专利名称：异烟肼、利福平和茴三硫组合物及其口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种异烟肼、利福平和茴三硫组合物及其口服制剂。
背景技术：
世界卫生组织(WHO)统计资料显示，近年结核病发病率在全球范围内呈急剧增加的趋势，死亡率居各类传染病之首，我国是全球结核病高发国家之一。在世界卫生组织推荐的标准抗结核治疗方案中，异烟肼(isoniazid，INH)和利福平(rifampicin，RFP)仍是不可替代的一线抗结核药，二者对于繁殖期和静止期状态的细菌均有较强的杀菌、抑菌作用，联合应用对杀死细胞内外结核杆菌有协同效果并可减少耐药性。异烟肼的灭菌特性为它可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。利福平的灭菌特性为它与结核菌的菌体核糖核酸聚合酶结合后，干扰脱氧核糖核酸及蛋白质的合成，从而达到了灭菌的目的。而且对耐药的各种结核菌的变异菌株，不管细菌的代谢能力的强弱，或者结核菌在细胞内或细胞外，都有抑灭菌活力。口服以后消化系统迅速吸收进入血液，并达到很高的血清浓度，同时分布到全身各器官组织内和结核病灶内。但是异烟肼、利福平具有肝脏毒性，导致药物性肝损伤。异烟肼主要在人体肝脏内经N-乙酰基转移酶2和乙酰辅酶A代谢为肼、乙酰肼、异烟腙、铵和二乙酰肼等代谢产物，其中肼和乙酰肼在肝脏经细胞色素P4502E1 (cytochrome P450 2E1，cyp2el)氧化代谢后引起氧化应激，影响肝脏内的抗氧化酶系统，引起肝脏内还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化物耗竭，超过肝细胞的解毒功能，使肝细胞功能发生紊乱，最终导致氧化型肝损伤。利福平在体内是与蛋白结合方式运到肝脏，在肝脏经乙酰化随胆汁排至肠道代谢。因此，它的毒性反应主要表现在对肝脏，尤其对胆道排泄功能的影响，表现为转氨酶增高、高胆红素血症、昏迷、肝坏死，严重者可导致死亡。结核患者在抗结核化学药物治疗中出现肝功能异常的发生率约2-28%，占抗结核药不良反应的首位，出现严重肝损伤者占1_2%。因此，预防和减少抗结核药所致的肝损伤一直是临床急待解决的问题。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种异烟肼、利福平和茴三硫组合物及其口服制剂，该复方药剂协同作用强，有效降低不良反应发生率。为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现一种异烟肼、利福平和茴三硫组合物，其特征在于该组合物含有0. 1%-99. 9% (重量比)的异烟肼、0. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0· 1% (重量比)的茴三硫。一种由异烟肼、利福平和茴三硫组合物制备成的口服制剂，其特征在于含有O.l%-99. 9% (重量比)的异烟肼、0. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%_0· 1% (重量比)的茴三硫的组合物制备成口服制剂。所述口服制剂为片剂或胶囊。异烟肼可以抑制结核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，从而使结核杆菌丧失多种能力(耐酸染色，增殖力，疏水性)而死亡，异烟肼还能与结核菌菌体辅酶结合，起到干扰脱氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，从而达到杀灭结核菌的目的。研究还发现异烟肼对代谢活力强的结核菌作用更强。利福平与结核菌的菌体核糖核酸聚合酶结合后，干扰脱氧核糖核酸及蛋白质的合成，从而达到了灭菌的目的。而且对耐药的各种结核菌的变异菌株，不管细菌的代谢能力的强弱，或者结核菌在细胞内或细胞外，都有抑灭菌活力。口服以后消化系统迅速吸收进入血液，并达到很高的血清浓度，同时分布到全身各器官组织内和结核病灶内。茴三硫(anethol trithione)的化学结构中含S-S键及C=S键,处于不饱和五负环结构中，能明显增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘 肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH-Tx)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性，从而增强肝细胞活力，使胆汁分泌增多。茴三硫和异烟肼、利福平具有良好的协同作用，茴三硫的提高细胞能力，使胆汁分泌增多能够有效治疗由于异烟肼、利福平引发的肝损伤。异烟肼、利福平和茴三硫合用，能够减少异烟肼、利福平的不良反应，减少肝损伤。本发明的有益效果为1)对结核病患者具有良好的治疗效果；2)减小异烟肼、利福平引发的肝损伤。
具体实施例方式为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例一称取利福平150g、异烟肼IOOg和茴三硫I. 25g，卡波姆320g，HPMClOg，十八醇30g, NaHCO3均过80目筛，充分混匀后，加入适量的硬脂酸镁作为润滑剂，混合均匀后，干法直接压片，硬度控制在3 4kg。实施例二称取利福平150g，异烟肼100g，茴三硫2. 5g，原料药与MCC (微晶纤维素)320g分别粉碎，过100目筛。以等量递加法混合均匀并过80目筛，加适量2%HPMC溶液制成软材，挤出滚圆。取出微丸，于50°C干燥3h，筛分得18 24目间微丸。筛板孔径为0.9mm，挤出转速为30r .mirT1,以50r ·mirf1高速剪切lmin, 40r ·mirf1滚圆4min。取适量乙基纤维素水分散体，加水稀释配制成固含量浓度为12. 