111)-酮(氨力农)
CONH,
NaOBr2、工艺过程(1)5-氰基_(3，4’ -双吡啶基)-6(lH)_酮(中间体I )的合成在干燥的反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺12. 28ml(160mmol)，于0°C搅拌下滴 加三氯氧磷9. 4g(60mmol)，再加入4-甲基吡啶1. 86g(20mmol)，过程内温不超过40°C，于 35 40°C保温反应1小时，再在65 70°C保温反应2小时。反应结束，将反应液倒入37ml 的冰水内，用30%的氢氧化钠溶液调至pH8，冷却到10度以下过滤除去无机盐，于15°C 下，滤液中依次加入氰乙酰胺2. 89g(36mmol)，35%的氢氧化钠溶液4. 9ml，继续搅拌2 3小时，再加入乙醇11ml，冷却到0 10°C，用36%乙酸调至pH6，析出米色固体，抽滤，用 5ml X 2乙醇洗涤，50°C真空干燥10小时，得5-氰基-(3，4，-双吡啶)-6- (1H)-酮2. 52g。 收率63. 98%。Mp > 300°Co(2) 5-氨甲酰基-(3，4’ -双吡啶基)-6 (1H)_酮(中间体II )的合成在干燥的反应瓶中加入浓硫酸3. 4ml，5-氰基-(3，4’-双吡啶基)-6 (1H)-酮(中 间体I ) 1. 97g (lOmmol)，于85 95°C保温反应40分钟，降至室温加入22. 5ml水，滴加50% 的氢氧化钠调至PH8 9，析出黄色固体，抽滤，滤饼用10ml X 2水洗涤，抽干，真空80。C干 燥12小时，得5-氨甲酰基-(3，4，-双吡啶)-6- (1H)-酮2. 08g。收率96. 6%0 Mp354°C。(3)5-氨基-(3，4’-双吡啶)_6(111)-酮(氨力农)的合成在反应瓶中加入5-氨甲酰基_(3，4’ -双吡啶基)-6(lH)_酮(中间体 II )4. 3g(20mmol)、氢氧化钠4. 85g(120mmol)和水70ml，搅拌到固体溶解，冷却到0°C，滴 加溴素1.23ml(20mmOl)，于100°C继续搅拌3小时。反应毕冷却到室温，加入6mol/L的盐 酸32ml，搅拌0. 5小时，用10%的碳酸钠溶液调至pH6 7，析出黄色结晶，过滤抽干，真空 50°C干燥得到产品2. 52g。收率67. 3%。熔点294 297°C。(4)精制在反应瓶中加入粗品5g，10% N, N- 二甲基甲酰胺283g，缓慢升温溶解约100°C， 溶解，趁热过滤，冷却析晶，过滤，用10gX 2水洗涤，抽干，真空45°C干燥20小时得到淡黄色 针状结晶性粉末成品4. 6g，收率92%。熔点296 297°C。
本发明优选提供了一种氨力农冻干粉针制剂，其中，所述的氨力农1份，血管调节 剂1-3份，抗氧化剂0. 03-0. 08份，稳定剂2. 5-5份，调节至PH值3. 2-4. 0的pH调节剂；抗 氧剂为焦亚硫酸钠；稳定剂和血管调节剂均为甘露醇。上述冻干粉针更优选含有氨力农1份，甘露醇1-5份，焦亚硫酸钠0. 03-0. 08份， 调节至pH值3. 2-4. 0 (更优选3. 2 3. 4)的pH调节剂。本发明还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该方法包括A先用水将血管调节剂配制pH值为4. 5 7. 0的溶液；称取氨力农、甘露醇、焦亚 硫酸钠，加水(优选注射用水)冷却至室温(水量约为配液量的50-80%，优选大约70%)， 加乳酸调节PH至3. 0-4. 0，优选3. 20-4. 0，补加水至所需量；B向A得到的溶液中加入药用炭，以0. 45 y m的无菌微孔滤膜过滤脱炭；C.以0. 22 y m的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装于灭菌的玻璃瓶中(50mg/瓶，以 下称“分装好的药品”)，半加塞，冷冻干燥；本发明上述的冷冻干燥的工艺路线(也称冻干曲线)如下a.预冻将分装好的药品置于冻干箱中，待制品温度降至-50°C -30°C (优 选-40°C -30°C )左右后，保持该温度3小时；b.升华将搁板温度升至-10°c -l°c (优选-5°c左右)，用时大约0. 5-3小时。 优选1小时左右，在此温度下，保持10-30小时，一般可在15小时左右；c.干燥将搁板温度升至10°C 30°C，优选大约25 V，用时大约0. 5-3小时(优 选1小时左右)，并在此温度下干燥1-15小时，一般可在5小时左右。上述的制备方法中，其全程为无菌的操作过程。在对比文件96116525. 1的技术方案中，其目的是制备非冻干型粉针制剂，因此该 申请的技术方案无需考虑制剂冻干后的物化性状和性能，也无需对冻干过程和冻干工艺路 线(反应在冻干机上设置冻干参数，业内称之为冻干曲线)进行排查筛选，当然，最终的产 品也不具备冻干产品的优异性能和效果。该申请的技术方案首先制备氨力农纯品的结晶粉 末，再选用几乎涵盖了所有有机酸和无机酸的例如醋酸、乳酸、马来酸中的一种或混合与抗 氧剂和水混合形成注射用溶剂，本领域技术人员均知，该剂型类似青霉素等小针剂，是临床 最普通的肌注制剂，无论从制剂合成、制备还是存储、疗效方面，几乎没有任何创新之处。