乳铁蛋白和白质的制作方法

乳铁蛋白和白质的制作方法
【专利摘要】本发明概括而言涉及脑白质。具体而言，本发明涉及可以用于促进白质发育和/或避免白质损失的组合物。本发明的一个实施方案涉及用于促进白质发育、治疗或预防白质的延缓发育和/或治疗或预防白质损失的含乳铁蛋白的组合物。
【专利说明】乳铁蛋白和白质
[0001]本发明概括而言涉及脑白质。具体而言，本发明涉及可以用于促进白质发育和/或避免白质损失的组合物。本发明的一个实施方案涉及用于促进白质发育、治疗或预防白质的延缓发育和/或治疗或预防白质损失的含乳铁蛋白的组合物。
[0002]营养素是生物生长和发育的必要条件。新生成组织的“结构单元”可以作为预形成的单元源自膳食，或者经由内源性生物合成或生物转化获得。当组织生长最快时(即在宫内期期间)，该过程发生的速度最快。
[0003]在组织形成之后，所有的组织经历不同程度的重塑(或更新)，但重塑是相当缓慢的过程、尤其对于中枢神经系统。选出组织生长的非-必需或半-必需结构单元的两种主要来源的比例不是一项简单的任务，因为(a)组织生长通常是相同缓慢的和(b)来自膳食来源的结构单元与内源性生物合成的那些难以区分。
[0004]然而该问题在人的营养中通常最为重要、特别是在婴儿营养中。在快速生长阶段期间，非-必需或半-必需营养素的可获得性可影响内源性生物合成，且可限制胎儿或新生儿的生长潜力。
[0005]妊娠和泌乳的女性和小于三岁的幼儿最容易遭受营养不良。科学证据已经显示生命早期的慢性营养不 良有不利的神经病学后果，诸如弱的空间导航、记忆形成和记忆巩固。
[0006]在生命的前三年营养更好的个体具有显著更好的生活。在宫内发育期间穿过胎盘屏障的营养素和在人乳中存在的营养素可代表改善早期脑发育的最适合的候选物(特别是在不利的产前暴露之后)。
[0007]适当的大脑发育是所有父母主要关心的问题。
[0008]人脑由灰质、白质和黑质组成。灰质由神经元细胞体组成,且包含涉及记忆、视觉、听觉、语言的脑区域，而且包含涉及情感和肌肉控制的脑区域。黑质在学习、争取奖励和成瘾中起作用。
[0009]根据Reiss等，Brain, 1995，第119卷，第5期，第1763-1774，在儿童中IQ与总脑体积正相关，特别是与脑额叶前区中的皮质灰质的体积正相关。还发现皮质下灰质有助于IQ的变化，尽管小于皮质灰质体积促进的程度。因此，在本领域中在促进灰质的发育方面进行了努力。
[0010]白质是如下的组织，信息通过其在神经系统内在灰质的不同区域之间传递。髓磷脂包裹长神经纤维，并提供允许快速和高效的信息传递的电绝缘。通过少突神经胶质细胞环绕轴突而建立绝缘的同心磷脂层的髓鞘形成加快神经元传递。在儿童中脑白质通路的成熟在认知、行为、情感和运动发育中是重要的因素。
[0011]白质完整性由更好的功能连通性构成，所述功能连通性可有助于建立广泛分布的大脑功能，这被认为是复杂的行为自主控制的基础(Luna B.1n:Aboitiz F等编撰.Fromattention to goal-directed behavior:neurodynamical, methodological and clinicaltrends.Heidelberg(德国):Springer-Verlag ；2009.第 249_274 页)。快速和有效的信息传递对于适宜的脑性能也非常重要。因此，本领域中对也支持白质的发育有强烈的需求。
[0012]本发明人已经致力于该需求。[0013]因此，本发明的目的是为本领域提供特别允许其促进白质发育的组合物和/或在白质的发育较慢的阶段后允许其赶上发育进度的组合物。如果该组合物还可用于通过母亲营养来支持未出生婴儿的发育，这将是进一步合乎需要的。
[0014]本发明人惊讶地看到他们可通过独立的权利要求的主题实现这些目的。从属权利要求进一步发展了本发明的构思。
[0015]使用强高场MRI技术,本发明人能证实母亲乳铁蛋白补充导致脑白质体积(whitematter volume)显著增加。
[0016]例如对于胼胝体内容物的白质体积显示这种作用。
