专利名称：香豆素衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的香豆素衍生物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物对人体肺腺癌上皮细胞系A549、人慢性粒细胞白血病细胞K562、肝细胞癌细胞H印G2、人胶质母细胞瘤细胞A172、人肝癌细胞BL-7402五株肿瘤细胞增殖的抑制活性及用于制备治疗抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。香豆素(coumarin)是一类具有苯并α吡喃酮母核的天然产物，广泛存在于植物界。香豆素及其衍生物的生物活性主要是由于其苯 并α吡喃酮母核。香豆素类化合物由于具有多种生物活性3_η而引起了药物化学家的极大兴趣，尤其关于细胞毒活性研究的最为广泛，已从自然界中分离得到大量的香豆素类化合物，并在此基础上通过结构修饰和全合成方法得到很多活性香豆素类化合物，其中一些作为药物已在临床上使用多年。由于香豆素类化合物结构多样性使得它们在天然产物和合成有机化学中占有重要的地位并且作为新药研究的重要先导化合物，近来对于它们抗肿瘤活性的研究引起了人们极大的关注。以天然来源的、具有抗肿瘤活性的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒的抗肿瘤药物的一条重要途径。对于设计和合成新的抗肿瘤药物香豆素结构是一个重要的药效团，香豆素母核中不同的取代基对衍生物的生物活性具有极大的影响，人们已对具有各种的取代基的香豆素衍生物进行抗微生物、抗HI V、抗肿瘤、抗氧化活性的筛选。A. Maucher, Μ. Kager等对香豆素在前列腺癌模型研究中，证明香豆素对大鼠体内Noble Nb-R前列腺癌具有显著的抑制作用。7_轻基香豆素(umbelliferone, UMB)和6,7-二羟基香豆素(aescu letin, AES)均与DNA发生结合作用而抑制癌细胞增生起到抗肿瘤作用。与DNA的结合常数分别为2. 13xl04和5. 27xl02L · moΓ1，作用力主要是氢键和范德华力，结合模式均为沟槽结合，且香豆素母核上羟基数目及其所处位置对它们的结合作用有重要影响。R. M. Patel等在4_甲基香豆素7位用不同的基团进行修饰，均表现出很好的抗肿瘤活性。其中对VeiO cells和H印2 cells两种肿瘤细胞活性最强化合物IC5tl分别为21-23 μ M和3-5 μ M0 一些研究表明7-羟基香豆素具有极高的细胞毒并且能够有效抑制细胞生长。据文献报道，W-W-AA-OBzl序列通过肿瘤细胞模型和小鼠S180肉瘤模型评价，显示出确切的抗肿瘤活性，且用药安全，未见毒副反应。氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。天然氨基酸被广泛用于改善药物的吸收和代谢。发明人认识到，用天然氨基酸对香豆素化合物进行结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的天然产物的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐
4.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中AA为谷氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸。
5.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为下述化合物或其药学上可接受的盐
6.一种根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤 1)在哌啶作用下
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中AA为谷氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、脯氨酸、甘氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或亮氨酸；η为O或I况、r3、R4分别为氢原子；r2为轻基。
8.—种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。
9.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的肿瘤选自人体肺腺癌上皮细胞系A549、人胶质母细胞瘤细胞A172、人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肝癌细胞BL-7402、肝细胞癌细胞H印G2。
全文摘要
本发明涉及香豆素衍生物及其制备方法和应用。具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物，其中AA、n、R1、R2、R3、R4如说明书中所定义。本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，含有通式(I)化合物的药物组合物以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是所述化合物对K562、HepG2、A172、BL-7402、A549五种肿瘤细胞增殖的抑制活性。
文档编号A61K38/06GK102898502SQ201210375920
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日
发明者张建伟, 王晓民, 李虹, 徐贵超 申请人:首都医科大学