专利名称：一种含有罗库溴铵的注射剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有罗库溴铵的注射剂及其制备方法。
背景技术：
罗库溴铵(rocuro nium bromide)是中效非去极化甾醇肌松药，自1989年动物实验首次证实其具有可靠的神经-肌肉阻滞作用后，文献和临床应用报告相继报道并充分肯定了它的特点，即起效快、体内无蓄积、对心血管系统抑制作用弱、不升高眼内压和颅内压、无类过敏反应、对组胺释放影响小等特点。上述优势己使它成为近20年来人们一直在寻求的可替代琥珀胆碱的肌肉松弛药。它除了能提供与琥珀胆碱相似的插管条件外，也适用于颅脑手术、眼科急诊手术及肾功能患者的麻醉，成为在临床上具有良好发展前景的药物。欧洲专利EP 0287150中公开了它的合成方法租用途。W00044334公开了罗库溴铵与其他传统肌松药组成的复方制剂。此外US5767112、DE19903894、W005068487、US2006009485、US2006058275、US2006052879等对罗库溴铵的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。CN200710072193. 7公开一种罗库溴铵的合成方法，此合成路线避开了 3位和17位羟基选择性乙酰化，简化反应后的分离纯化过程。CN200710201922. 9公开了一种工艺简洁、操作便利、收率高、产品质量好的罗库溴
铵制备方法。CN200610054341. 2公布一种罗库溴铵的冻干制剂，通过冻干工艺提高了药物在制备和储存过程中的稳定性。CN200910177540. 6公开了一种稳定的罗库溴铵注射用组合物，其含有治疗有效量的罗库溴铵、EDTA-2Na-Ca或EDTA_2Na、pH值缓冲体系，EDTA_2Na_Ca或EDTA_2Na的加入延缓了制剂在制备和储存过程中罗库溴铵17位酯键的水解，一方面使药液能够耐受热压灭菌过程中的高温，另一方面减少了储存过程中，制剂中罗库溴铵脱乙酰杂质含量的增加。目前获准上市的罗库溴铵制剂为罗库溴铵注射液，由荷兰N.V. Organon公司开发，跟据公布的产品说明书，其处方成分为每HiL含罗库溴铵IOmg，醋酸钠2mg，氯化钠3. 3mg,醋酸或氢氧化钠调节药液的pH值至4. O。罗库溴铵的化学结构如下
权利要求
1.一种含有罗库溴铵的注射剂，由以下成分组成罗库溴铵50g 冰醋酸2f5ml-250ml 氯化钠适量 注射用水定容至5000ml共制成1000支 用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值4-5。
2.根据权利要求I所述的注射剂，其特征在于，用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。
3.根据权利要求I所述的注射剂，其特征在于，由以下成分组成罗库溴铵SOg 冰醋酸50ml-250ml 氯化钠适量 注射用水定容至5000ml共制成1000支 用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。
4.根据权利要求I所述的注射剂，其特征在于，所述氯化钠为渗透压调节剂，其用量范围为 0-20. 625g。
5.根据权利要求I所述的注射剂，其特征在于，由以下成分组成 罗库溴铵50g 冰醋酸50ml 氯化钠20.625g 注射用水定容至5000ml 用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。
6.根据权利要求I所述的注射剂，其特征在于，由以下成分组成 罗库溴铵50g 冰醋酸250ml 注射用水定容至5000ml 用10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值到4。
7.根据权利要求I所述的注射剂，其特征在于，注射制剂除了可以制成1000支以外，还可以制成500支或2000支，规格分别为IOml/支或2. 5ml/支。
8.权利要求I所述的注射剂的制备方法，包括以下步骤 步骤I.取处方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化钠，搅拌，使溶解；步骤2.取处方量罗库溴铵加入到上述溶液中，搅拌，使完全溶解； 步骤3.用醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值，至4. 0-5. O ； 步骤4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml ； 步骤5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除 去热原及可能存在的微生物，并检测其中罗库溴铵含量； 步骤6.将上述所得药液分装于无色中性硼硅玻璃安瓿中，充氮，熔封； 步骤7.将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中，开启灭菌柜； 步骤8.设定灭菌条件为121°C，15min，进行灭菌； 步骤9.灯检，即得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，包括以下步骤 步骤I取处方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化钠，搅拌，使溶解； 步骤2.取处方量罗库溴铵加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解； 步骤3.以10%醋酸或氢氧化钠调节溶液pH值，至4. O ; 步骤4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml ； 步骤5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热原及可能存在的微生物，并检测其中罗库溴铵含量； 步骤6.将上述所得药液分装于无色中硼硅玻璃安瓿中，IOml/支，充氮，熔封； 步骤7.将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中，开启灭菌柜； 步骤8.设定灭菌条件为121°C，15min，进行灭菌； 步骤9.灯检，即得。
全文摘要
本发明涉及一种含有罗库溴铵的注射剂，以罗库溴铵为活性成分与药学上可接受的载体为辅料制备成注射剂。本发明通过加入1%-5%的醋酸盐缓冲溶液来维持体系的pH值，在维持体系pH值的同时，增加了溶液的稳定性，抑制了在制备过程中主药的降解，提高了主药的稳定性，减少了在热压灭菌过程中罗库溴铵杂质C产生的数量。最终，得到了稳定性良好，质量稳定，适合长期储存的罗库溴铵注射剂。
文档编号A61K9/08GK102949339SQ20121050183
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者李宝齐, 董凯, 孙长海, 姚小青 申请人:天津红日药业股份有限公司