专利名称：新的香豆素衍生物、其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及由通式I表示的新的香豆素衍生物
式中R1＝NH2或-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝H或OH，R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，本发明的这些通式I的新的香豆素衍生物通过化学式II所示的取代香豆素
式中R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NH2，R1＝R3＝NH2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R4＝R5＝H，R3＝NH2，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝NH2，R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NH2，与化学式III的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯C2H5OCH＝C(CO2C2H5)2III在120℃、在10分钟-27小时的期间内反应来制备，获得带有上述规定的取代基的通式I的香豆素丙二酸酯。
起始的通式II的被取代的氨基香豆素，除了R1＝NH2、R2＝R3＝R4＝H、R5＝F的化合物外，在以下的文献中已经作过说明F.W.Linch，J.Chem.Soc.101(1912)1758；G.T.Morgan，F.M.G.Micklethwait，J.Chem.Soc.85(1904)1230；G.Kokotos，C.Tzougraki，J.Heterocyclic Chem.23(1986)87；I.C.Lvanov，S.K.Karagiosov，I.Manolov，Arch.Pharm.(Weinheim)324(1991)61。
通式I的新的香豆素衍生物对于合成具有潜在生物学作用，例如抗微生物、抗肿瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物是有用的中间体。
本发明的方法用下面的实施例具体说明，但是本发明不仅限于这些实施例。实施例13-氨基-8-氟香豆素
将在浓硫酸(2.65g，0.027摩尔)中的3-乙酰氨基-8-氟香豆素(3.00g，0.014摩尔)溶液在70-80℃加热1小时。溶液冷却后倒入冰-水混合物中，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝6，随后在+4℃让它沉淀。所得到的3-氨基-8-氟香豆素在50％乙醇中重结晶(1.63g，67％)。熔点173-174℃。分析C9H6FNO2的计算值C＝60.34；H＝3.38；N＝7.82。实测值C＝59.97；H＝3.22；N＝7.72。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm5.9(s，NH2)，6.7(s，H4)；7.1-7.2(m，H5-H7).m/z178(M-)，151，141，134，127.实施例2{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
将在乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(3.03g，0.014摩尔)的6-氨基香豆素(2.00g，0.012摩尔)溶液在120℃加热10分钟，反应混合物发生固化。得到的{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(3.95g，96％)浅棕色沉淀在乙醇中进行再结晶。熔点141-142℃。分析C17H17NO6的计算值C＝61.62；H＝5.17；N＝4.23。实测值C＝61.87；H＝4.99；N＝4.17。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.3(q，CH2)；6.6(d，H3)；7.7(d，H8)；7.9(d，H7)，8.5(d；H5)；10.0(d；H4)；12.4(bs，NH).实施例3{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3，6-二-基)二氨基]二亚甲基}丙二酸四乙酯
以3，6-二氨基香豆素(1.00g，5.676毫摩尔)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.81g，0.013摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间6小时。从乙醇中再结晶后得到{[(2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3，6-二-基)二氨基]-二亚甲基}丙二酸四乙酯(2.55g，87％)黄-绿色晶体。熔点131-134℃。分析C25H28N2O10的计算值C＝58.13；H＝5.46；N＝5.43。实测值C＝57.74；H＝5.19；N＝5.40。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.2(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.4(m，CH)；7.6(s，H5)；7.9(s，H4)，8.2-8.5(m；H7-H8)；10.6-10.8(m，2NH).实施例4{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
以6-氨基-3-羟基香豆素(0.88g，4.967毫摩尔)为原料按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间1小时。冷却该溶液后得到黄-褐色{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-6-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯的沉淀，在冰醋酸中再结晶(1.52g，88％)。分析C17H17NO7的计算值C＝58.79；H＝4.93；N＝4.03。实测值C＝58.64；H＝4.64；N＝4.25。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.1-8.4(m，ArH)；10.5(s；NH)；10.8(d；OH).m/z347(M+)，302，149，79，61，45，43.实施例5{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-8-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
