用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及新的与σ-2受体结合的二芳基氨基化合物，涉及包括这样的化合物的药物组合物，并涉及用其抑制或恢复神经元细胞中的突触丧失、调节神经元细胞中的膜运输变化以及治疗认知衰退和神经退行性疾病和病症的方法。
【专利说明】用于治疗神经退行性疾病的组合物和方法
[0001] 本申请于2012年8月27日提交为PCT国际专利申请，以美国公司Cognition Therapeutics, Inc.的名义作为除美国之外的所有指定国的 申请人:，以美国公民Susan Μ· Catalano、Gilbert Rishton和Nicholas J. Izzo, Jr.仅作为美国指定的 申请人:，并要求 2011年8月25日提交的美国临时专利申请序列号61/527, 584的优先权，该申请整体并入 本文以供参考。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及新的与〇-2受体结合的二芳基氨基化合物，涉及包括这样的化合物 的药物组合物，并涉及用其抑制或恢复神经元细胞中的突触丧失、调节神经元细胞中的膜 运输变化以及治疗认知衰退和神经退行性疾病和病症的方法。
【背景技术】
[0003] 存在五种目前FDA批准用于治疗AD的药物。四种是胆碱酯酶抑制剂：他克林 (Cognexi); Sciele)、多奈哌齐（Aricept?; Pfizer)、卡巴拉汀（Exelon_; Novartis) 和加兰他敏（Razadyne?; Ortho-McNeil-Janssen)。多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏 是他克林（第一代化合物，因其肝毒性潜能很少开进药方）的后继者，它们在AD的所 有阶段在提供认知和功能的症状改进方面大略同等有效。第五个批准的药物是美金刚 (Namenda?；； Forest),其是低亲和性、使用依赖的N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体 拮抗剂，提供相似益处，但对严重AD仅适度。这些化合物的临床效果较小且是非永久性 的，并且目前没有结论性的数据支持其作为疾病调修剂的用途。参见例如Kerchner等 人，2010, Bapineuzumab, Expert Opin Biol Ther.，10 (7) : 1121-1130。明显地，需要另外可 选的治疗AD的方法。
[0004] 人β淀粉样蛋白（Abeta或Αβ)是在患有阿尔茨海默病的患者大脑中发现的不 溶性淀粉样斑块沉积的主要成分。该斑块由Abeta的纤维状聚集物组成。β淀粉样蛋白原 纤维与阿尔茨海默病的晚期相关联。
[0005] 早期阿尔茨海默病（AD)的认知特点是特别不能形成新记忆。早期记忆丧失被 视为是由可溶Α β寡聚体引起的突触障碍。这些寡聚体阻断长时程增强效应（对突触 可塑性的经典实验范式），并且它们在AD大脑组织和转基因 AD模型中显著升高。已推 测，早期记忆丧失源自神经元死亡之前的突触障碍，并且突触障碍源自可溶Α β寡聚体 的作用而不是原纤维的作用。Lacor 等人，Synaptic targeting by Alzheimer' s-related amyloidβ oligomers, J. Neurosci. 2004, 24(45):10191-10200。
[0006] Abeta是整合膜蛋白淀粉样前体蛋白（APP)的剪切产物，被发现集中于神经元的 突触中。Abeta的可溶形式存在于阿尔茨海默患者的大脑和组织中，且其存在与疾病进展相 关。Yu 等人，2009, Structural characterization of a soluble amyloid beta-peptide 〇1 igomer, Biochemistry, 48 (9): 1870-1877。可溶β淀粉样蛋白寡聚体已证实为引起阻断学 习和记忆的神经元突触的改变。
[0007] 较小的可溶Α β寡聚体干扰大量对正常突触可塑性而言关键的信号传导 通路，最终导致棘（spine)和突触丧失。Selkoe等人，2008, Soluble oligomers of the amyloid beta-protein impair synaptic plasticity and behavior, Behav Brain Resl92(l) : 106-113。阿尔茨海默病作为突触可塑性疾病开始和持续。
[0008] 可溶Α β寡聚体的存在被认为是患有前阿尔茨海默病的大脑中早期认知衰退的 原因。已知β淀粉样蛋白寡聚体结合于神经元突触且σ-2受体大量存在于神经元和神经 胶质。