之 所以该申请的发明人不采用冻干制剂的形式制备氨力农，是因为按照常规方法制备的氨力 农冻干粉针存在着不可避免的缺陷，以至于不能制成合格达到本发明预期效果和目的冻干 制剂。同时，该申请的发明人正视该缺陷以及在寻求解决方案的过程中，放弃氨力农冻干制 剂的研究，转而寻求另外的解决途径，恰恰说明，对氨力农这个化合物而言，本领域普通技 术人员根据现有技术和公知的理论指导以及公开文献的教导，不能轻而易举制成溶解后不 发生沉淀浑浊以及不易变色的氨力农冻干粉针制剂。所以，本申请的发明人做了大量的工作，包括以下方面的筛选，成功地研制成功了 含有氨力农的冻干粉针，解决了现有技术存在的难题。1、血管调节剂的选择，(1)按对比文件说明书中抗坏血酸量、枸橼酸加入后溶解 以及调节效果均不好，对血管有刺激作用，无机酸更不允许加至注射剂，单独加抗坏血酸助 溶，抗坏血酸量须达到1.9% (以最终药液体积100%为基准)，灭菌后药液颜色变黄，属于 不合格的注射液。(2)按照对比文件说明书记载加入醋酸，酸味很重，影响药品的使用，且药液为淡黄色，体现其作为注射液的指标例如外观不合格。(3)加入柠檬酸的量应达到1.6% (g/ml)主药可溶。(4)加入乳酸溶解性较好，药液较澄清，量约为本发明所述剂量配比。(5) 盐酸等无机酸作为血管调节剂制备出的药液为淡黄色，且盐酸易挥发，PH值不易稳定。2、物理稳定剂选择低分子右旋糖苷作为物理稳定剂加入后60度加速后即析出，非常混浊；丙二醇可 以，但是不适合作为本发明的含有氨力农的冻干粉针的辅料；甘露醇和山梨醇作为物理稳 定剂较适合，药液澄清，但是山梨醇在本发明中作为冻干粉针的支架剂，作用和效果不好。3、pH 值(l)pH值低于3. 2，尤其是低于3药液易变黄且有关物质升高。(2)药液在制备过程中须在工艺中调pH至3. 4-3. 5，形成缓冲系统，有助于药品的 稳定。即，至少要调节至3. 2-3. 3，否则长期药液稳定性不好，应越趋近于葡萄糖和氯化钠注 射液的PH值为佳。酸性太强对血管刺激大，氯化钠注射液的pH值是4. 5-7. 0，葡萄糖注射 液的PH值是3. 2-6. 5，一般注射液的要求是4. 5左右。由此，本发明选择的最终调节的pH 值为3. 3左右，根据本发明的主药的特点，优选以超过3. 2但不超过3. 4的pH值为最佳。4、抗氧剂选择(1)现有技术常规使用的抗氧剂加入溶液其灭菌后药液有酸臭味。(2)焦亚硫酸钠效果好，尤其是与本发明上述的其他辅料联用更好。本发明的优选实施例中，尤其提供了以下制备方法，其中，药用组合物配方(即注 射用氨力农处方)(规格50mg)为 制备方法包括1 配液a.在无菌室内按处方量称取氨力农、甘露醇、焦亚硫酸钠置于配液罐中，加配液量 70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 20 3. 30，调毕，补加注射 用水至全量，测pH(应为3. 20 3. 30)。b.向溶液中加入0. 05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0. 45 y m的无 菌微孔滤膜过滤脱炭。c.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0. 22 y m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装药品置于冻干箱中，待制品温度降至-35 -40 °C保持2. 5 3. 5hr。b.升华，用lh将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用lh将搁板温度升至25 °C，并在此温度下干燥5小时左右。本发明还提供含氨力农的药用组合物在制备治疗心脑血管疾病尤其是心脏病方 面的应用。经过与市售的氨力农注射液对比，本发明组合物尤其是本发明的小容量注射液与 市售氨力农注射液具有相同功效，且效果优于市售氨力农注射液。鉴于本发明采用的实验模型和方法均为常规氨力农注射液的实验模型和方法，该 模型和方法均为成熟的公知的技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。本发明尤其提供了上述含有氨力农的药用组合物在制备治疗缺血性脑血管疾病 中的应用。
图1是现有技术中氨力农的合成路线图； 图2是本发明氨力农的合成路线图。