[0017]例如，对于宫内生长受限(IUGR)的哺乳动物显示了效果。宫内生长受限(IUGR)，以前称为宫内发育迟缓，更常在看到怀孕末期看到，且可对婴儿的发育具有负面作用。以下若干因素可以增加IUGR的可能性:诸如酗酒、凝血障碍、药瘾、高血压或心脏病、肾病、营养不良、吸烟、感染和母体疾病。
[0018]可促进IUGR的胎儿危险因素包括例如遗传问题或多胎妊娠。
[0019]可促进IUGR的胎盘和脐带异常方面的危险因素包括:前置胎盘、胎盘增生或胎盘早剥，伴随其他的胎盘异常。另外的危险因素是脐带的位置绕颈或身体的一部分，这减少了脐带血流。
[0020]乳铁蛋白(血清唾液酸化糖蛋白)由人从胚胎至成年期分泌，且在初乳和乳中尤其丰富。该唾液酸化糖蛋白具有多种生理效应，包括铁内稳态的调节、细胞生长和分化、益生元和抗炎作用和免疫应答的激发。
[0021]本发明人已经证明在脑结构和发育有负面改变的动物中，在妊娠期和哺乳期间母亲的乳铁蛋白的补充可修正和/或恢复脑结构和/或发育的变化。
[0022]提供科学证据证实在宫内生长受限(IUGR)的哺乳动物中乳铁蛋白的补充，增加了脑白质体积，例如胼胝体内容物的脑白质体积，并支持赶上生命早期的正常发育。
[0023]因此，本发明部分涉及含乳铁蛋白的组合物，其用于促进白质发育和/或治疗或预防白质的延缓发育。
[0024]本发明还涉及乳铁蛋白在制备组合物中的应用，所述组合物用于促进白质发育和/或治疗或预防白质的延缓发育。
[0025]乳铁蛋白(LF)，也称为乳运铁蛋白(LTF)，是已知显示抗菌活性的球状多功能蛋白质，且是先天防御的部分的一部分，主要在粘液中。
[0026]乳铁蛋白可以在例如乳和乳清及许多粘膜分泌物诸如眼泪和唾液中找到。因此，乳铁蛋白可从例如乳中纯化，或可重组制备。
[0027]本发明涉及从任何来源获得的乳铁蛋白。
[0028]来自乳或乳清的乳铁蛋白，例如，具有其是从食品级组合物得到的天然成分的优点，因此可以未经进一步纯化地用作食品组合物的富集级分。
[0029]本发明的组合物因此可包含作为富集乳铁蛋白的乳或乳清级分而提供的乳铁蛋白。
[0030]富集意指将乳铁蛋白加入级分中，从而得到的级分的乳铁蛋白含量高于没有添加乳铁蛋白的级分的乳铁蛋白含量，或者以将级分中的天然乳铁蛋白内含物浓缩的方式处理乳或乳清。[0031]经重组获得的乳铁蛋白具有以下优点:其能容易地以高浓度制备。
[0032]人初乳具有相对高的乳铁蛋白浓度，随后是人乳，然后是牛乳。
[0033]在治疗应用中，组合物以足以至少部分上治愈或抑制障碍的症状和/或其并发症的量施用。将足以完成该目的的量定义为"治疗有效剂量"。对该目的有效的量将取决于本领域技术人员已知的多个因素，诸如障碍的严重性和或患者体重和一般状态。在预防性应用中，将本发明的组合物以足以至少部分上降低发展为障碍的风险的量施用于易罹患特定障碍或者处于特定障碍的风险中的患者。将所述量定义为"预防有效剂量"。同样，精确的量取决于多个患者特定因素，诸如患者的健康状态和体重。
[0034]乳铁蛋白可在本发明的框架内以治疗有效剂量和/或预防有效剂量内施用。
[0035]典型的本发明的含乳铁蛋白的组合物可包含至少1.6g/L的量的乳铁蛋白。
[0036]例如，本发明的组合物可包含至少0.75% (w/w)、优选至少1% (w/w)的浓度的乳铁蛋白。
[0037]在一个实施方案中,将所述组合物以相当于每天每kg体重摄入至少0.01g乳铁蛋白、至少0.25g乳铁蛋白、优选至少0.5g乳铁蛋白、更优选至少Ig乳铁蛋白的量施用。
[0038]例如，对于妊娠和/或泌乳的母亲，组合物可以以相当于摄入至少Ig乳铁蛋白/kg体重/天的量被消耗。
[0039]对于儿童，组合物还可以以相当于摄入至少200mg乳铁蛋白/kg体重/天的量被消耗。
[0040]乳铁蛋白可以以至少0.01g/100kcal、优选至少0.lg/100kcal的浓度存在于组合物中。例如，乳铁蛋白可以以约0.01g-100g、优选0.1g - 50g、甚至更优选2g - 25g/100kcal组合物的范围存在于组合物中。
[0041]例如，乳铁蛋白还可与其它的化合物、例如唾液酸和/或铁组合使用。