[0009] 本发明部分基于如下宽泛的发现，即满足某些条件的〇 _2受体拮抗剂抑制可溶 Α β寡聚体的有害作用。在一些实施方式中，使用0-2受体拮抗剂和组合物来治疗或预防 受试者中的突触功能障碍。
【发明内容】
[0010] 本发明部分基于以下宽泛的发现，即σ -2拮抗剂，优选还表现出特定治疗表型的 其它方面的一种拮抗剂，如下所述参与抑制并且抑制β淀粉样蛋白（"Abeta"或" Α β "） 肽和寡聚体及其其它可溶种类的作用，因此可以用于治疗与Abeta-诱导的病理学例如阿 尔茨海默病相关的包括疾病和障碍的病症。可溶Abeta寡聚体表现为与特异受体结合并 干扰对正常突触可塑性而言关键的信号传导通路的可逆药理学配体，最终导致棘和突触丧 失。已发现，与σ-2受体结合且表现为功能性神经元拮抗剂的化合物表现出与Abeta寡聚 体的药理学竞争。因此，本文所述的σ-2拮抗剂化合物可以降低或防止Abeta寡聚体作用 例如Abeta诱导的细胞毒性。本发明还包括用于抑制Abeta寡聚体或其它可溶Abeta种类 对神经元细胞的作用，且更广泛而言，β淀粉样蛋白病理学的方法，包括使细胞与根据本发 明的σ-2拮抗剂接触。在一些实施方式中，提供用于治疗阿尔茨海默病早期的方法，包括 施用治疗有效量的σ-2功能性拮抗剂。
[0011] 在一个实施方式中，本发明的〇 _2拮抗剂是由式I表示的新化合物或其药学上可 接受的盐：
【权利要求】
18. 如权利要求17所述的方法/用途，其中以在所述细胞中还有效抑制膜运输缺陷的 量施用所述化合物，所述膜运输效应与所述细胞暴露于可溶β淀粉样蛋白寡聚体相关联。
19. 如权利要求17和18中任一项所述的方法/用途，其中所述化合物的含量为在所述 细胞中同时有效抑制与所述细胞暴露于可溶β淀粉样蛋白寡聚体相关联的寡聚体结合和 突触丧失。
20. 如权利要求17?19中任一项所述的方法/用途，其中以有效抑制可溶β淀粉样 蛋白寡聚体所介导的认知效应的量施用所述化合物。
21. 如权利要求20所述的方法/用途，其中所述认知效应是在认知衰退的动物模型中 所测试的认知衰退。
22. 如权利要求21所述的方法/用途，其中所述认知衰退是通过条件性恐惧检定所测 试的学习衰退。
23. 如权利要求21所述的方法/用途，其中所述认知衰退是通过Morris水迷宫测试所 测试的空间学习和记忆的衰退。
24. 如权利要求21所述的方法/用途，其中所述认知衰退是在阿尔茨海默病的转基因 动物模型中所测试的基于海马的空间学习和记忆的衰退。
25. 如权利要求17所述的方法/用途，其用于抑制神经元细胞的β淀粉样蛋白寡聚体 所诱导的突触功能障碍，包括使所述细胞与包括含量为在所述细胞中有效抑制β淀粉样 蛋白寡聚体结合的〇 -2受体拮抗剂化合物的组合物接触，所述功能障碍与所述细胞暴露 于可溶β淀粉样蛋白寡聚体相关联。
26. 如权利要求17所述的方法/用途，其用于抑制受试者中长时程增强效应的压制，包 括对需要的受试者施用治疗有效量的包括σ -2受体拮抗剂化合物的组合物。
27. 如权利要求17所述的方法/用途，其用于抑制表现出认知衰退或具有表现出认知 衰退的风险的受试者中的认知衰退，包括对所述受试者施用治疗有效量的包括〇 -2受体 拮抗剂化合物的组合物。
28. 如权利要求17所述的方法/用途，其用于抑制受试者中与中枢神经元上的β淀粉 样蛋白寡聚体效应相关联的认知衰退，包括对遭受所述认知衰退的受试者施用治疗有效量 的包括σ-2受体拮抗剂化合物的组合物。
29. 如权利要求17所述的方法/用途，其用于治疗需要的受试者中的阿尔茨海默病中 的轻度认知障碍，包括对所述受试者施用治疗有效量的包括σ -2受体拮抗剂化合物的组 合物。
30. 如权利要求25?27中任一项所述的方法/用途，其中所述σ -2拮抗剂化合物具 有一个或多个以下额外特性： (a) 相比于一种或多种非〇CNS受体，其以高出至少10倍、20倍、50倍或100倍的亲 和性与σ -2受体选择性结合，其中所述化合物以小于200ηΜ、150ηΜ、ΙΟΟηΜ或60nM的&与 σ -2受体结合； (b) 其抑制Abeta寡聚体结合至神经元细胞或神经元细胞中的突触丧失，所述丧失与 所述细胞暴露于Abeta寡聚体相关联； (c) 其抑制中枢神经元中的膜运输异常，所述异常与所述细胞暴露于一种或多种 Abeta寡聚体相关联； (d) 在不存在β淀粉样蛋白寡聚体的情况下，其不能影响中枢神经元中的运输或突触 数目。
【文档编号】A61K31/135GK104053435SQ201280052595
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年8月27日 优先权日:2011年8月25日
【发明者】S.M.卡塔拉诺, G.里什顿, N.J.伊佐 申请人:考格尼申治疗股份有限公司