专利名称：治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物的制作方法
技术领域：
发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品技术领域，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术：
细菌性阴道病是妇女育龄期最常见的阴道感染性疾病之一，除导致阴道炎症外，还可引起其他许多不良结局，如不孕不育和流产、子宫内膜炎、盆腔炎、妇科手术后感染、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、早产等，其发病率居阴道炎之首，是一种严重威胁女性生殖健康的疾病。霉菌性阴道炎中有80% 90%为白色念珠菌感染，临床表现为白色豆腐渣样白带或水样白带，由于其特殊的瘙痒，灼痛等不适，给患者带来了很大的痛苦。近年来由于抗生素的广泛应用，或长期使用激素，或患有维生素缺乏、严重的传染性疾病、妊娠期阴道上皮细胞糖原含量增加、卵巢功能衰退、某些过敏或感染性疾病和其他消耗性疾病者更易感染，其发病率有上升趋势，是妇科门诊的常见病多发病。由于细菌性阴道病和霉菌性阴道炎发病率高，临床症状较重而严重影响妇女的身心健康、日常工作和生活。目前市场上治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物主要有熏洗坐浴或阴道灌洗的菌净洗剂、阴痒洗剂及中药复方煎剂熏洗坐浴，栓剂如苦参栓、复方苦参栓等。上述药物或因使用不便、或因携带不便、或因疗效不佳、或因价格昂贵等，使临床应用受限。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种临床上使用方便、携带方便、疗效确切、价格低廉且副作用小的治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物。解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述质量份配比的中药原料按常规制剂方法制成的外用药物黄柏35 70份苦参30 60份椿皮30 60份篇蓄20 40份蛇床子10 35份冰片I 2. 5份。制备本发明药物的优选中药原料质量份配比是黄柏40 55份苦参35 50份
椿皮35 50份篇蓄35 40份蛇床子20 30份冰片I I. 8份。制备本发明药物的最佳中药原料质量份配比是
黄柏48份苦参44份椿皮44份篇蓄36份蛇床子20份冰片I. 6份。将上述各组分按常规方法制成的外用药物是制剂学上所说的栓剂或片剂或泡腾片剂。本发明配比中的黄柏功擅清热燥湿，解毒疗疮，擅治湿热带下阴痒之病症。苦参，清热燥湿，杀虫，长于治疗湿热所致赤白带下，阴痒阴肿，湿疹湿疮，皮肤瘙痒；椿皮，清热燥湿，收涩止带；篇蓄，杀虫，止痒；蛇床子，燥湿祛风，杀虫止痒；冰片，散热止痛。全方共奏清热燥湿，杀虫止痒之功。本发明药物栓剂的制备方法如下I.将本发明配比中的黄柏、苦参、篇蓄、椿皮与蛇床子分别加5倍、4倍量85%乙醇回流提取2次，每次I. 5小时，合并提取液，减压回收乙醇至无醇味，静置24小时，弃去沉渣，减压干燥，粉碎，得干膏粉，备用；
2.取栓剂基质混合脂肪酸甘油酯1440g，加热溶化，温度保持在40°C ±2°C，加入上述干膏粉；另取冰片，加少量无水乙醇溶解，加入到基质中，混匀。浇模，制栓，即得。3.共制成栓剂1000粒，每粒重2. 5g，每克含中药原料3. 872g。本发明药物片剂的制备方法如下I.同栓剂的制备方法I。2.取上述干膏粉，加入冰片80g，羧甲淀粉钠75g，微晶纤维素75g，淀粉290g，混匀，用80%乙醇溶液制软材，20目筛制粒，45 50°C烘干，20目筛整粒，混匀，压片，即得。3.共制成片剂1000片，每片重I. 5g，每克含生药6. 453g。本发明药泡腾片剂的制备工艺如下I.同栓剂的制备方法I。2.将上述干膏粉均分为2份，一份加低取代羟丙纤维素60g，无水枸橼酸480g，用5% PVP乙醇溶液(内加吐温-80适量，加入处方量冰片的1/2用量)制软材，20目筛制粒，45 50°C烘干，20目筛整粒，制成酸粒；另一份药粉加低取代羟丙纤维素60g，碳酸氢钠320g，淀粉20g，用5% PVP乙醇溶液(内加吐温-80适量，加入处方量冰片的1/2用量)制软材，20目筛制粒，45 50°C烘干，20目筛整粒，制成碱粒。酸粒和碱粒混匀，压片，即得。3.共制成泡腾片剂1000片，每片重2. Og,每克含生药4. 84g。本发明药物经药效试验，结果表明①本发明药物体外抗菌试验,测定了本发明药物在体外对阴道加特纳菌、白假丝酵母菌、大肠杆菌、藤黄微球菌等生殖道感染常见病原菌的标准菌株和临床分离株的最低抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)。对9株标准菌株的MIC最小达0. 