含有乳铁蛋白的乳基营养组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本公开总地涉及适用于给予儿科患者的包含乳铁蛋白的乳基营养组合物。此外， 本公开内容涉及支持和促进胃肠健康、免疫功能、认知发育和脑功能的方法，以及涉及通过 给予包含乳铁蛋白和益生元组分的乳基营养组合物来降低儿科患者心理应激的方法，其中 乳铁蛋白和益生元组分可以呈现出叠加和/或协同的有益作用。
【背景技术】
[0002] 乳铁蛋白，一种铁结合糖蛋白，是人乳中存在的主要多功能物质之一。其具有以可 逆方式结合两个铁分子的能力，并且可以促进肠内的铁吸收。此外，乳铁蛋白已经显示出是 抑菌且杀菌的，并且其有助于防止人的肠道感染，尤其是儿科患者。
[0003] 此外，已经报道了人乳铁蛋白以多种方式防御革兰氏阴性细菌。认为人乳铁蛋白 通过耗尽微生物生长必需的铁而发挥了抑菌活性。因此，通过螯合致病微生物的环境铁，人 乳铁蛋白有效地抑制那些微生物的生长。
[0004] 几个研宄已经测试了人乳铁蛋白对各种细菌种的作用。例如，2001年的研宄 证明了人乳铁蛋白可以抑制EPEC对HeLa细胞的粘附。Nascimento de Arujao，A.，等， Lactoferrin and Free Secretory Component of Human Milk Inhibit the Adhesion of Enteropathogenic Escherichia coli to HeLa Cells (人乳的乳铁蛋白和游离分泌组分抑 制致肠病大肠杆菌对HeLa细胞的粘附），BMC Microbiol. I :25 (2001)。
[0005] 此外，人乳铁蛋白似乎对腹泻疾病的症状具有积极作用。然而一些女性不愿或不 能哺乳。因此，在模拟母乳的努力中，提供用于儿科患者的含有来自非人来源的乳铁蛋白的 营养组合物将是有益的。然而，由于乳铁蛋白在涉及温度和/或PH明显浮动的配方加工步 骤过程中失去功能性能力的倾向，将乳铁蛋白添加至商业上可行的营养组合物中通常受到 限制。
[0006] 此外，婴儿肠道微生物群在出生后的头几周快速建立，并且对婴儿的免疫系统具 有很大的影响。最初通过早期暴露于环境来源的微生物和通过婴儿的一般健康状况来确定 这种肠定殖的性质。婴儿是母乳喂养或是配方喂养，也对肠细菌群具有强烈的影响。
[0007] 人乳含有多种可能有助于婴儿消化道微生物群的生长和群体的因子。这些因子 是在过渡乳和成熟乳中达到高如8-12g/L水平的超过130种的不同寡糖的复杂混合物。 Kunz 等，Oligosaccharides in Human Milk Structure, Functional, and Metabolic Aspects (人乳中的寡糖：结构、功能和代谢方面），Ann. Rev. Nutr. 20 :699-722 (2000)。这 些寡糖抵抗上胃肠道中的酶消化并完整地到达结肠，然后它们在那作为结肠发酵的底物。
[0008] 牛乳和商业购得的基于牛乳的婴儿配方只提供微量的寡糖；因此，可以使用益生 元来补充配方喂养的婴儿的膳食。益生元已经限定为通过选择性地刺激可以提高宿主健康 的结肠中一种或有限数量的细胞的生长和/或活性而有益地影响宿主的不可消化的食品 成分。
[0009] 膳食组分中的和肠生态系统的微生物群中的相互作用都是非常复杂的。因此，那 么，当提供这样的成分作为配方喂养的婴儿的膳食补充时，婴儿配方或其他儿科营养组合 物的基质可能影响益生元的有效性。此外，配方基质中所用的蛋白质的类型和浓度也可以 调节肠微生物群。因为人乳是优选的婴儿营养来源，因此希望通过允许有效补充益生元作 为功能性食品成分来提供模拟人乳品质的配方基质。