以8-氨基-3-羟基香豆素(1.93g，0.011摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间4小时。在冰醋酸中再结晶后得到的{[(3-羟基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-8-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯沉淀呈棕色有闪光面的结晶(3.37g，89％)。分析C17H17NO7的计算值C＝58.79；H＝4.93；N＝4.03。实测值C＝58.98；H＝4.89；N＝3.91。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；7.1-8.5(m，ArH)；10.7(s；NH)；11.1(d；OH).m/z347(M+)，302，273，199，177，70，61，47.实施例6{[(8-氟-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
以3-氨基-8-氟-香豆素(2.00g，9.250毫摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间5小时。冷却该溶液后得到浅黄色的{[(8-氟-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-3-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯沉淀，在乙醇中再结晶(2.76g，95％)。熔点175-177℃。分析C17H16FNO6的计算值C＝58.45；H＝4.62；N＝4.01。实测值C＝58.38；H＝4.46；N＝3.98。实施例7{[(4-甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
以7-氨基-4-甲基香豆素(5.00g，0.029摩尔)为原料，按照实施例2所述的方法制备这种化合物。反应时间30分钟。在乙醇中重结晶沉淀出的{[(4-甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(9.70g，98％)。熔点139-140℃。分析C18H19NO6的计算值C＝62.60；H＝5.55；N＝4.06。实测值C＝61.97；H＝5.05；N＝4.25。实施例8{[(4-(三氟甲基)-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯
以7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素(3.00g，0.015摩尔)为原料，按照实施例2描述的方法制备这种化合物。反应时间27小时。通过冷却沉淀出黄色{[(4-三氟甲基-2-氧代-2H[1]-苯并吡喃-7-基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯，让它在乙醇中再结晶(4.83g，92％)。熔点125-126℃。分析C18H16F3NO6的计算值C＝54.14；H＝4.04；N＝3.51。实测值C＝54.12；H＝4.17；N＝3.46。1H-NMR(DMSO-d6)·δ/ppm1.3(t，CH3)，4.2(q，CH2)；6.8(s，H3)，7.4-7.6(m；H6，H8，CH)；8.4(d，H5)；10.7(d；NH).
权利要求
1.通式I的新的香豆素衍生物，
式中R1＝NH2或-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝H或OH，R3＝NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
2.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F。
3.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝R2＝R4＝R5＝H，R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
4.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R2＝R4＝R5＝H，R1＝R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
5.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝OH，R3＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H。
6.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，。
7.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F。
8.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
9.权利要求1的通式I的香豆素衍生物，其特征在于R1＝R3＝R5＝H，R2＝CF3，R4＝-NHCH＝C(CO2C2H5)2。
10.权利要求1的通式I的化合物的制备方法，其特征在于将通式II的化合物
式中R1＝R3＝R4＝R5＝H，R2＝NH2，R1＝R3＝NH2，R2＝R4＝R5＝H，R1＝OH，R2＝R4＝R5＝H，R3＝NH2，R1＝OH，R2＝R3＝R4＝H，R5＝NH2，R1＝NH2，R2＝R3＝R4＝H，R5＝F，R1＝R3＝R5＝H，R2＝CH3或CF3，R4＝-NH2，与通式III的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯C2H5OCH＝C(CO2C2H5)2III在120℃温度下加热10分钟至27小时，然后冷却，沉淀出香豆素丙二酸酯。
11.根据权利要求1的香豆素衍生物，其特征在于，它们可用作合成具有潜在生物学作用，例如抗微生物、抗肿瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物的中间体。
12.权利要求1的新的香豆素衍生物的应用，作为中间体用于合成具有潜在的生物学作用，例如抗微生物、抗肿瘤和抗病毒作用的新的香豆素衍生物。
全文摘要
本发明涉及由通式Ⅰ表示的新的香豆素衍生物,式中:R
文档编号C07D311/06GK1170722SQ97101199
公开日1998年1月21日 申请日期1997年6月28日 优先权日1996年7月2日
发明者M·特科尼克, Z·艾维兹克, L·波拉克 申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆工业劳联公司