专利名称：一种钩吻缓释膜及其制备方法
技术领域：
本发明涉及钩吻外用制剂领域，特别涉及一种钩吻缓释膜及其制备方法。
背景技术：
钩吻(Gelsemiun elegans Benth)为马钱科胡曼藤属植物,药用其根、莖、叶,性温，味辛，有大毒。具有祛风散瘀、消肿止痛、攻毒杀虫的功能，所含生物碱具有抗肿瘤、免疫调节、抗炎镇痛、抗肿瘤等作用，是治疗银屑病的有效药物。钩吻全株有剧毒，所含生物碱已被认为是国内已发现生物碱中最毒者，但其临床疗效显著，在抗炎、镇痛、抗肿瘤、免疫调节等方面有奇效，口服给药无成瘾性及耐药性，无用药时间限制，可长期使用，并无其他镇痛药的胃肠反应及便秘、尿潴留等副作用。外用给药对治疗皮肤病有显著疗效，国外已将其制备成复方注射液，用于红斑狼疮的治疗，取得较好的临床效果。由于钩吻毒性较大，且其治疗量和中毒量非常接近，内服易中毒，外用给药是其理想的给药途径，但其外用制剂简单，多以单方或复方药物粉碎后以药粉直接外敷，钩吻主要有效成分钩吻素子、钩吻素甲透皮吸收效果差、对皮肤局部刺激性强、频繁给药易中毒。为发挥钩吻显著的药理活性，提高局部用药的浓度、提高制剂生物利用度、降低药物刺激性及全身给药的毒性，制备钩吻缓释膜，使药物能持久缓慢地在病灶释放，维持稳定的血药浓度，以解决目前钩吻外用制剂简单、吸收效果不理想、毒性大等难题。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明的目的在于提供一种钩吻缓释膜，该膜剂柔韧性好、透气性好，对皮肤粘着性好，提高了难溶性药物钩吻的溶解度，提高了药物在局部的药物浓度，增强了药效，降低了口服给药的不良反应及毒性。本发明的另一目的在 于提供上述钩吻缓释膜的制备方法。本发明的目的通过以下技术方案实现:—种钩吻缓释膜，由以下原料按以下质量百分比配成:钩吻生物碱浸膏1.5%
12.7%、高分子成膜材料构成的膜基质87.3 98.5% ;所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成:卡波姆:0.5 3% ;轻丙基甲基纤维素:3 8% ;聚乙二醇:0.1 0.5% ;甘油:10 40%，其余为纯化水。一种钩吻缓释膜，所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成:卡波姆:2.5% ；羟丙基甲基纤维素:4.5% ;聚乙二醇:0.2% ;甘油:36% ;钩吻生物碱浸膏:4%，其余为纯化水。所述卡波姆的型号为934P、934GE、974P、940GE、940P、971P 或 980GE 中任一种。所述羟丙基甲基纤维素的型号为E4M、E10M、K15M、K4M、K100LV或K100M中任一种。所述聚乙二醇分子量范围在1000-10000。上述钩吻缓释膜的制备方法，包括以下步骤:(I)从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏；
(2 )取卡波姆及羟丙基甲基纤维素撒入50 70 V蒸馏水中，缓慢搅拌，静置8_24h使卡波姆及羟丙基甲基纤维素充分溶胀；依次加入聚乙二醇，甘油，钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒，包装。步骤(I)所述从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏，具体为:取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入乙醇，在60 80°C下提取，过滤，得到的滤液经减压浓缩得棕黑色浸膏；在棕黑色浸膏加入浓度为lmol/L的盐酸20-50mL分2_3次进行酸化，过滤，滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性，加入乙酸乙酯进行萃取，得到的萃取液经减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果:本发明制备工艺简单，选用卡波姆和羟丙基甲基纤维素并加入聚乙二醇、甘油作为基质材料，卡波姆、羟丙基甲基纤维素物理化学性质稳定，易于加工成型；聚乙二醇、甘油作为增塑剂、保湿剂则进一步提高了基质的柔韧性和保湿性能。本发明所制钩吻缓释膜剂基质能与皮肤紧密贴敷，与病灶长时期接触，药物作用时间长，能维持较久的疗效，可达10 12h，稳定性良好，治疗效果优于现有剂型，且制备方便，释放稳定，生物利用度高，药效持久，明显降低用药次数，对皮肤不过敏、无残留，反复揭贴性能优良，方便病患使用。
具体实施例方式下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。实施例1本实施例的钩吻缓释膜配方如下:卡波姆934P:0.5% ;羟丙基甲基纤维素K15M:·7.5% ;聚乙二醇6000:0.1% ;甘油:15.0% ;钩吻生物碱浸膏:2.5%，其余为纯化水。钩吻缓释膜的制备方法如下:1、钩吻生物碱浸膏的提取:取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，60°C下提取3次，依次提取2、1.5、lh，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入lmol/L盐酸10、10、IOmL分三次进行酸化,过滤,滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、IOmL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。