[0010] 因此，提供同时含有乳铁蛋白和益生元的用于儿科患者的营养组合物将是有益 的。
【发明内容】
[0011] 简而言之，在一个实施方案中，本发明公开内容涉及一种用于调节儿科患者的心 理应激的方法，该方法包括将包含来自非人来源的乳铁蛋白的乳基营养组合物给予儿科患 者。在某些实施方案中，该方法包括给予：
[0012] a.高达约7g/100kcal脂肪或脂质来源，更优选约3g/100kcal至约7g/100kcal脂 肪或脂质来源；
[0013] b.高达约5g/100kcal蛋白质来源，更优选约lg/100kcl至约5g/100kcal蛋白质 来源；
[0014] c.至少约 10mg/100kcal 乳铁蛋白，更优选约 70mg/100kcal 至约 220mg/100kcal 乳铁蛋白，并且最优选约90mg/100kcal至约190mg/100kcal乳铁蛋白；和
[0015] d.约0. lg/100kcal至约lg/100kcal包含聚右旋糖和/或低聚半乳糖的益生元组 合物。
[0016] 在某些实施方案中，公开内容涉及一种用于调节儿科患者的血浆皮质留酮水平的 方法，该方法包括将包含牛乳铁蛋白的乳基营养组合物给予儿科患者。
[0017] 在一些实施方案中，公开内容涉及一种用于支持儿科患者胃肠发育的方法，该方 法包括将包含牛乳铁蛋白和包含聚右旋糖的益生元组分的乳基营养组合物给予儿科患者。
[0018] 在再其他实施方案中，公开内容涉及通过将包含乳铁蛋白和至少一种益生元的营 养组合物给予患者来支持儿科患者健康生长和发育的方法。
[0019] 应理解之前的一般描述和之后的详细描述都呈现了公开内容的实施方案并且是 计划用来提供理解所要求的公开内容的性质和特征的概观或框架。该描述用于解释所要求 主题的原理和操作。在阅读以下公开内容后，本发明公开内容的其他和更多特征和优势是 本领域技术人员显而易见的。
[0020] 附图简沐
[0021] 图1说明了饲喂含有0. 85mg/mL牛乳铁蛋白的配方（低-LF)的大鼠和饲喂含有 5. 25mg/mL牛乳铁蛋白的配方（高-LF)的大鼠与饲喂不含乳铁蛋白的配方（FF)的大鼠相 比，降低的坏死性小肠结小肠结肠炎（NEC)的发病率。
[0022] 图2说明了新生大鼠回肠末端的组织学评分系统。回肠中的组织学变化分级如 下：(0)正常，无损伤；（1)轻度、略微粘膜下层和/或固有层分离；（2)粘膜下层和/或固有 层的中度分离，和/或粘膜下层和肌层的水肿；（3)粘膜下层和/或固有层的严重分离和/ 或粘膜下层和肌层的严重水肿，区域性绒毛脱落；(4)失去绒毛和坏死。
[0023] 图3说明了分配来表示用口服含有0. 85mg/mL牛乳铁蛋白的配方（低-LF)、含有 5. 25mg/mL牛乳铁蛋白的配方（高-LF)或不含乳铁蛋白的配方（FF)处理的各种早产大鼠 中的肠损伤程度的组织学NEC评分。
[0024] 实施发明的最侔方式
[0025] 现在将详细地涉及本发明公开内容的实施方案，以下描述了其中的一个或多个实 施例。通过本发明公开内容的营养组合物的说明来提供每个实施例，而不是限制。实际上， 本领域技术人员将显而易见的是可以对本发明公开内容的教导进行各种改变和变化，而没 有脱离公开内容的范围。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征，可以与另一 个实施方案一起使用，来产生再一个实施方案。
[0026] 因此，本发明公开内容打算覆盖这样的改变和变化，如落在所附权利要求及其等 同实施方案的范围内。在以下详述中公开本发明的其他目的、特征和方面，或根据以下详述 是显而易见的。本领域普通技术人员将理解本发明讨论只是示例性实施方案的描述并且不 是打算作为限制本发明公开内容的较宽方面。
