专利名称：牛蒡子苷元在治疗贫血疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及牛蒡子苷元的一种新的医药用途，具体涉及牛蒡子苷元用于制备治疗贫血的药物中的用途。
背景技术：
贫血是指人体血红蛋白水平低于10 12g/dL或循环红细胞数量减少，导致需氧组织和器官产生“饥饿感”，由此使得患者表现为容易疲劳和总生活质量下降，严重病例若不治疗还可能有生命危险。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb〈120g/L，成年女性(非妊娠)ffi〈110g/L，孕妇Hb〈100g/L，就是贫血。据世界卫生组织统计全球约有30亿人不同程度贫血，每年因患贫血引致各类疾病而死亡的人数上千万。中国患贫血的人口概率高于西方国家，在患贫血的人群中，女性明显高于男性，老人和儿童高于中青年。贫血的临床表现为面色苍白，伴有头昏、乏力、心丨季、气急等症状。造成贫血的原因有多种缺铁、出血、溶血、造血功能障碍等。许多临床上的慢性疾病也是造成贫血产生的重要原因，贫血在因慢性肾病所致肾功能损害患者中的发病率高达80%以上，在肿瘤人群中的发病率超过60%，贫血在慢性炎症性疾病、充血性心力衰竭以及某些严重疾病患者和老年人群中也较常见。贫血按其发病原因，主要以下几类贫血类型。慢性病贫血(anemiaof chronic disease, ACD)又称为炎症性贫血(anemia ofinflammation),其特点为血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力降低、忙铁不正常或忙铁水平升高，血清转铁蛋白受体水平不增高及单核-巨噬细胞系统铁水平增高，肠道铁吸收受到抑制。众多的疾病均能引起炎症性贫血，主要分为四大类慢性感染(骨髓炎、肺炎、深部脓肿、感染性心内膜炎、脑膜炎、HIV感染、真菌和分支杆菌感染)、结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)、恶性肿瘤性疾病(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、转移癌、多发性骨髓瘤)、慢性病(充 血性心力衰竭、肝病、炎性肠病)。再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA,简称再障)是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。发病原因不明确，可能为①病毒感染，特别是肝炎病毒、微小病毒B19等。临床上可见到乙型肝炎相关的再生障碍性贫血病例。②化学因素，特别是氯霉素类抗生素、磺胺类药物及杀虫剂引起的再障与剂量关系不大，但与个人敏感有关。③长期接触X射线、镭及放射性核素等可影响DNA的复制，抑制细胞有丝分裂，干扰骨髓细胞生成，造血干细胞数量减少。溶血是指红细胞遭破坏寿命缩短的过程，溶血超过造血代偿时出现的贫血即溶血性贫血(hemolytic anemia, HA)。溶血发生而骨髓能够代偿时(骨髓有正常造血6 8倍的代偿能力)可以不出现贫血，称为溶血性疾病。按发病机制，溶血性贫血的临床分类如下①红细胞自身异常性溶血性贫血，包括红细胞膜异常性溶血性贫血、遗传性红细胞酶缺乏性溶血性贫血、珠蛋白和血红素异常性溶血性贫血。②红细胞周围环境异常所致的溶血性贫血,包括免疫性溶血性贫血、血管性溶血性贫血、生物因素、理化因素等。
肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素(EPO)产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。当肾功能开始受损时，慢性肾病病人体内由肾脏分泌产生的促红细胞生成素的总量将不足以满足身体的需要，从而成为引发肾性贫血的最主要原因之一。除此以外，慢性肾功能不全、尿毒症病人，体内堆积大量代谢毒素，缩减了红细胞存活时间；慢性肾病病人长期控制蛋白质的摄入量，而尿蛋白则源源不断从病人体内流失，慢性肾病病人多发生出血倾向，这些情况都有可能导致慢性肾病病人发生肾性贫血。低度贫血可以通过食疗来纠正血红蛋白水平，一般要给与富于营养和高热量、高蛋白、多维生素、含丰富无机盐和饮食，以助于恢复造血功能。但食疗对血红蛋白升高较慢，其对于中度贫血和重度贫血治疗效果不佳。贫血的药物治疗市场目前几乎全被促红细胞生成药物主导。这类药物靶向促红细胞生成素(EPO)这一生长因子受体能够刺激机体产生红细胞。促红细胞生成素(EPO)是一种可以增加人体血液中红细胞数量、提高血液含氧量的激素，在正常人体内有一定的含量，用于维持和促进正常的红细胞代谢，因此它可以被用来增加贫血患者体内的红细胞数量，用以改善贫血状况。