[0042]本发明的组合物可例如包含至少约0.001重量唾液酸。在本发明的另外的实施方案中，组合物可包含至少约0.005重量或至少约0.01重量的唾液酸。
[0043]或者或另外,含乳铁蛋白的组合物可包含约lmg/100g(w/w)至50mg/100g(w/w)的组合物、例如10mg/100g(w/w)至30mg/100g(w/w)的组合物的范围的量的铁。
[0044]乳铁蛋白的良好的来源是乳清蛋白。本发明的组合物因此可包含含至少50%乳清蛋白(以重量计)的蛋白质源。
[0045]白质是中枢神经系统的组分，且包含大量的有髓鞘的轴突。白质形成脑深部的大部分和脊髓的浅表。
[0046]因此，用本发明的组合物处理的白质可以是脑的白质、例如胼胝体的白质。胼胝体是脑中连接左和右大脑半球、促进大脑半球沟通的最大的白质结构。胼胝体是真哺乳亚纲动物脑中的皮质之下的宽的、平的神经纤维束，位于脑纵裂，且也称为巨大的连合束。
[0047]使用本发明的组合物例如增加白质体积是可能的。
[0048]Marner 等的著作，2003, J.Comp.Neurol.462(2): 144-52 已经显不在体积和有髓鞘的轴突的长度两方面，男人均具有比女人略微更多的白质。在20岁的年龄，发现在男性中有髓鞘神经纤维的总长度为176，000km，而发现女性的为149，000km。作者观察到总长度每十年随年龄减少约10%，由此80岁的男人具有97，200km，且女人具有82，000km。
[0049] 因此，本发明的组合物可用于治疗、预防或改善年龄相关的白质减少。[0050]由于白质年龄相关的减少在约20岁的年龄开始，所以本发明的组合物可施用于至少20岁、至少30岁、至少40岁、至少50岁、至少60岁、至少70岁或至少80岁的个体。
[0051]本发明的组合物可以是任何适用于口服、肠内或胃肠外施用的组合物。
[0052]例如，组合物可选自食物产品、动物食物产品、药物组合物、营养配制物、营养保健品、饮料、食品添加剂、婴儿喂养配方产品或母亲食品组合物。
[0053]本发明的组合物可以施用于有需要的任何人、例如婴儿、儿童和青少年以支持白质发育，且可施用于成人或老年人以治疗或预防年龄相关的白质损失。
[0054]例如，本发明的组合物可施用于妊娠期间的母亲、哺乳期间的母亲、早产儿或足月产儿(term born babies)、婴儿、幼儿、儿童和/或青少年。
[0055]特别地，乳铁蛋白和/或本发明的组合物可施用于例如
[0056]-早产儿或经历过宫内发育迟缓(可在妊娠期期间的任何不利事件(母亲吸烟、母亲药物治疗、低胎盘质量、胎盘位置异常、母亲和胎儿营养不良等)后发生)的足月产儿
[0057]-没有任何宫内发育迟缓的早产婴儿 [0058]-非常低/低出生重量的婴儿
[0059]-1UGR 婴儿
[0060]_(例如出生时的低血氧-缺血或任何其他的不利事件后)显示脑发育迟缓的新生儿和儿童
[0061]-显示认知功能障碍、迟缓的新生儿和儿童。
[0062]乳铁蛋白或本发明的组合物因此可以施用于儿童和/或妊娠期和/或泌乳期的母亲。
[0063]用于本发明目的的术语“儿童”包括婴儿且包括0-14岁的年龄范围的个体。
[0064]〃婴儿〃是低于12个月龄的儿童。
[0065]低于I个月月龄的人类婴儿是新生儿或初生婴儿。术语〃新生儿〃包括早产婴儿、过熟儿、低出生体重婴儿和足月新生儿。在达到一岁或开始走路后，婴儿也被称为〃幼儿〃(通常12-36个月)。
[0066]在本发明的一个实施方案中，将组合物施用于有IUGR婴儿的母亲或施用于IUGR婴儿。
[0067]本发明的组合物在IUGR哺乳动物中可以特别有效。宫内生长受限(IUGR)用于描述胎儿或婴儿比根据妊娠的周数预期的小的状况的术语。IUGR的胎儿或婴儿经常具有比相同孕龄的正常胎儿或婴儿的重量少至少10%的重量。例如具有IUGR的胎儿可足月出生(37周妊娠之后)或早产出生(早于37周)。
[0068]本发明中描述的组合物可用于治疗、预防或改善白质障碍。