[0027] 本发明公开内容总地涉及包含乳铁蛋白的适用于给予儿科患者的乳基营养组合 物。另外，公开内容涉及支持和促进胃肠健康、免疫功能、认知发育和脑功能的方法以及通 过给予包含乳铁蛋白和益生元组分的乳基营养组合物来降低儿科患者心理应激的方法。
[0028] "营养组合物"意思是满足至少一部分的患者营养需求的物质或制剂。术语"营养 物"、"营养配方"、"肠营养物"和"营养补充剂"在整个本发明公开内容中用作营养组合物的 非限制性实例。此外，"营养组合物"可以指液体、粉末、凝胶、糊状物、固体、浓缩物、悬浮液 或即可使用形式的肠配方、口服配方、婴儿配方、儿科患者配方、儿童配方、成长乳和/或成 人配方。
[0029] 术语"肠的"意思是通过胃肠或消化道或在胃肠或消化道内可递送的。"肠给予" 包括经口饲喂、胃内饲喂、经幽门给予，或进入消化道内的任何其他给予方式。"给予"比"肠 给予"范围更宽，并且包括非肠道给予或任何其他通过其将物质摄入患者体内的给予途径。
[0030] "儿科患者"意思是小于13岁的人。在一些实施方案中，儿科患者是指出生至8岁 之间的人患者。在其他实施方案中，儿科患者是指1岁至6岁之间的人患者。在还其他的 实施方案中，儿科患者是指6岁至12岁的人患者。术语"儿科患者"可以指婴儿（早产或 足月）和/或儿童，如以下所述的。
[0031] "婴儿"意思是年龄范围从出生至不超过一岁的人患者，并且包括0至12个月校正 年龄的婴儿。短语"校正年龄"意思是婴儿的实龄减去婴儿早产的时间量。因此，如果是足 月分娩，校正年龄就是婴儿的年龄。术语婴儿包括低出生体重婴儿、非常低出生体重婴儿、 极端低出生体重婴儿和早产儿。"早产"意思是在妊娠第37周结束前出生的婴儿。"晚期早 产"意思是妊娠第34周和第36周之间的婴儿。"足月"意思是妊娠第37周结束后出生的 婴儿。"低出生体重婴儿"意思是出生称重低于2500克（大约51b，8盎司）的婴儿。"非常 低出生体重婴儿"意思是出生称重低于1500克（大约31b，4盎司）的婴儿。
[0032] "极端低出生体重婴儿"意思是出生称重低于1000克（大约21b，3盎司）的婴儿。
[0033] "儿童"意思是年龄范围从12个月到约13岁的患者。在一些实施方案中，儿童是 1岁到12岁年龄之间的患者。在其他实施方案中，术语"儿童们"或"儿童"是指一岁至约 六岁大的患者，或约七岁至约12岁大的患者。在其他实施方案中，术语"儿童们"或"儿童" 是指12个月至约13岁的任何年龄范围。
[0034] "儿童营养产品"是指满足儿童至少一部分的营养需求的组合物。成长乳是儿童营 养产品的一个实例。
[0035] 术语"水解度"是指通过水解方法破坏肽键的程度。
[0036] 术语"部分水解的"意思是具有高于0%但低于约50%的水解度。
[0037] 术语"大量水解的"意思是具有高于或等于约50%的水解度。
[0038] 术语"无蛋白质"意思是含有不可测量含量的蛋白质，如通过标准蛋白质检测方法 测量的，如十二烷基（月桂基）硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE)或大小排阻色谱 法。在一些实施方案中，营养组合物基本上无蛋白质，其中以下限定了"基本上无"。
[0039] "婴儿配方"意思是满足婴儿的至少一部分营养需求的组合物。在美国，婴儿配方 的内容物由21C.F. R.第100、106和107节列出的联邦法规来规定。这些法规限定了大量 营养素、维生素、矿物质和其他成分水平，以努力模拟人母乳的营养和其他特性。
[0040] 术语"成长乳"是指打算用作不同膳食一部分的宽泛的营养组合物类别，以支持约 1至约6岁年龄儿童的正常生长和发育。