156mg/ml, MBC最大为MIC的二倍。对330株生殖道感染常见病原菌临床分离株的MIC、MBC范围均在0. 3125-20mg/ml之间，半数抑菌浓度(MIC50)为I. 25-10mg/ml，90%抑菌浓度(MIC90)为5_20mg/ml。实验结果表明本发明药物在体外能有效的杀灭和抑制生殖道感染常见病原菌本发明药物对家兔霉菌性阴道炎治疗效果明显，与模型对照组比较，本发明药物组阴道清洁度和治愈率得到显著的改善，且能明显改善兔霉菌性阴道炎的病理表现；③本发明药物具有明显的抗炎作用，能显著减轻二甲苯致小鼠耳廓炎症、抑制小鼠肉芽肿的形成以及降低小鼠腹腔毛细血管通透性本发明药物具有一定的止痒作用。总之，本发明药物具有显著的体外抗细菌、抗真菌作用，对家兔霉菌性阴道炎模型具有较好的疗效，具有明显的抗炎、止痒作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。实施例I以生产本发明药物栓剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为
黄柏2400g
苦参2200g
椿皮2200g
篇蓄1800g
蛇床子IOOOg
冰片80g
混合脂肪酸甘油酯1440g其制备方法如下将本发明配比中的黄柏、苦参、篇蓄、椿皮与蛇床子分别加5倍、4倍量85%乙醇回流提取二次，每次I. 5小时，合并提取液，减压回收乙醇至无醇味，静置24小时，弃去沉渣，减压干燥，粉碎；取栓剂基质混合脂肪酸甘油酯1440g，加热溶化，温度保持在40°C ±2°C，加入上述干膏粉，另取冰片，加少量无水乙醇溶解，加入到基质中，混匀。浇模，制成1000粒，即得。每粒重2. 5g，每克含中药原料3. 872g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
黄柏2400g
苦参2200g
椿皮2200g
扁蓄1800g
蛇床子IOOOg
冰片80g
羧甲淀粉钠75g
微晶纤维素75g
淀粉290g
80%乙醇溶液适量其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重I. 5g，每克含中药原料6. 453g。、
以生产本发明药物泡腾片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比
为黄柏2400g
苦参2200g
椿皮2200g
扁蓄1800g
蛇床子IOOOg
冰片80g
低取代羟丙纤维素120g 无水枸橡酸480g
碳酸氢钠320g
淀粉20g
5%PVP乙醇溶液适量其制备工艺按本发明泡腾片剂的制备工艺进行。每片重2. Og,每克含中药原料4. 84g0在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为黄柏48份苦参44份椿皮44份篇蓄36份蛇床子20份冰片I. 6份。实施例2以生产本发明药物栓剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为
黄柏2689g
苦参2305g
椿皮2305g
扁蓄1537g
蛇床子768g
冰片11%
混合脂肪酸甘油酯1440g其制备工艺与实施例I栓剂的制备工艺相同。每粒重2. 5g，每克含中药原料
3.872g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为黄柏2689g
苦参2305g
椿皮2305g
篇蓄1537g
蛇床子768g
冰片77g
羧甲淀粉钠75g
微晶纤维素75g
淀粉290g
80%乙醇溶液适量其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重I. 5g,每克含中药原料
6. 453g。以生产本发明药物泡腾片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比
为
黄柏2689g
苦参2305g
椿皮2305g
篇蓄1537g
蛇床子768g
冰片77g 低取代羟丙纤维素120g
无水枸椽酸480g
碳酸氢钠320g
淀粉20g
5%PVP乙醇溶液适量其制备工艺按本发明泡腾片剂的制备工艺进行。每片重2. Og,每克含中药原料
4.84g0在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为黄柏35份苦参30份椿皮30份篇蓄20份蛇床子10份冰片I份。实施例3以生产本发明药物栓剂产品1000粒为例所用的中药原料和辅料及其配比为黄柏2533g
苦参2171g
椿皮2171g
篇蓄1447g
蛇床子1267g
冰片90g
混合脂肪酸甘油酯1440g其制备工艺与实施例I栓剂的制备工艺相同。每粒重2. 5g，每克含中药原料
3.872g。以生产本发明药物片剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
