某些化学实体、组合物及方法
【专利摘要】本发明描述了作为激酶抑制剂的化学实体、使用这些化学实体的药物组合物和方法，例如用于癌症的治疗。
【专利说明】某些化学实体、组合物及方法
交叉引用
[0001]本申请要求2011年8月26日提交的美国临时申请系列号61/528，033和2011年8月27日提交的61/528，151的权益，这些申请通过引用并入本文。
【背景技术】
[0002]至少有400种酶被鉴定为蛋白激酶。这些酶催化目标蛋白质底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸会转移至目标底物中的特定结构，即酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。因为这些氨基酸残基是磷酰基转移的目标结构，所以这些蛋白激酶通常被称为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。
[0003]在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基处的磷酸化反应和相反作用的磷酸酶反应参与不计其数的细胞过程，这些细胞过程是对不同细胞内信号的响应(通常通过细胞受体介导)、细胞功能的调节和细胞过程的激活或去活化的基础。一连串的蛋白激酶通常参与细胞内信号转导，并且对于这些细胞过程的实现是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于这些过程中，可发现蛋白激酶作为质膜的必不可少的部分或作为细胞质酶或位于细胞核中，通常作为酶复合体的成分。在很多情况下，这些蛋白激酶是决定细胞过程在细胞内何处及何时发生的酶和结构蛋白复合物的一个必要元素。
[0004]因而，鉴定通过调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性来特异性地抑制信号转导和细胞增殖从而控制和调节异常的或不当的细胞增殖、分化或代谢的有效小化合物是所期望的。特别是，鉴定能够特异性地抑制对导致癌症过程必不可少的激酶的功能的化合物将是有益的。
【发明内容】
[0005]在一方面，提供了式I的化合物
【权利要求】
1.式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中 H R3> R4> R5> R6> R7> R8和Rltl独立地为氢、氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、烷硫基、磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烷基氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基或任选取代的炔基； R9为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且 R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； 条件是当Rici为氟时，R7不是氢，或者R8不是氢，或者R6不是氢、低级烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基、卤素、羟基、羧基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基或任选取代的炔基。
3.如权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2、R3、RjPR5独立地为氢、卤素、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6、R7>R8和Rki独立地为氢、氰基、卤素、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基或任选取代的氨基磺酰基。
8.如权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6、R7、R8和Rltl独立地为氢、氰基或卤素。
9.如权利要求8所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R7为卤素。
10.如权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R7为氟。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
12.如权利要求11所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
13.如权利要求12所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为任选取代的低级烷基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
15.如权利要求14所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11为氢或任选取代的低级烷基。
16.如权利要求15所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11为氢。
17.一种化合物或药学上可接受的盐，其选自: N-(3，4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_4，5- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4，5-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4，5-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (4-氟-3- (3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3- (3- (2-氧代哌嗪_1_基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)环丙烷磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3- (3- (3-氧代哌嗪_1_基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-( 二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(3-(羟甲基)吗啉基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N- (2-氯-4-氟-3- (3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3- (3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， 4-甲基-N-(2，4，5-三氟-3-(3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(2，5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)_2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3- ((2- ( 二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3-氨基喹喔 啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4，5-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3- (1H-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烧-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(批啶-3-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶_3_基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(批啶-4-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5- 二氟-3-(3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N- (3- (3- ((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-((2-羟乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烧-1-磺酰胺， N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4，5-二氟-3-(3-(2-羟基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3，4-二氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3，4- 二氟-5- (3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2, 4, 5-三氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-?-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4-氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2-氯-4-氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰 胺， N- (3- (3- (1H-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4，5- 二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5_三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3- (3-氨基喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-羟基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，N-(2，4，5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，N-(2，4，5-三氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-((2-羟乙基)氨基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3- (3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (3，4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4，5- 二氟苯基)苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (3，4- 二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_4，5- 二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3，4- 二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4，5-三氟苯基)苯磺酰胺， N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， 3-氟-N- (2，4，5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， 3-氟-N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2，4，5-三氟苯基)_3_氟苯磺酰胺， 3-氟-N-(2，4，5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉_6_羰基)苯基)苯磺酰胺，N- (2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3- (3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2-氯-3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)苯磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2-氯-3- (3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， 及其药学上可接受的盐。