2、膜剂的制备:取0.5%的卡波姆934P及7.5%的羟丙基甲基纤维素K15M撒入适量60°C蒸馏水中，缓慢搅拌，静置12h使卡波姆934P及羟丙基甲基纤维素K15M充分溶胀。依次加入0.1%聚乙二醇6000，15.0%甘油，2.5%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。粘附力及释放度是考察经皮给药制剂质量的重要指标，保障膜能否牢固贴敷于皮肤表面，并维持恒定的释放，现详细介绍本实施例的钩吻缓释膜的质量检测结果:1、粘附力的测定将缓释膜揭去保护膜，贴于洁净的玻璃板上，压紧放置20min后，在膜的一端做180°或90°折返，同时将膜粘贴部分揭去20mm，接在弹簧拉力器上，弹簧拉力器接在升降器上，以一定速度拉下，每隔20mm读数一次，共读四次，记录结果。实验测得粘附力T=0.03 ± 0.02g/cm2。2、体外释放度的测定采用溶出度测定方法的浆法，将缓释膜放入不锈钢夹碟中置于杯底，转速为100r/min，介质为生理盐水600mL，温度为37°C，分别于实验开始后0.5、1、2、3、4、6、8、12h定时取样5mL滤过，取续滤液作为供试品溶液，并立即补加等量的新鲜释放介质，在紫外分光光度计下264nm处测定钩吻素子的吸光度，计算溶出速率，以单位面积的累积释放量(Q)对t作图得回归方程。Q=3.0274t1/2-0.0009, r=0.9975，说明缓释膜体外释放符合Higuchi方程，能维持体外I a稳定释药，其T5(i=5.6h, Td=8.95h。实施例2本实施例的钩吻缓释膜配方如下:卡波姆974P:2.5% ;羟丙基甲基纤维素K4M:5.0% ;聚乙二醇10000:0.3% ;甘油:30.0% ;钩吻生物碱浸膏:5.0%，其余为纯化水。钩吻缓释膜的制备方法如下:1、钩吻生物碱浸膏的提取:取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，80°C下提取3次，依次提取2、1.5、lh，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入lmol/L盐酸IOUOmL分二次进行酸化，过滤，滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(PH=IO)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，SP为钩吻生物碱浸膏。2、膜剂的制备:取2.5%的卡波姆974P及5.0%的羟丙基甲基纤维素K4M撒入适量50°C蒸馏水中，缓慢搅拌，静置8h使卡波姆974P及羟丙基甲基纤维素K4M充分溶胀。依次加入0.3%聚乙二醇10000,30.0%甘油，5.0%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min,包装。本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为:粘附力T=0.015±0.26kg/cm2,能维持体外12h的稳定释药，T50=3.05h，Td=6.12h。实施例3本实施例的钩吻缓释膜配方如下:卡波姆940GE:3.0% ;羟丙基甲基纤维素K100LV:5.0% ;聚乙二醇1000:0.4% ;甘油:26.0% ;钩吻生物碱浸膏:6.0%，其余为纯化水。钩吻缓释膜的制备方法如下:1、钩吻生物碱浸膏的提取:取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，70°C下提取3次，依次提取2、1.5、lh，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入lmol/L盐酸20、10、IOmL分三次进行酸化,过滤,滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、IOmL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。2、膜剂的制备:取3.0%卡波姆940GE及5.0%羟丙基甲基纤维素K100LV撒入适量70°C蒸馏水中，缓慢搅拌，静置IOh使卡波姆940GE 及羟丙基甲基纤维素K100LV充分溶胀。依次加入0.4%聚乙二醇1000，26.0%甘油，6.0%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为:粘附力Τ=0.010±0.15g/cm2 ;能维持体外IOh的稳定释药，T50=4.65h，Td=5.89h。实施例4本实施例的钩吻缓释膜配方如下:卡波姆980GE:2.0% ;羟丙基甲基纤维素ElOM:4.0% ;聚乙二醇6000:0.5% ;甘油:20.0% ;钩吻生物碱浸膏:3.5%，其余为纯化水。钩吻缓释膜的制备方法如下:1、钩吻生物碱浸膏的提取:取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，50°C下提取3次，依次提取2、1.5、lh，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入lmol/L盐酸20、20mL分二次进行酸化，过滤，滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(PH=IO)，加入乙酸乙酯15、10、10mL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。