[0069]在儿童期的许多神经病学障碍中，主要涉及脑的白质。这些被称为〃白质障碍〃。它们一般基于MRI检查结果来诊断。MRI的白质异常可以具有组织水平的许多不同的原因。例如，可能缺乏髓磷脂和/或髓磷脂可能退化。髓鞘中可能已经形成无数空泡，或者白质中可能已经形成瘢痕组织。在有髓鞘神经纤维等之间可能有增加量的水和/或可能损失神经纤维。
[0070]因此，"白质障碍"包括可对脑功能具有不同严重性的影响的许多不同的障碍。
[0071]白质障碍可以是遗传的或后天获得的。[0072]后天获得形式的白质障碍的原因根据原因的类型可以细分为感染性-炎性的、非感染性-炎性的、毒性-代谢性的、创伤性的和低含氧量-缺血性的。
[0073]以下障碍可以是获得性白质障碍，例如
[0074]非-感染性-炎性障碍，诸如
[0075]多发性硬化及其变型
[0076]急性播散性脑脊髓炎(Acutedisseminated encephalopmyelitis)
[0077]感染性-炎性的障碍，诸如
[0078]先天性巨细胞病毒感染
[0079]亚急性硬化性全脑炎
[0080]亚急性HIV脑炎
[0081]亚急性CMV脑炎
[0082]进行性多灶性脑白质炎
[0083]毒性-代谢性障碍，诸如
[0084]脑桥中央和脑桥外髓鞘破坏
[0085]维生素B12缺乏
[0086]叶酸缺乏
[0087]马基法瓦-比恩亚米病
[0088]营养不良
[0089]中毒性脑病(内源性-外源性)
[0090]低含氧量-缺血性的障碍，诸如
[0091]室周脑白质软化
[0092]多囊脑白质病(Polycysticleukoencephalopathy)
[0093]迟发性的缺氧后-缺血性脱髓鞘
[0094]皮质下动脉硬化性脑病(宾斯旺格病)
[0095]衰老相关的
[0096]脉管炎
[0097]辐射
[0098]创伤性障碍，诸如
[0099]剪切(Shearing)
[0100]水肿
[0101]由于涉及不同障碍的基因和蛋白质众多，遗传性白质障碍分类复杂，通常基于所涉及的生物化学途径进行分类。
[0102]以下的障碍可以是遗传性白质障碍，例如:
[0103]溶酶体障碍
[0104]异染性脑白质营养不良
[0105]克拉伯病(球形细胞脑白质营养不良)
[0106]GMl神经节苷脂沉积症(婴儿变型)
[0107]GM2神经节苷脂沉积症(婴儿变型)
[0108]婴儿神经元蜡样质脂褐质沉积症[0109]法布里病
[0110]唾液酸贮积障碍，Salla病
[0111]岩藻糖苷病
[0112]粘多糖病
[0113]过氧化物酶体失调
[0114]泽尔韦格综合征
[0115]新生儿肾上腺脑白质营养不良
[0116]婴儿雷弗素姆病
[0117]泽尔韦格样综合征
[0118]假性泽尔韦格综合征
[0119]假性-新生儿肾上腺脑白质营养不良
[0120]双功能蛋白质缺乏
[0121]X-链锁肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病
[0122]雷弗素姆病
[0123]线粒体障碍
[0124]呼吸链缺陷
[0125]脑腱黄瘤病
[0126]DNA修复障碍
[0127]科克因病
[0128]PIBD 或 Tay 综合征
[0129]髓磷脂蛋白质类缺陷
[0130]佩利措伊斯-梅茨巴赫病
[0131]18q_ 综合征
[0132]氛基酸病和有机酸病(organic acidopathies)
[0133]苯丙酮尿症
[0134]I型戊二酸尿症
[0135] 丙酸尿
[0136]非酮性高甘氨酸血症
[0137]槭糖尿症
[0138]卡纳范病
[0139]L-2-羟基戊二酸尿症
[0140]高同型半胱氨酸血症
[0141]尿素循环缺陷
[0142]3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺陷
[0143]丝氨酸合成缺陷
[0144]另外的障碍
[0145]半乳糖血症
[0146]Sjdgren-Larssoii 综合征
[0147]洛氏综合征[0148]威尔逊病
[0149]亚力山大病
[0150]肌强直性肌营养不良
[0151]先天性肌营养不良