5%的包衣液，搅拌混合均匀，30°C保温备用。将18 24目微丸置于微型流化床造粒包衣干燥机内流化预热,用已配制好的包衣液进行包衣，流化干燥即得。包衣温度40°C，喷液速度I. ImL · min—1，雾化压力0. 05MPa。填装胶囊，即得。实施例三取Edragit RS IOOg溶于IOOOmL丙酮中，依次加入滑石粉20g，柠檬酸三乙酯20g，二甲基硅油适量，搅拌过夜得到包衣液。称取异烟肼100g、利福平150g，茴三硫2. 5g，将原料药粉碎至100目，与乳糖混合均匀，放入流化床内，调节入口温度至35°C，预热5min。然后调节沸腾风量使物料处于最佳流化状态。调节进口温度为40°C，喷雾压力为150 kPa，喷雾速率为5 mL ^irT1,采用侧喷方式喷入质量浓度为I g -Γ1的乙基纤维素醇溶液200mL预造粒，直至喷完，停止喷液继续干燥IOmin，取出粒子筛分，取80 120目的粒子再放入
流化床内预热5min ,按包衣增重100%、抗黏剂滑石粉与l:drag i t RS (—种制造包衣的
材料)的比例20%、喷雾速率5 mL · mirT1、喷雾压力150KPa制备微囊，得到的包衣粉末加入质量分数为1%的滑石粉混匀后在40°C老化10 min，得到异烟肼、利福平和茴三硫组合物缓释微囊，填装胶囊。每粒含有异烟肼O. lg、利福平O. 15g、茴三硫25mg。临床研究资料诊断标准肺结核诊断标准按照中华医学会结核病学分会肺结核诊断和治疗指南 进行。纳入标准所有病例均为临床确诊的初治菌阳肺结核患者,符合肺结核诊断标准；年龄18 70岁；体重大于40kg ;知情同意，能够接受治疗。排除标准妊娠或哺乳期妇女；合并严重的心、脑血管、肝脏、肾脏、血液学病变、肺脏疾病或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病等；无嗜酒和吸毒。选择2011年I月 2011年12月合肥市第一人民医院住院病人200例，随机分为治疗组3组和对照组各50例。治疗I组男33例，女17例，年龄18 70岁，平均(43.4±2.4)岁，病程范围O. 5 27月，平均病程(9.0±2. 7)个月；治疗2组男33例，女17例，年龄18 70岁，平均(42·3±3·8)岁，病程范围O. 5 25月，平均病程(8. 5±2· 7)个月；治疗3组男35例，女15例，年龄20 70岁，平均(41.5±2. 8)岁，病程范围O. 5 28月，平均病程(9. 0±3. I)个月；对照组男37例，女13例，年龄18 70岁，平均(45. 2 ±3. 8)岁，病程范围O. 5 28月，平均病程(9. O ±3. 2)个月。两组患者性别、年龄、病程范围、平均病程等临床资料比较差异无统计学意义(P〉0.05)。具有可比性。治疗方法治疗组服用异烟肼、利福平和茴三硫组合物实施例一、二、三，晨起空腹I次，每次3片/粒，左氧氟沙星O. 2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸内酯O. I g空腹早中晚各I次，疗程6周。对照组服用异烟肼利福平片，晨起空腹I次，每次3片，左氧氟沙星O. 2 g早晚空腹各I次，葡萄糖醛酸内酯O. I g空腹早中晚各I次，疗程6周。I、疲细囷学检查。两组患者均于治疗6周后查疲涂片3次，观察两组患者6周后末痰菌阴转情况。2、胸部X线影像学检查。两组患者于治疗前，治疗6周后时摄胸部正位片作为对t匕。其观察指标及判定标准为病灶变化。完全吸收肺部病灶完全或基本吸收；显著吸收病灶吸收>原病灶直径1/2 ;吸收病灶吸收〈原病灶直径1/2 ;无效病灶无明显变化或病灶扩大。根据1982年全国结核病学术会议制定的标准，以完全吸收加显著吸收为显效，计算两组显效率。空洞变化。闭合原空洞不复存在；缩小空洞直径<原空洞直径1/2 ;不变空洞无明显变化或空洞增大〈原空洞直径1/2 ;增大空洞增大>原空洞直径的1/2。3、毒副反应。丙氨酸氨基转移酶和天门冬酸氨基转移酶超过正常值的2倍及总胆红素、直接胆红素其中一项异常即为肝功能异常，进行保肝治疗。治疗结果见下表
权利要求
1.一种异烟肼、利福平和茴三硫组合物，其特征在于该组合物含有O. 1%-99. 9% (重量比)的异烟肼、O. 1%-99· 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0· 1% (重量比)的茴三硫。
2.一种由权利要求I所述的异烟肼、利福平和茴三硫组合物制备成的口服制剂，其特征在于含有O. 1%- 99. 9% (重量比)的异烟肼、O. 1%-99. 9% (重量比)的利福平和99. 9%-0. 1%(重量比)的茴三硫的组合物制备成口服制剂。
3.根据权利要求2所述的由异烟肼、利福平和茴三硫组合物制备成的口服制剂，其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊。
全文摘要
本发明提供一种异烟肼、利福平和茴三硫组合物及其口服制剂，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物含有0.1%-99.9%(重量比)的异烟肼、0.1%-99.9%(重量比)的利福平和99.9%-0.1%(重量比)的茴三硫。茴三硫和异烟肼、利福平具有良好的协同作用，茴三硫的提高细胞能力，使胆汁分泌增多能够有效治疗由于异烟肼、利福平引发的肝损伤；异烟肼、利福平和茴三硫合用，能够减少异烟肼、利福平的不良反应，减少肝损伤，而且对结核病患者具有良好的治疗效果。
文档编号A61K31/4409GK102940637SQ201210435948
公开日2013年2月27日 申请日期2012年11月5日 优先权日2012年11月5日
发明者汪六一, 汪金灿, 吴函峰, 李彪 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司