黄柏2533g
苦参2171g
椿皮2171g
篇蓄1447g
蛇床子1267g
冰片90g
竣甲淀粉钠75g
微晶纤维素75g
淀粉290g
80%乙醇溶液适量其制备工艺按本发明片剂的制备工艺进行。每片重I. 5g，每克含中药原料6. 453g。以生产本发明药物泡腾剂产品1000片为例所用的中药原料和辅料及其配比为
黄柏2533g
苦参2171g
椿皮2171g
篇蓄1447g
蛇床子1267g
冰片90g
低取代羟丙纤维素120g
无水枸椽酸480g
碳酸氢钠320g
淀粉20g
5%PVP乙醇溶液适量
其制备工艺按本发明泡腾片剂的制备工艺进行。每片重2. Og,每克含中药原料
4.84g0在本实施例的配比中，中药原料各组分的质量份为黄柏70份苦参60份椿皮60份篇蓄40份蛇床子35份冰片2. 5份。为了验证本发明药物对细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的治疗效果，申请人采用本发明实施例I配比制备的本发明药物栓剂(试验时名称为立康妇炎栓)，委托西安交通大学医学院进行了药效学试验，各种试验情况如下实验目的通过考察本发明药物体外抗菌作用、对家兔霉菌性阴道炎的影响、对二甲苯致小鼠耳廓炎症的影响、对小鼠肉芽肿炎症的影响、对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响以及对豚鼠组胺致痒的影响，明确本发明药物的药理药效学作用，为本品的临床研究提供实验依据。实验内容I实验用药品及主要实验设施I. I供试品I. I. I 供试品本发明药物，清热燥湿，杀虫止痒。临床用于细菌性阴道病、霉菌性阴道炎湿热证。规格2. 5g/粒(9. 68g生药/粒)。性状棕褐色栓剂。批号:20100401。拟定临床用法与用量洗净外阴部，将栓剂塞入阴道深部。每晚I粒。配制方法37°C溶化。贮存方式冷藏保存。提供单位西安洲良明康生物医药科技有限公司。
I. I. 2供试品剂量设置依据以临床拟用剂量阴道给药，作为中剂量，2倍临床拟用剂量作为高剂量，0. 5倍临床拟用剂量作为低剂量。I. 2对照药品硝酸咪康唑栓，批号100427335。规格20mgX7粒/盒。复方吲哚美辛酊，批号20090903。规格60ml/瓶。吲哚美辛片(消炎痛片)，批号:A100901。规格25mg/片。盐酸苯海拉明注射液，批号1004122。规格lml:20mg。阴性对照品，0. 9%氯化钠注射液，批号A100712031。规格500ml/瓶。I. 3实验动物的饲养管理I. 3. I实验室条件西安交通大学医学院实验动物中心，实验室温度18 26°C,相对湿度40 70%，光照条件12小时/12小时明暗交替，通风情况全新风。I. 3. 2 饮水自由饮用生活饮用水。I. 3. 3 饲料兔颗粒饲料以及鼠全价颗粒饲料，均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。2本发明药物对阴道常见感染菌的体外抗菌试验
2. I实验材料2. I. I实验样本本发明药物(同I. I)。2. 2实验菌株2. 2. I标准菌株共9株金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC25923大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)ATCC25922·
铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)ATCC27853阴道加特纳菌(Gardnrellavaginallis)ATCC14018白假丝酵母菌(Candidaalbicans)CMCC85021表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermdis) ATCC26069普通变形杆菌(Proteusvulgaris)CMCC49010幾链球菌(Streptococcusfaecalis)CMCC32221藤黄微球菌(Micrococcusluteus)CMCC28006阴道加特纳菌标准菌株购自中国疾病预防中心微生物流行病研究所。其余标准菌株冻干品均购自中国预防医学科学院北京生物制品药品检定所中国医学细菌保藏中心。所有细菌菌株于_80°C冷冻保存，实验前复苏传代培养。2. 2. 2临床分离菌株共330株大肠埃希菌 100株，编号大肠001-大肠100表皮葡萄球菌80株，编号表葡001-表葡080普通变形杆菌50株，编号变形001-变形050阴道加特纳菌32株，编号加001-加032白假丝酵母菌38株，编号白念001-白念038藤黄微球菌 30株，编号藤黄001-藤黄030以上临床分离株为2006-2010年期间收集于西安交通大学医学院第一、第二附属医院检验科和陕西省医院检验科，均经Take II全自动数字细菌鉴定仪鉴定。-80°C冻存保藏，实验前复苏。