[0152]巨脑性脑白质病伴皮质下囊肿 [0153]消融性白质/CACH
[0154]髓鞘形成功能衰退伴基底核和小脑萎缩
[0155]Aicard1-GoutiSres 综合征
[0156]可以是白质障碍的另外的障碍包括消融性白质病、涉及脑干和脊髓和伴有乳酸盐升高脑的白质病、巨脑性脑白质病伴皮质下囊肿、髓鞘形成功能衰退、低促性腺功能减退症和牙发育不全、髓鞘形成功能衰退伴基底核和小脑萎缩和多元醇代谢中的缺陷。
[0157]本领域那些技术人员会明白它们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征而不背离本发明所公开的范围。特别地，为本发明的用途描述的特征可应用于本发明的组合物，反之亦然。
[0158]从以下的实施例和附图中可明白本发明的进一步的优势和特征。
[0159]图1显示对于从21天-大的小狗切除的脑进行均沿胼胝体(CC)定位的切片的DT图像的采集。
[0160]图2显示在出生后21天(PND)使用称为弥散张量成像(DTI)的先进的高场9.4TMR成像评价脑组织的微观构造的定量结果。
实施例:
[0161]为证实乳铁蛋白对脑白质的作用，本发明人选择了广为接受的和感兴趣的母亲补充模型。已发现例如，母亲乳铁蛋白补充通过增加胼胝体内容物的脑白质体积对神经元保护和神经发育具有显著的益处，例如在宫内生长受限(IUGR)的哺乳动物中如此。
[0162]在妊娠期的第三周期间用地塞米松(100μ g/kg/天)处理母兽来得到宫内发育迟缓(IUGR)的模型。从妊娠期的开始至泌乳的结束(6周)将乳铁蛋白以lg/kg/天的剂量水平不限制地口服施用于母兽。
[0163]测试以下3组动物:
[0164]组1:正常的小狗；在对照母兽中没有乳铁蛋白介入(假的=含盐水缓冲液的渗透泵)。
[0165]组2:1UGR小狗；在地塞米松处理的母兽中没有乳铁蛋白介入。
[0166]组3:1UGR小狗；从妊娠期的开始至泌乳的结束向地塞米松处理的母兽补充bLf(lg/Kg/ 天)。
[0167]在出生后21天(PND)使用称为弥散张量成像(DTI)的先进的高场9.4TMR成像离体评价脑组织的微观构造。
[0168]在出生后21天离体评价两个IUGR小狗组和一个正常组的脑的微观构造。
[0169]在PND21将动物贲门内灌注0.9%NaCl、然后是4%低聚甲醛。移出大脑，称重，并在4%低聚甲醛中后固定过夜，然后在+4°C在IX磷酸盐缓冲盐水中储存。用收发25-_鸟笼状RF线圈进行离体DTI实验。手动调节一阶和二阶匀场(shim)，水带宽范围为20至40Hz。使用加有Stejskal-Tanner扩散梯度的自旋回波程序。沿十二个空间方向:(x, y, O)、(X，-y, O)、(X，O, z)、(X，O,-Z)、(O, y, z)、(O, y, -z)以及六个相反方向应用扩散梯度以抵消b-值交叉项。将强度、持续时间和弥散时间分别设为22G/cm、3ms和20ms，得到1184s.mm2的b-值。在填零至256X256的128X64卡式坐标的方格取样17 X 17mm2的视野，得到66 μ m的面内象素尺寸。轴平面中需要15个0.5mm层厚的层面。扫描为平均10次，TE/TR=35/2000mso数据分析:使用自制Matlab (Mathworks, Natick, MA)软件,从张量得到弥散值(Dmin、Dffled 和 Dfflax)。计算正交弥散(Dorth = (Dfflin, Dffled) /2)、平行弥散(D" = Dfflax)、平均弥散(DAV = (Dmin+Dmed+Dmax)/3)和各向异性分数(fractional anisotropy) (FA = [(3/2) X ((Dmin-MD)2+ (Dmed-MD)2+ (Dmax-MD)2) / (Dmin2+Dmed2+Dmax2) ] 1/2)。
[0170]程序允许在FA图中手工描绘感兴趣区(ROI)。分析了两个不同的脑区域:在脑的5个不同的图像平面的胼胝体(CC)和皮质(CX)。
[0171]结果
[0172]MRI
