用于治疗骨疾病和断骨的组合物的制作方法
【专利摘要】本文公开在受试者中促进骨生成的方法，包含给予含治疗上有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)的组合物。本文还公开了在需要所述促进的受试者中促进骨生成的方法，包括给予包含治疗上有效量的至少一种CSA的组合物。另外，本文公开包含至少一种CSA或其药学上可接受的盐的化合物和组合物，用于骨疾病的治疗或断骨的治疗。本文还涉及包含此组合物和此方法的说明的试剂盒。
【专利说明】用于治疗骨疾病和断骨的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]此申请要求2011年9月13日提交的的美国临时申请第61/534185号的优先权的权益，其通过引用的方式全文并入本文。
【技术领域】
[0003]用于治疗特定疾病和/或促进骨生成的阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)。
【背景技术】
[0004]骨生成(或骨化)是由被称为成骨细胞的细胞沉积新骨材料的过程。其与骨组织形成同义。有两个过程造成正常的、健康骨组织的形成:膜内骨化是骨的直接沉积进入原始结缔组织(间充质)；而软骨内骨化涉及作为前体的软骨。在骨折治愈中，软骨内骨生成是最常见发生的过程，例如在由熟石膏治疗的长骨骨折中，然而通过切开复位和用金属板和螺钉稳定来治疗的骨折可由膜内骨生成治愈。
[0005]骨发育被触发的确切机制仍不清楚，但其以某种方式涉及生长因子和细胞因子。因此，存在开发组合物和方法的需要以增强骨生长用于骨疾病和断骨的治疗。
【发明内容】
[0006]本文公开了在受试者中促进骨生成的方法，包括给予含治疗上有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)的组合物。我们已发现CSA具有迄今为止未被认可的在影响若干促进骨形成和骨治愈的基因、生物通路和机制中的活性。我们证明了起因于给予CSA的新骨形成。本文还公开了在需要此促进的受试者中促进骨生成的方法，包含给予含治疗上有效量的至少一种CSA的组合物。另外，本文公开包含至少一种CSA或其药学上可接受的盐的化合物和组合物，用于骨疾病的治疗或断骨的治疗。本文还涉及包含此组合物和此方法的说明的试剂盒。
[0007]—些实施方案规定一种组合物，其包含至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐，用于骨疾病的治疗或断骨的治疗。其它实施方案规定在需要骨疾病治疗或治愈断骨的受试者中促进骨生成的方法，包含鉴定需要骨疾病治疗或治愈断骨的受试者，和给予至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述组合物和/或方法的使用进一步包含给予至少一种生长因子。在一些实施方案中，所述组合物和/或方法的使用进一步包含给予抗微生物剂以治疗或预防感染。在一些实施方案中，所述CSA，或其药学上可接受的盐，治疗骨疾病或治愈断骨并治疗或预防感染。
[0008]在一些实施方案中，所述组合物和/或方法的使用包含从药学上可接受的器械诸如绷带、外科敷料、纱布、粘合带、外科缝合钉、夹子、止血钳、子宫内节育器、缝合线、套管针、导管、管和植入物给予所述CSA。在一些实施方案中，植入物的实例包括丸剂、小丸剂、棒剂、螺钉、晶片、盘、海绵、和片剂。在一些实施方案中，所述海绵为可吸收的胶原海绵。
[0009]在一些实施方案中，所述骨疾病包括骨再吸收、骨关节炎、骨质疏松、骨软化、囊状纤维性骨炎、剥脱性骨软骨炎、骨软化、骨髓炎、成骨细胞生成、骨质减少、骨坏死和疏松性骨肥厚。在一些实施方式中，所述骨疾病不是感染。在一些实施实例中，所述断骨起因于创伤性骨折；极限尺寸的骨质缺损；牵拉骨生成；脊柱融合手术；关节置换；骨科植入物；或活检。
[0010]在一些实施方案中，所述CSA为式(V)的化合物或其药学上可接受的盐:
[0011]
【权利要求】
1.一种组合物，其包含 至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)，或其药学上可接受的盐， 用于骨疾病的治疗或断骨的治疗。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述CSA为式(V)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中， 环A、B、C和D独立地为饱和的，或完全或部分不饱和的，条件是环A、B、C和D的至少两个为饱和的； m、η、P和q独立地为O或I ; R1到R4> R6> R7, Rn、R12> R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氣基烷基竣基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的氣基烷基酸胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N — HC(Q5)-C(O) — N(H) —、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN — HC (Q5)-C (O) — O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；并且 当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9> R10> R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基竣基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的(烷基)氣基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC (Q5) -C (O) -O—、H2N-HC (Q5) -C (O)一N⑶一、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN — HC (Q5)-C (O) — O —、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基团， 条件是RnRpRpR1PRmR1PR1PR17和R18的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氣基烷基氣基擬基、取代或未取代的氣基烷基酸胺基、季氣基烷基竣基、取代或未取代的~ (烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC (Q5)-C (O)-O—、H2N-HC (Q5)-C (O) —N(H) _、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的狐基烷基竣基组成的组。
3.权利要求1-2任一项所述的组合物，其中 R1到R4> R6> R7> Rn、R12> R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N —HC(Q5)-C(O) —NO!)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN — HC(Q5)-C(O) —O —、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、，取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P. G.为氨基保护基团； 当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9> R10> R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C1-C18)烷基、H2N — HC (Q5)-C (O) — O—、H2N — HC (Q5)-C (O) —N (H) —、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN — HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的(C「C18)胍基烷氧基和(C「C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，且P.G.