2. 3主要试剂及培养基米勒-海顿肉汤(Mueller-Hinton Broth,MHB),上海中科昆虫生物技术开发有限公司。080707。米勒-海顿琼脂(Mueller-HintonAgar,MHA),上海中科昆虫生物技术开发有限公司。080707。按说明书配制培养基，进行灭菌处理，4°C冰箱保存备用。2. 4主要仪器YXQ-LS-50 S II型立式蒸汽灭菌器，上海博讯实业有限公司医疗设备厂。BI01500-II-A2型生物安全柜，上海振梓创空气净化设备有限公司。DHP-9162型电热恒温培养箱，上海一恒科学仪器有限公司。10-200 U I 可调微量移液器，Mettler Toledo 公司。G6型(孔径0.22lim)石棉超微滤器，Millipore公司。
麦氏比池管(0.5-5 McFarland),温州康泰生物科技有限公司，201009-JC16。TCP010096 型 96 孔细胞培养板，BIOFIL 公司。20100513。9cm—次性无菌培养皿，江苏康健医疗用品有限公司。20091005。2. 5实验方法参照《卫生部药政局新药临床前研究指导原则》中“抗菌药体外抗菌实验原则”和《微生物学检验技术》，采用连续二倍梯度液体稀释法测定MIC，液体转染法测定MBC。对液体稀释法未测定出MIC的菌株采用琼脂平板稀释法测定MIC和MBC。2. 5. I药液的配制称取本发明药物，置无菌三角瓶内，加入无菌蒸馏水，4V浸泡过夜。置50°C水浴加热搅拌溶解，依次用四层无菌纱布、无菌滤纸滤去未溶解的残渣，用无菌蒸馏水定容，配成40mg/ml的药液。用孔径0. 50 ii m超微滤器将药液过滤除菌。无菌药液分装后置4°C冰箱保存备用。2. 5. 2菌液配制将菌种用分离划线法传代接种于MHA平板，370C 24小时培养，挑选单个菌落传代于MHA斜面，置37 °C 24小时培养。挑取纯化的细菌培养物接种HMB，37 °C 24小时培养。肉汤培养物用麦氏浊度管比浊法进行细菌计数，用MHB调配成106CFU/ml菌液备用。2. 5. 3MIC、MBC 测定将药液用MHB以20mg/ml浓度为起点进行二倍连续梯度稀释，各梯度浓度药液依次加到96孔细胞培养板，0. 2ml/孔。加入浓度为106CFU/ml的实验菌液20 U I/孔。同时设立细菌以及培养基对照。置37°C 48小时培养，观察结果。能保持培养液清亮透明无细菌生长的最小药物浓度为最小抑菌浓度(MIC)。将无细菌生长孔的培养物吸取20iU孔孔对应接种于另一 96孔培养板的不含药物的无菌MHB 0. 2ml中，置37°C 48小时培养。无细菌生长孔所对应的药物最小浓度为最小杀菌浓度(MBC)。2. 6实验结果本发明药物对9株标准菌株的抗菌实验结果见表1，对330株临床分离菌的抗菌实验结果见表2。 表I本发明药物对9株标准菌株的MIC和MBC (单位mg/ml)
权利要求
1.一种治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物，其特征在于它是由下述重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂 黄柏 35 70份苦参30 60份 椿皮 30 60份篇蓄20 40份 蛇床子10 35份冰片I 2. 5份。
2.按照权利要求I所述的治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是 黄柏 40 55份苦参35 50份 椿皮 35 50份篇蓄35 40份 蛇床子20 30份冰片I I. 8份。
3.按照权利要求I所述的治疗乳腺增生的口服药物，其特征在于其中各中药原料的重量份配比是 黄柏 48份苦参44份 椿皮 44份篇蓄36份 蛇床子20份冰片I. 6份。
4.按照权利要求1-3任一项所述的治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物，其特征在于所说的外用药物是制剂学上所说的栓剂、片剂或泡腾片剂。
全文摘要
一种治疗细菌性阴道病和霉菌性阴道炎的外用药物，它是由黄柏35～70份、苦参30～60份、椿皮30～60份、萹蓄20～40份、蛇床子10～35份、冰片1～2.5份重量份配比的中药原料按常规制剂方法制备的药剂。本发明药物经药效试验表明，本发明药物具有明显的体外抗菌作用，在体外能有效的杀灭和抑制生殖道感染常见病原菌；对家兔霉菌性阴道炎治疗效果明显，与模型对照组比较，本发明药物组阴道清洁度和治愈率得到显著的改善，且能明显改善兔霉菌性阴道炎的病理表现；具有明显的抗炎作用，能显著减轻二甲苯致小鼠耳廓炎症、抑制小鼠肉芽肿的形成以及降低小鼠腹腔毛细血管通透性；具有一定的止痒作用。
文档编号A61K31/045GK102670811SQ201210184270
公开日2012年9月19日 申请日期2012年6月6日 优先权日2012年6月6日
发明者马耀茹 申请人:西安洲良明康生物医药科技有限公司