2、膜剂的制备:取2.0%卡波姆980GE及4.0%羟丙基甲基纤维素ElOM撒入适量50°C蒸馏水中，缓慢搅拌，静置16h使卡波姆980GE及羟丙基甲基纤维素ElOM充分溶胀。依次加入0.5%聚乙二醇60 00，20.0%甘油，3.5%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为:粘附力Τ=0.076±0.32g/cm2 ;能维持体外9h的稳定释药，T50=3.05h, Td=4.34h。实施例5本实施例的钩吻缓释膜配方如下:卡波姆940P:2.3% ;羟丙基甲基纤维素K100M:4.5% ;聚乙二醇4000:0.2% ;甘油:30.0% ;钩吻生物碱浸膏:4.0%。钩吻缓释膜的制备方法如下:1、钩吻生物碱浸膏的提取:取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入400、300、200mL95%乙醇，70°C下提取3次，依次提取2、1.5、lh，过滤，合并滤液，减压浓缩得棕黑色浸膏，加入lmol/L盐酸20、20、IOmL分三次进行酸化,过滤,滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性(pH=10)，加入乙酸乙酯15、10、IOmL进行三次萃取，合并萃取液，减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。2、膜剂的制备:取2.3%卡波姆940P及4.5%羟丙基甲基纤维素K100M撒入适量50°C蒸馏水中，缓慢搅拌，静置24h使卡波姆940P及羟丙基甲基纤维素K100M充分溶胀。依次加入0.2%聚乙二醇4000，30.0%甘油，4.0%钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒30min，包装。本实施例制备的钩吻缓释膜的质量检测结果为:粘附力T=0.18±0.04g/cm2 ;能维持体外12h的稳定释药，T50=5.95h，Td=9.86h。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，如卡波姆的型号还可以为934GE、974P、971P，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围 之内。
权利要求
1.一种钩吻缓释膜，其特征在于，由以下原料按以下质量百分比配成:钩吻生物碱浸膏1.5% 12.7%、高分子成膜材料构成的膜基质87.3 98.5% ;所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成:卡波姆:0.5 3% ;羟丙基甲基纤维素:3 8% ;聚乙二醇:0.1 0.5% ;甘油:10 40%，其余为纯化水。
2.根据权利要求1所述的钩吻缓释膜，其特征在于，所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成:卡波姆:2.5% ;羟丙基甲基纤维素:4.5% ;聚乙二醇:0.2% ;甘油:36% ;钩吻生物碱浸膏:4%，其余为纯化水。
3.根据权利要求1所述的钩吻缓释膜，其特征在于，所述卡波姆的型号为934P、934GE、974P、940GE、940P、971P 或 980GE 中任一种。
4.根据权利要求1所述的钩吻缓释膜，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的型号为E4M、E10M、K15M、K4M、K100LV 或 K100M 中任一种。
5.根据权利要求1所述的钩吻缓释膜，其特征在于，所述聚乙二醇分子量范围在1000-10000。
6.权利要求1 5任一项所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏； (2)取卡波姆及羟丙基甲基纤维素撒入50 70°C蒸馏水中，缓慢搅拌，静置8 24h使卡波姆及羟丙基甲基纤维素充分溶胀依次加入聚乙二醇，甘油，钩吻生物碱浸膏混合，搅拌均匀，滴加三乙醇胺调节PH至6 8，研磨至凝胶均匀无明显凝块，加水、离心、除气泡、铺膜、干燥，裁剪，紫外线下消毒，包装。
7.根据权利要求6所述钩吻缓释膜的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述从钩吻粉中提取钩吻生物碱浸膏，具体为: 取钩吻粉置于蒸馏瓶中，加入乙醇，在60 80°C下提取，过滤，得到的滤液经减压浓缩得棕黑色浸膏；在棕黑色浸膏加入浓度为lmol/L的盐酸20 50mL分2 3次进行酸化，过滤，滤液加入lmol/L氢氧化钠溶液调pH至碱性，加入乙酸乙酯进行萃取，得到的萃取液经减压浓缩成棕色稠膏，即为钩吻生物碱浸膏。
全文摘要
本发明公开了一种钩吻缓释膜，由以下原料按以下质量百分比配成钩吻生物碱浸膏1.5%～12.7%、高分子成膜材料构成的膜基质87.3～98.5%；所述膜基质由以下组分按以下质量百分比配成卡波姆0.5～3%；羟丙基甲基纤维素3～8%；聚乙二醇0.1～0.5%；甘油10～40%，其余为纯化水。本发明还公开了上述钩吻缓释膜的制备方法。本发明所制备的缓释膜柔韧性好、透气性好，与皮肤紧密贴敷，皮肤粘着适宜，揭贴方便，生物利用度高，疗效确切。
文档编号A61P29/00GK103230439SQ20131015415
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月28日 优先权日2013年4月28日
发明者潘娅, 李晶 申请人:华南理工大学