为氨基保护基团； 条件是RnRpRpR1PRmR1PR1PR17和R18中的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的 C-羧基(C「C18)烷基、H2N-HC (Q5) -C (O) -O—、H2N-HC (Q5) -C (O) 一N (H) —、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O) — O —、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其中 R1到R4> R6> R7> Rn、R12> R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组； 当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R1(1、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R1Q、R13和R14独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷 氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组； 条件是R 卜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16' R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基，未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，为选自式⑴的化合物:
6.根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其中环A、B、C和D独立地为饱和的。
7.根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其中 R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)烷基烷基烷基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(c「c18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；并且
R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、Rltl、R1 1、R13、R14、R15、R16 和 R17 独立地选自由氢和未取代的(C「C6)烷基组成的组。
8.根据权利要求1-7任一项所述的组合物,其中R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C1-C6)羟烷基、未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷氧基、未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C5)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C5)胍基烷氧基、未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基组成的组。
9.根据权利要求1-8任一项所述的组合物，其中RpRyRpRpRpIVRmRmRmRW和R17各自为氢；且R9和R13各自为甲基。
10.根据权利要求1-2任一项所述的组合物，其中R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；C-羧烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。
11.根据权利要求1-10任一项所述的组合物，其中 R3> R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；并且 R18独立地选自由烧氣基烷基；烷氧基擬基烷基；烷基擬基氧烷基；二(烷基)氣基烧基；C-羧烷基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。
12.根据权利要求1-11任一项所述的组合物,其中R3、R7、和R12相同。
13.根据权利要求1-12任一项所述的组合物，其中R3、R7、和R12为氨基烷氧基。
14.根据权利要求1-13任一项所述的组合物，其中R18为烷氨基烷基。
15.根据权利要求1-13任一项所述的组合物，其中R18为烷氧基羰基烷基。
16.根据权利要求1-13任一项所述的组合物，其中R18为二(烷基)氨基烷基。
17.根据权利要求1-13任一项所述的组合物，其中R18为烷基羧烷基。
18.根据权利要求1-12任一项所述的组合物，其中R3、R7和R12为氨基烷基羧基。
19.根据权利要求1-18任一项所述的组合物，其中R18为烷氨基烷基。
20.根据权利要求1-18任一项所述的组合物，其中R18为烷氧基酰基烷基。
21.根据权利要求1-18任一项所述的组合物，其中R18为二(烷基)氨基烷基。
22.根据权利要求1-18任一项所述的组合物，其中R18为烷基羧烷基。
23.根据权利要求1-22任一项所述的组合物，其中R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烧氨基-C5-烷基；c8-烷氧基-擬基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二 -(C5-烷基)氨基-C5-烷基；c-羧基-C4-烷基；c13-烧氨基-C5-烷基；c6-烷氧基-擬基-C4-烷基；和C6-烷基-羧基-C4-烷基组成的组。
24.根据权利要求1-23任一项所述的组合物，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，选自式(Ia)的化合物:
25.根据权利要求1-24任一项所述的组合物，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组:
26.根据权利要求1-25任一项所述的组合物，其中式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，为
27.根据权利要求1-26任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
28.根据权利要求1-27任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐为三盐酸盐。
29.一种在需要骨疾病治疗或治愈断骨的受试者中促进骨生成的方法，其包含: 鉴定需要骨疾病治疗或治愈断骨的受试者；和 给予权利要求1-28任一项所述的组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其还包含给予至少一种生长因子。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述生长因子为BMP-2或rhBMP-2。
32.根据权利要求29-31任一项所述的方法，其中所述CSA从选自由绷带、外科敷料、纱布、粘合带、外科缝合钉、夹子、止血钳、子宫内节育器、缝合线、套管针、导管、管和植入物组成的组的药学上可接受的器械给药。
33.根据权利要求29-32任一项所述的方法，其中所述植入物选自由丸剂、小丸剂、棒剂、螺钉、晶片、盘、海绵、和片剂组成的组。
34.根据权利要求29-33任一项所述的方法，其中所述骨疾病选自由骨再吸收、骨关节炎、骨质疏松、骨软化、囊状纤维性骨炎、成骨细胞生成、剥脱性骨软骨炎、骨软化、骨髓炎、骨质减少、骨坏死和疏松 性骨肥厚组成的组。
35.根据权利要求29-34任一项所述的方法，其中所述断骨起因于创伤性骨折；极限尺寸的骨质缺损；牵拉骨生成；脊柱融合手术；关节置换；骨科植入物；或活检。
36.根据权利要求29-35任一项所述的方法，其还包含给予一种抗微生物剂以治疗或预防感染。
37.根据权利要求36所述的方法、其中权利要求1-28任一项所述的组合物治疗骨疾病或治愈断骨并治疗或预防感染。
38.根据权利要求29-37任一项所述的方法，其中给予权利要求1-28任一项所述的组合物促进创伤伤害的治愈。
【文档编号】A61K45/06GK104080459SQ201280055680
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年9月13日 优先权日:2011年9月13日
【发明者】卡尔·吉尼伯格, 保罗·B·萨维奇 申请人:布莱阿姆青年大学