具体实施方案实施例1.1 配液a.在无菌室内量称取氨力农50. 0g、甘露醇100. 0g、焦亚硫酸钠1. 5g置于配液罐 中，加配液量70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 50 4. 0，调 毕，补加注射用水至全量，测pH(应为3. 5 4. 0)。b.向溶液中加入0. 05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0. 45 y m的无 菌微孔滤膜过滤脱炭。 c.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0. 22 y m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装的药品置于冻干箱中，待制品温度降至_38°C左右后保持3小时。b.升华，用1小时将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用1小时将搁板温度升至25°C，并在此温度下干燥5小时左右。工艺过程1 配液a.在无菌室内按处方量称取氨力农、甘露醇、焦亚硫酸钠置于配液罐中，加配液量 70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 20 3. 40，调毕，补加注 射用水至全量，测pH(应为3. 20 3. 40)。
b.向溶液中加入0. 05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0. 45 μ m的无
菌微孔滤膜过滤脱炭。 c.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0. 22 μ m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装的药品置于冻干箱中，待制品温度降至-35 -40°C保持2. 5 3. 5hr。b.升华，用1小时将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用1小时将搁板温度升至25°C，并在此温度下干燥5小时左右。实施例2.1 配液a.在无菌室内按处方量称取氨力农50. 0g、甘露醇150. 0、焦亚硫酸钠2. Og,置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 20 3. 30，调毕，补加注射用水至全量，测pH(应为3. 20 3. 30)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0.45 μ m的无 菌微孔滤膜过滤脱炭。C.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0. 22 μ m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装的药品置于冻干箱中，待制品温度降至约_38°C后保持约3hr。b.升华，用1小时将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用1小时将搁板温度升至25°C，并在此温度下干燥5小时左右。工艺过程与实施例1同。实施例3:1 配液a.在无菌室内按处方量称取氨力农50. 0g、甘露醇160. 0g、焦亚硫酸钠2. 0g，置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 10 3. 30，调毕，补加注射用水至全量，测pH(应为3. 10 3. 30)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0.45 μ m的无 菌微孔滤膜过滤脱炭。C.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0.22 μ m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装的药品置于冻干箱中，待制品温度降至约_38°C后保持约3hr。b.升华，用1小时将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用1小时将搁板温度升至25°C，并在此温度下干燥5小时左右。
工艺过程与实施例1同。实施例4:1 配液a.在无菌室内按处方量称取氨力农50. 0g、甘露醇180. 0g、焦亚硫酸钠2. 0g，置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 20 3. 40，调毕，补加注射用水至全量，测pH(应为3. 20 3. 40)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0.45 μ m的无 菌微孔滤膜过滤脱炭。C.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0. 22 μ m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装的药品置冻干箱中，待制品温度降至-35 _40 °C保持2. 5 3. 5hr。b.升华，用1小时将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用1小时将搁板温度升至25°C，并在此温度下干燥5小时左右。工艺过程与实施例1同。实施例5:1 配液a.