专利名称：具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及鬼臼类衍生物，尤其涉及鬼臼毒素或4'-去甲基表鬼臼毒素的C环4位取代后所得到的具有抗肿瘤活性的酯化鬼白类衍生物及其制备方法，本发明还涉及该酯化鬼白类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼白类衍生物的制备及应用领域。
背景技术：
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4'-去甲基表鬼臼毒素(4' -Demethylepipodophyllotoxin)是从鬼臼类植物中(例如小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等)提取得到的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物。但是，鬼白毒素、4/ -去甲基表鬼白毒素不同程度的存在抗肿瘤活性较低等缺陷，限制了它们在临床上的使用。
发明内容
本发明目的之一是提供一类具有抗肿瘤活性的酯化鬼白类衍生物；本发明目的之二是提供一种制备或纯化上述酯化鬼白类衍生物的方法；本发明目的之三是将上述酯化鬼白类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的酯化取代鬼白类衍生物，其结构式为式(V )所示
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的酯化取代鬼白类衍生物或其盐，其特征在于，其结构式为式(V)所示
2.一种制备权利要求I所述酯化取代鬼白类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤通过酯化反应，将金刚烷甲酸、乳清酸、4-(嘧啶硫代)苯乙酸、环己烷羧酸、3，4_ 二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸引入到鬼白毒素或4'-去甲基表鬼白毒素的C环4位，得到酯化取代鬼白类衍生物粗产品。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酯化反应包括将鬼白毒素或4/ -去甲表鬼臼毒素与干燥的二氯甲烷混合，加入金刚烷甲酸、乳清酸、4-(嘧啶硫代)苯乙酸、环己烷羧酸、3，4_ 二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸，再加入催化量的酯化反应催化剂，搅拌进行反应。
4.按照权利要求2或3所述的方法，其特征在于鬼臼毒素或4'-去甲表鬼臼毒素与金刚烷甲酸、乳清酸、4-(喃啶硫代)苯乙酸、环己烷羧酸、3，4_ 二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸的摩尔比为I :3。
5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于所述的催化剂为二环己基碳二亚胺和/或4-二甲基氨基吡啶。
6.按照权利要求3所述的方法，其特征在于所述的搅拌为在真空条件下进行搅拌，其转速为50-800转/分钟，优选为600转/分钟；所述的酯化反应温度为室温，优选为15-25°C，更优选为25°C ;所述的酯化反应时间为12-48小时，优选为24小时。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤 (1)将酯化取代鬼白类衍生物粗产品旋转蒸发浓缩，过滤，除去不溶物，加入去离子水，保留有机相，反复两次，再用二氯甲烷对所得水相进行反萃，合并有机层，干燥过夜，旋干，备用; (2)将步骤(I)所制备的产品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得酯化取代鬼臼类衍生物纯品。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于 所述的硅胶柱层析的分离方法包括(I)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；所述的洗脱剂是由体积比为50 1的氯仿和丙酮组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后进行梯度洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶； 所述的凝胶柱层析分离方法包括(I)以体积比为5 5 1的石油醚氯仿甲醇为洗脱齐U，凝胶以洗脱剂浸泡，装柱，以洗脱剂平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于以上洗脱剂中，进行上样吸附，洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
9.权利要求I所述酯化取代鬼白类衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于包括有效量的权利要求I所述的酯化取代鬼臼类衍生物或其盐和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了具有抗肿瘤活性的酯化鬼臼类衍生物及其制备方法和用途。本发明将金刚烷甲酸、乳清酸、4-(嘧啶硫代)苯乙酸、环己烷羧酸、3，4-二甲氧基苯甲酸、2-叔丁氧羧基-3-苯丙氨酸或4-甲氧基苯乙酸与鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素进行酯化反应，得到具有抗肿瘤活性的式(Ⅴ)所示的酯化鬼臼类衍生物。本发明酯化鬼臼类衍生物通过多途径、多靶点作用于肿瘤细胞，具有更好的抗肿瘤疗效。体外细胞活性抑制测试表明，本发明酯化鬼臼类衍生物具有优异的抗肿瘤活性、毒副作用低，能制备成抗肿瘤药物应用于临床抗肿瘤治疗。
文档编号A61P35/00GK102875565SQ201210374710
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日
发明者汤亚杰, 肖黎 申请人:湖北工业大学