18.式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中 H R3> R4> R5> R6> R7> R8和Rltl独立地为氢、氰基、卤素、羟基、叠氮基、硝基、羧基、亚磺酰基、烷硫基、磺酰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烷基氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基或任选取代的炔基； R9为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且 R11为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R7和R8为氢。
20.如权利要求18所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基、卤素、羟基、羧基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的烷基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的甲脒基或任选取代的炔基。
21.如权利要求20所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基。
23.如权利要求22所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡啶基。
24.如权利要求18所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2、R3>R4和R5独立地为氢、卤素、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基。
25.如权利要求18-24中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Rf^PRltl独立地为卤素。
26.如权利要求25所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6和Rltl独立地为氟或氯。
27.如权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R6为氟。
28.如权利要求26所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Rltl为氯。
29.如权利要求18-24中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
30.如权利要求29所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
31.如权利要求30所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R9为任选取代的低级烷基。
32.如权利要求18-31中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11为氢或任选取代的低级烷基。
34.如权利要求33所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R11为氢。
35.一种化合物或药学上可接受的盐，其选自: N-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3- (3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3- (3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-羟基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)_3_氟苯磺酰胺，Ν-(3-(3-(1Η-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺， N- (2，4- 二氟-3- (3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-吗啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-羟基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， Ν-(3-(3-(1Η-咪唑-1 -基)喹喔啉-6-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(3-(3-(IH-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)_2，4- 二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺， N-(2，4- 二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， N-(2，4-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉_6_羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺，和 N- (2，4- 二氟-3- (3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷_1_磺酰胺， 及其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-35中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述组合物配制成片剂、胶囊、粉剂、液体、悬浮液、栓剂或气雾剂的形式。
38.一种包装的药物组合物，其包含权利要求36或37的药物组合物和使用该组合物治疗患有癌症的受试者的说明书。
39.一种治疗受试者的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-38中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、甲状腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞白血病和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；和真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或重链疾病。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述黑素瘤为无法切除的或转移性黑素瘤。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是非小细胞性肺癌。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。
45.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是甲状腺癌。
46.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
47.一种治疗有需要的受试者中由Raf介导的病症的方法，包括向该受试者施用治疗有效量的权利要求1-35中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
48.一种治疗有需要的受试者中的病症的方法，包括: a.确定自所述受试者分离的生物样品中BRAF突变的存在与否；和 b.如果确定受试者中存在BRAF突变，则向所述受试者施用治疗有效量的权利要求.1-35中任一项的化合物或药学上可接受的盐。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述BRAF突变位于密码子600中。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述BRAF突变为V600E。
51.如权利要求48所述的方法，其中确定BRAF突变的存在与否包括从所述生物样品扩增BRAF核酸和对扩增的核酸进行测序。
52.如权利要求48所述的方法，其中确定BRAF突变的存在与否包括使用突变BRAF多肽的结合剂检测所述生物样品中的突变BRAF多肽。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述结合剂是抗体。
54.如权利要求48所述的方法，其中所述生物样品分离自所述受试者的肿瘤。
55.如权利要求47-54中任一项所述的方法，其中所述病症是癌症。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、软骨瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管原癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯肿瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病和急性髓细胞性白血病(成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞白血病和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞(粒细胞)性白血病和慢性淋巴细胞性白血病)；和真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或重链疾病。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述黑素瘤是无法切除的或转移性黑素瘤。
59.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
60.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症是结肠癌。
61.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症是甲状腺癌。
62.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
63.如权利 要求39-62中任一项所述的方法，进一步包括施用额外的抗癌剂和/或细胞毒性剂。
【文档编号】A61K31/497GK104053442SQ201280052615
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年8月24日 优先权日:2011年8月26日
【发明者】永-亮·朱, 向平·钱 申请人:润新生物公司