[0041] "乳基"意思是包含至少一种从哺乳动物乳腺吸取或抽取的组分。在一些实施方 案中，乳基营养组合物包含源自家养有蹄动物、反刍动物或其他哺乳动物或其任意组合的 乳的组分。此外，在一些实施方案中，乳基意思是包含牛酪蛋白、乳清、乳糖，或其任意组合。 此外，"乳基营养组合物"可以是指包含本领域已知的任何乳衍生产品或乳基产品的任何组 合物。
[0042] "全营养"意思是可以用作唯一营养源的组合物，其基本上供应每日所需全部量的 与蛋白质、碳水化合物和脂质组合的维生素、矿物质和/或微量元素。实际上，"全营养"描 述了提供支持患者正常生长和发育需要的适当含量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白 质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生素、矿物质和能量的营养组合物。
[0043]因此，针对早产婴儿的"全营养"营养组合物通过定义将按质按量地提供早产婴儿 生长需要的适当含量的碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基 酸、维生素、矿物质和能量。
[0044] 针对足月婴儿的"全营养"营养组合物通过定义将按质按量地提供足月婴儿生长 需要的适当含量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基 酸、维生素、矿物质和能量。
[0045] 针对儿童的"全营养"营养组合物通过定义将按质按量地提供儿童生长需要的适 当含量的全部碳水化合物、脂质、必需脂肪酸、蛋白质、必需氨基酸、条件必需氨基酸、维生 素、矿物质和能量。
[0046] 当应用于营养素时，术语"必需"是指不能由身体合成的足够量的用于正常生长和 维持健康并且因此必须由膳食提供的任何营养素。应用于营养素的术语"条件必需"意思 是在身体不能利用适当量的前体化合物来进行内源性合成时的条件下必须由膳食提供的 营养素。
[0047] "益生菌"意思是对宿主健康发挥有益作用的具有低或无致病性的微生物。
[0048] 术语"灭活的益生菌"意思是其中所述益生菌的代谢活性或繁殖能力已经降低或 破坏的益生菌。然而，"灭活的益生菌"仍然在细胞水平保留至少一部分其生物二醇-蛋白 质和DNA/RNA结构。如本文中使用的，术语"灭活的"与"无生活力的"同义。
[0049] "益生元"意思是通过选择性地刺激消化道中一种或有限数量的细菌的生长和/或 活性可以提高宿主健康的而有益地影响宿主的不可消化的食品成分。
[0050] "植物营养素"意思是在植物中天然产生的化合物。植物营养素可以包括在任何植 物衍生的物质或提取物中。术语"植物营养素"包括几种宽泛类别的由植物产生的化合物， 如，例如，多酚化合物、花青素、原花青素和黄烷-3-醇（即，儿茶素、表儿茶素），并且可以源 自例如水果、种子或茶提取物。此外，术语植物营养素包括所有类胡萝卜素、植物留醇、硫醇 和其他植物衍生的化合物。此外，本领域技术人员将理解，植物提取物除了蛋白质、纤维或 其他植物衍生的成分以外，可以包括植物营养素，如多酚。因此，例如，苹果或葡萄籽提取物 除了其他植物衍生的物质以外，可以包括有益的植物营养素成分，如多酚。
[0051] " 葡聚糖"意思是所有葡聚糖，包括特定类型的葡聚糖，如β_1，3-葡 聚糖或0-1，3;1，6-葡聚糖。此外，0-1，3;1，6-葡聚糖是一种类型的0-1，3-葡聚糖。 因此，术语"β-1，3-葡聚糖"包括β-1，3 ;1，6_葡聚糖。
[0052] "果胶"意思是任何天然产生的包括可以在植物细胞壁中发现的半乳糖醛酸的寡 糖或多糖。具有不同物理和化学特性的不同果胶品种和等级是本领域已知的。实际上，果 胶的结构在植物之间、组织之间，甚至在单个细胞壁之间，可以明显不同。通常，果胶是由带 负电荷的酸性糖（半乳糖醛酸）