该药物自1989年上市后市场份额稳步升高，迅速成长为“重磅炸弹”级药物。该药物治疗范围广，疗效确切，但由于该药物价格相对昂贵，需注射给药而非口服用药，从而使患者的用药依从性并不高。促红细胞生成素(EPO)分泌的相对或绝对不足以及红细胞寿命的缩短是慢性肾功能衰竭肾性贫血的主要原因。rHuEPO治疗肾性贫血的疗效已为国内外大量的临床研究所证实，但部分患者特别是维持性血液透析(MHD)患者出现rHuEPO抵抗，治疗效果不明显。近年研究认为，MHD患者存在微炎症状态是红细胞寿命缩短的主要原因之一，且与rHuEPO抵抗有关。有研究表明，牛蒡子苷元具有明显改善微炎症状态的作用，联合rHuEPO治疗MHD患者贫血是否有利于患者微炎症状态的改善，从而增强EPO的疗效，国内鲜见文献报道。 牛蒡子为菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果实，又名大力子、鼠粘子、恶实等。牛蒡子属于常用中药，中医认为它具有疏散风热、宣肺透疹、利咽散结、解毒消肿之功效，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痄腮丹毒、痈肿疮毒。西医认为它除了具有利尿、消积、祛痰止泄等药理作用外，还用于便秘、高血压、高胆固醇症的食疗。牛蒡主要含有木质素类化合物，以牛蒡苷和牛蒡子苷元为主。根据实验研究发现，牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更强的生理活性，牛蒡苷在体内被分解为牛蒡子苷元而产生众多药理作用。Cho JY. et al.1mmunomodulatory effect of arctigenin，a lignan compoundon tumor necrosis factor-a and nitric oxide production, and lymphocyteproliferation[J]. Pharm Pharmcol. 1999;51 (11) :1267-1273.公开了牛蒡子苷兀具有抗炎及免疫调节作用；Gao Y，et al. Activity of in vitro ant1-1nfluenzavirus of arctigenin [J].Chinese Traditional and Herbal Drugs (中草药).2002:33(8) :724-726.公开了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用；Kim S H, etal. Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera againstCC14_induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes [J]. Biol PharmBull. 2003;26(8) :1202-1205.公开了牛蒡子苷元具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。牛蒡子苷元具有显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体的作用，牛蒡子苷元的抗肿瘤活性已经受到医学领域研究人员的广泛关注，但对于牛蒡子苷元在治疗贫血方面，尚未见临床应用和文献报道。
发明内容
为了克服食疗纠正贫血的治疗时间相对较长且效果不甚理想，而目前常用的贫血治疗药物价格昂贵、药物依从率低的现有技术的不足，本发明公开了牛蒡子苷元在制备治疗贫血药物中的用途，该治疗药物以牛蒡子苷元为主要活性成分，制备成药物制剂后对多种类型贫血均具有明显的治疗作用，具有成分明确、治疗费用低廉、用药依从性高等优势，因此具有广阔的医学应用前景。本发明提供牛蒡子苷元的一种新的医药用途，即牛蒡子苷元用于制备治疗贫血药物中的应用。现有技术没有对牛蒡子苷元在治疗贫血上的相关研究报道，但是本发明人通过对相关贫血动物模型的用药发现，牛蒡子苷元在贫血的治疗上取得了意想不到的治疗效果，牛蒡子苷元不仅可以显著减轻贫血的临床症状，升高红细胞数目和血红蛋白值，而且还具有一定的抗炎效果，从而对多种类型的贫血均具有很好的治疗效果。本发明的药效实施例扩13中表明牛蒡子苷元在一个宽泛的药物浓度范围内均可以表现出对多种类型贫血的积极的治疗作用，本发明中牛蒡子苷元用于治疗贫血时，其对于人的日给药量优选为
0.lmg/kg cTlOmg/kg cL本发明所述的牛蒡子苷元的医药用途中，牛蒡子苷元可以制备成合适的药物制剂以满足不同的给药途径需要。如牛蒡子苷元可以制备成口服药物制剂，如口服微乳制剂、片齐U、丸剂、口服液、胶囊剂等。其中胶囊剂可以为硬胶囊，也可以为软胶囊，优选包含牛蒡子苷元微乳浓缩物的肠溶软胶囊制剂。丸剂优选滴丸制剂。牛蒡子苷元还可以制备成注射制齐U，优选注射微乳制剂和注射液。上述制剂的制备工艺均可采用该制剂的现有技术所公开的工艺制备。上述药物制剂中，每一制剂单位中牛蒡子苷元的含量优选为0.1mg^lOOmgo