在无菌室内按处方量称取氨力农50. 0g、甘露醇200. 0、焦亚硫酸钠2. Og,置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷却至室温)，搅拌，慢慢滴加乳酸调节pH至3. 40 3. 90，调毕，补加注射用水至全量，测pH(应为3. 40 3. 90)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的药用炭，搅拌吸附20分钟左右，以0.45 μ m的无 菌微孔滤膜过滤脱炭。C.中间品检测(pH及含量)。d.检测合格后，以0. 22 μ m的无菌微孔滤膜精滤。依据含量将滤液分装于灭菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷冻干燥a.预冻，将分装的药品置于冻干箱中，待制品温度降至_38°C左右后保持3小时。b.升华，用1小时将搁板温度升至_5°C，在此温度下，保持15小时左右。c.干燥，用1小时将搁板温度升至25°C，并在此温度下干燥5小时左右。工艺过程与实施例1同。以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对 在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
一种含有氨力农的冻干粉针组合物，其中，该组合物含有氨力农1份，血管调节剂0.5 5份，抗氧化剂0.01 0.1份，稳定剂2 10份，pH调节剂；其中，抗氧剂为焦亚硫酸钠；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为甘露醇；所述份为重量单位。
2.如权利要求1所述的冻干粉针组合物，其中，所述的氨力农1份，血管调节剂1-3份， 抗氧化剂0. 03-0. 08份，稳定剂2. 5-5份，调节至pH值3. 2-4. 0的pH调节剂；其中，抗氧剂 为焦亚硫酸钠；稳定剂和血管调节剂均为甘露醇。
3.如权利要求1所述的冻干粉针组合物，其中，该组合物为注射用冻干粉针组合物，含 有氨力农1份，甘露醇1-5份，焦亚硫酸钠0. 03-0. 08份，调节至pH值3. 2-4. 0的PH调节 剂。
4.权利要求1所述的冻干粉针组合物的制备方法，其中，该方法包括A.先用水将血管调节剂配制pH值为4.5 7. 0的溶液；称取氨力农、甘露醇、焦亚硫 酸钠，加水冷却至室温(水量约为配液量的50-80%，优选大约70% )，加乳酸调节pH至 3. 2-4.0，补加水至所需量；B.向A得到的溶液中加入药用炭，以0.45 y m的无菌微孔滤膜过滤脱炭；C.以0.22 y m的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干>]f§K o
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述的冷冻干燥的工艺路线为a.预冻，将分装好的药品置于冻干箱中，待制品温度降至-50°C -30°C后，保持该温度；b.升华，将搁板温度升至-10°c -l°c，用时0.5-3小时，在此温度下，保持10-30小时；c.干燥，将搁板温度升至10°C 30°C，用时0.5-3小时，并在此温度下干燥1-15小时。
6.如权利要求4所述的制备方法，其中，该方法包括A.先用水将血管调节剂配制pH值为4.5 7. 0的溶液；称取氨力农、甘露醇、焦亚硫 酸钠，加水冷却至室温，加乳酸调pH至3. 20-4. 0，补加水至所需量；B.向A得到的溶液中加入药用炭，以0.45 y m的无菌微孔滤膜过滤脱炭；C.以0.22 y m的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥；该冷冻干燥的工艺路线如下，a.预冻，将分装好的药品置于冻干箱中，待制品温度降至-40°C -30°C后，保持该温 度3小时；b.升华，将搁板温度升至_6°C _4°C，在此温度下，保持10-30小时；c.干燥，将搁板温度升至20°C 30°C，用时0.5-3小时，并在此温度下干燥3_10小时。
7.权利要求1所述的含有氨力农的冻干粉针组合物在制备治疗心脑血管疾病中的应用。
8.权利要求1所述的含有氨力农的冻干粉针组合物在制备治疗心脏病中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种含有氨力农的药用组合物，及该药用组合物的制备方法及其应用；该组合物含有氨力农1份，血管调节剂0.5-5份，抗氧化剂0.01-0.1份，稳定剂2-10份，pH调节剂；其中，抗氧剂为焦亚硫酸钠；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为甘露醇；该组合物主要是用于制备治疗心脑血管疾病和心功能不全等疾病。
文档编号A61P9/04GK101926800SQ201010234659
公开日2010年12月29日 申请日期2010年7月23日 优先权日2010年7月23日
发明者陈益智 申请人:陈益智