[0173]已经为该计划 开发了新的MRI硬件(天线和夹持器(holder))。联合用于弥散张量成像的最佳序列，分辨率的增强是之前的方案的约3.6-倍(分辨率从2.10-2mm3增加至
5.5.10_3mm3)。
[0174]对于从21天-大的小狗切除的脑进行均沿胼胝体(CC)定位的切片的DT图像的采集。在PND21使用各向异性分数(FA)参数比较不同组之间的皮质结构和纤维束(CC)的完整性(对于所有组η = 6)(图1)。
[0175]皮质:没有观测到FA值的不同。
[0176]在胼胝体中测定出对照-地塞米松组的FA值比对照-介质组显著降低(图2)。这是由于可涉及髓鞘形成缺陷的DOTth的显著增加。暴露于母兽乳铁蛋白补充的小狗在它们的胼胝体中已显示恢复的FA值(图2)。胼胝体是脑中最大的白质结构，由组成2 - 2.5亿个对侧轴突突出物组成，其负责连接左和右大脑半球并促进大脑半球沟通。
[0177]总之，产前地塞米松暴露诱导脑结构和发育的变化。整个妊娠期和泌乳期间的母亲乳铁蛋白补充可修正(恢复)产前地塞米松暴露诱导的白质脑结构的变化，并促进白质脑结构的发育。这些发现是乳铁蛋白补充对神经保护和脑成熟过程具有益处的强有力的证据，例如在儿童中。
【权利要求】
1.用于促进白质发育、治疗或预防白质延缓发育和/或治疗或预防白质损失的含乳铁蛋白的组合物。
2.用于应用的依据权利要求1的组合物，其中所述组合物包含至少0.lg/100kcal组合物的量的乳铁蛋白。
3.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中乳铁蛋白以约0.01g-1OOg,优选0.1g - 50g、甚至更优选2g - 25g/100kcal的浓度存在。
4.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物以相当于每天每kg体重摄入至少0.01g乳铁蛋白的量施用。
5.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述乳铁蛋白作为富集乳铁蛋白的乳或乳清级分而提供。
6.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述组合物包含以重量计含至少50%乳清蛋白的蛋白质源。
7.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述白质是脑白质。
8.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述白质是胼胝体的白质。
9.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中白质体积增加。
10.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述组合物选自食物产品、动物食物产品、药物组合物、营养配制物、营养保健品、饮料、食品添加剂、婴儿喂养配方产品或母亲食品组合物。
11.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物施用于妊娠期间的母亲、哺乳期间的母亲、早产儿或足月产儿、婴儿、幼儿、儿童和/或青少年。
12.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物施用于有IUGR婴儿的母亲或施用于IUGR婴儿。
13.用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其用于治疗或预防白质障碍。
14.依据权利要求13使用的组合物，其中所述白质障碍是遗传的或后天获得的。
【文档编号】A61P25/00GK103957928SQ201280057156
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月20日 优先权日:2011年11月21日
【发明者】B·王, M·福雷 申请人:雀巢产品技术援助有限公司