牛蒡子苷元对贫血的作用机制目前尚不明确，但我们发现在动物贫血模型实验中，牛蒡子苷元除能够显著增加贫血模型大鼠的红细胞和血红蛋白的作用外，还具有显著的白细胞调节作用。牛蒡子苷元对慢性炎症贫血(ACD)的治疗时，可以降低慢性炎症白细胞升高，从而从根本上抑制贫血的诱因。在对由乙酰苯肼引起的溶血性贫血具有治疗作用，机制可能是增强机体的抗氧化作用，减少乙酰苯肼对红细胞的破坏而发挥作用。与目前临床上治疗再障贫血药物不同，牛蒡子苷元通过激活骨髓造血功能增加红细胞生成和提高血红蛋白含量，可以避免雄性激素治疗带来的不良反应。临床上肾性贫血的治疗主要采用促红细胞生成素(EP0)，但有部分人会产生EPO抵抗，目前没有很好的治疗方法，而牛蒡子苷元微乳可以保护肾脏，提高肾脏分泌EPO水平，对肾性贫血具有良好的治疗作用。总之，牛蒡子苷元可能通过调节机体免疫力来发挥治疗贫血的作用，为治疗贫血提供新的治疗药物，具有非常重要的临床意义。本发明提供牛蒡子苷元在制备用于治疗贫血药物中的用途，其特征在于药物为口服制剂。具体来说牛蒡子苷元制备成胶囊、滴丸、口服液等制剂产生了良好的效果。本发明中牛蒡子苷元用于贫血疾病治疗时，与现有技术相比具有以下治疗优势1、牛蒡子苷元为天然提取产物，毒性非常小，副作用和不良反应率低，不但可以降低患者的用药费用，而且可以提高患者的用药依从性。2、牛蒡子苷元不但可以显著减轻贫血的临床症状，能够升高红细胞数目和血红蛋白值，而且还具有白细胞调节效果，能够对多种类型的贫血标本兼治，具有很好的治疗效果。3、牛蒡子苷元可以对多种类型的贫血均有显著的治疗作用，而且用量小，可以通过口服方式用药，因此可以大大降低贫血患者的治疗费用，提高贫血患者的用药依从性。4、牛蒡子苷元用于贫血治疗时，对多种类型的贫血均有显著的治疗作用，牛蒡子苷元不仅可以显著减轻贫血的临床症状，升高红细胞数目和血红蛋白值，而且还具有一定的抗炎效果，从而对贫血的治疗能够实现标本兼治。
具体实施例方式以下通过具体的实施例来进一步说明本发明的内容，但应该理解，具体实施例并不以任何方式限制本发明。药剂学实施例部分实施例1牛蒡子苷元微乳制剂
权利要求
1.牛蒡子苷元在制备治疗贫血药物中的医药用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为慢性炎症贫血。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为再生障碍性贫血。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为溶血性贫血。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于贫血类型为肾性贫血。
6.如权利要求1飞任一所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元日给药量为0.1mg/kg d 10mg/kg d0
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元为口服制剂或注射剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于所述口服制剂为口服微乳制剂、片剂、口服液、胶囊剂或丸剂，所述注射剂为注射微乳制剂或注射液。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于每一制剂单位中牛蒡子苷元的含量为0.1mg^lOOmg0
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于牛蒡子苷元具有白细胞调节作用。
全文摘要
本发明公开了牛蒡苷元的一种新的医药用途，属于医药领域。具体地说，本发明公开了牛蒡苷元用于制备治疗贫血症药物中的用途，牛蒡苷元用于贫血治疗时日给药量优选为0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。本发明药效实施例证明牛蒡苷元对于慢性炎症贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血以及肾性贫血均有积极的治疗效果，因此牛蒡苷元在贫血治疗方面具有很好的医学应用前景。
文档编号A61P37/04GK103027906SQ20121037599
公开日2013年4月10日 申请日期2012年10月6日 优先权日2011年10月8日
发明者赵志全, 冯芹, 董芬 申请人:鲁南制药集团股份有限公司