专利名称：具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一类具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂及其应用。
背景技术：
本文中涉及到的丹参酮类结构化合物具有如下两个方面的应用I)减弱伊立替康等抗肿瘤药导致的腹泻；2)提高羧酸酯类结构前药的口服生物利用度。伊立替康(CPT-Il)是一种喜树碱结构衍生物SN38的前体药物，被广泛用于治疗 结直肠癌等实体肿瘤(Curr Med Chem2003; 10:41-9.)。其在体内被羧酸酯酶活化为SN-38(Drug Metab Dispos 2004; 32:505-11. ; Biochem Pharmacol 2011; 81:24-31.)而发挥抗肿瘤活性。但该药物同时伴随着严重的不良反应，主要包括嗜中性白血球减少和迟发型腹泻(Eur J Cancer 1996 ;32A Suppl 3: S18-23.)。尤其是迟发型腹泻的发生率约为60_87%，其中 3/4 级严重腹泻约占 20-39% (J Clin Oncol 2004;22:4410-7·)。目前国内外研究已发现迟发型腹泻发生的原因是由于活性代谢产物SN-38在肠道中过多积聚而导致的。CPT-Il在体内经历了复杂的代谢和排泄过程。静脉滴注后，其被羧酸酯酶(Drug Metab Dispos 2004; 32:505-11.)和 CYP3A (Clin Cancer Res2000; 6:2012-20.)等分别催化代谢成SN-38和APC、NPC等代谢产物，SN-38又被UGTlA催化生成葡萄糖醛酸化产物 SN-38G (Xenobiotica 2001;31:687-99),之后 ABCBU ABCC2、ABCG2等转运体将原型药物和代谢产物通过胆汁等排泄途径转运至肠道(J Clin Oncol2009;27:2604-14.)，再被肠壁的羧酸酯酶和肠道菌群的β _葡萄糖醛酸苷酶催化发生水解，分别从CPT-Il和SN-38G生成SN-38。从代谢环节减少肠道中SN-38的生成以期缓解迟发型腹泻，可以通过抑制羧酸酯酶和β-葡萄糖醛酸苷酶两种水解酶的活性来实现。目前，对伊立替康所导致的腹泻主要采取的是给予洛哌丁胺(易蒙停)或奥曲肽来对症治疗。前者通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，直接抑制蠕动反射而发挥减轻腹泻的作用；后者通过降低血管活性肠肽的分泌，延长肠道排空时间，增加液体和电解质的吸收而减轻腹泻。需要特别指出的是，腹泻作为机体的一种防御措施，是在将毒性较大的SN-38排出体外，减少腹泻次数，对于降低其对机体的毒性并没有根本性的益处。而伊立替康作为SN-38的前药，由于其活性/活性基团被封闭，其毒性仅为SN-38的1/100-1/1000，因此，如果能在局部减少伊立替康的水解，对于降低对机体的损害程度是十分有益的。因此，开发出一种安全有效的羧酸酯酶抑制剂，用来减少肠道局部伊立替康过多地被水解成毒性成分SN-38，显得尤为必要。另外，多数含有羧酸酯键的口服类前药常会被胃肠道中分布的羧酸酯酶代谢，易在吸收入血之前就被水解成水溶性较大的活性药物，从而降低了其吸收入血的药物量，影响了生物利用度。若同时共服人胃肠羧酸酯酶的抑制剂，可有效减少前药在吸收过程中的水解，从而提高其口服生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供了一类具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂及其应用，该抑制剂可用作减缓伊立替康等抗肿瘤药导致腹泻以及提高前药口服生物利用度。本发明提供了具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂，具体包括丹参酮I、丹参酮II A、二氢丹参酮I、隐丹参酮以及其结构类似及衍生物；该羧酸酯酶抑制剂类化合物具有菲醌骨架结构，其结构通式如式(I)所示
权利要求
1.具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂，其特征在于该羧酸酯酶抑制剂类化合物具有菲醌骨架结构，其结构通式如式(I)所示
2.按照权利要求I所述的具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂，其特征在于该类抑制剂抑制的羧酸酯酶包括羧酸酯酶I及羧酸酯酶2两种亚型。
3.按照权利要求I或2所述的具有丹参酮骨架结构的羧酸酯酶抑制剂，其特征在于所述羧酸酯酶抑制剂作为单体成分使用，或药物组合物使用，或以中药丹参酮类有效物质组分的形式使用。
4.一种权利要求I所述的羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于该羧酸酯酶抑制剂能提高前药的口服生物利用度。
5.按照权利要求4所述的羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于该抑制剂在与前药共服时，通过抑制人胃肠及肝脏体系的羧酸酯酶，可减少前药的胃肠水解及首过效应，提高其生物利用度。
6.按照权利要求4或5所述的羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于前药为羧酸酯酶底物。
7.—种权利要求I所述的羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于该羧酸酯酶抑制剂能减弱抗肿瘤药伊立替康导致的腹泻。
8.按照权利要求7所述的羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于该抑制剂与伊立替康抗肿瘤药物合用，抑制伊立替康在胃肠道中的水解，进而降低伊立替康活性代谢物SN-38在胃肠体系的局部暴露量，减缓其导致的迟发型腹泻严重不良反应。
全文摘要
本发明涉及一类具有丹参酮类结构的强效羧酸酯酶抑制剂，及其在提高羧酸酯类结构前药口服生物利用度和减弱伊立替康等抗肿瘤药导致腹泻方面的应用。该类化合物具体包括包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、二氢丹参酮Ⅰ、隐丹参酮以及其结构类似及衍生物。体外活性测定发现该类化合物抑制羧酸酯酶的IC50可达纳摩尔级，且该类化合物的安全性较好，提示该类化合物显示具有良好的成药前景。
文档编号A61P1/12GK102885822SQ201210375428
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月8日 优先权日2012年10月8日
发明者杨凌, 刘兆明, 葛广波, 邹超, 宁静, 洪沫 申请人:中国科学院大连化学物理研究所