一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂及其制备方法。该银黄药物制剂主要由金银花提取物、黄芩提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g～1.0g/100ml。本发明银黄药物制剂在贮存时间较长的情况下(24个月以上)，能够提高银黄药物制剂的澄明度，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了银黄药物制剂采用现有助溶剂(吐温-80)在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
【专利说明】一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂及其制备方法
[0001]本申请是2010年7月8日提交的201010221274.5号申请“一种含聚乙二醇十二
羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂及其制备方法”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及本发明于医药【技术领域】，具体地，涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0003]银黄注射液标准收载于卫生部颁药品标准(WS3-B-3691-98，中药成方制剂)，原料药为黄芩提取物20.0g (以黄芩苷计)、金银花提取物12.5g(以绿原酸计)。以上二味， 分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约980ml，用80%氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时，放冷，加入苯甲醇10ml， 以注射用水调节至1000ml，滤过，灌封，灭菌。即得。
[0004]银黄注射液具有清热、解毒、利咽的功效。临床用于治疗风热犯肺而致发热、咳嗽， 咽痛等症，上呼吸道感染，急性扁桃体炎，咽炎见上述证候者皆可用之。
[0005]金银花提取物、黄芩提取物的成分复杂，黄芩苷在水中溶解性差，致使银黄注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、沉淀和溶液浑浊等问题。目前，银黄注射液中使用苯甲醇作为助溶剂，产品在贮存过程中仍有少量小白点、沉淀和溶液浑浊的问题出现，导致产品的可见异物检查不符合药品质量标准的规定，给临床用药和推广带来不便。
[0006]专利文献CN200410091534.6A公开了一种银黄冻干粉针剂及其制备方法，采用 HP-P -环糊精作为助溶剂，但HP-P -环糊精的助溶原理与苯甲醇不一样 ，可能影响药物在体内的药理作用。文献报道(林冠雄等，海峡药学2006年第18卷第2期银黄注射液制剂工艺对PH最佳值选择的研究)银黄注射液因绿原酸易水解，黄芩苷易沉淀析出，在生产过程中经常出现绿原酸含量下降或澄明度不符合要求，为了解决该问题进行了最佳PH值的筛选。但是采用以上方法获得注射液仍不能满意的解决丹参注射液在放置过程中沉淀、浑浊等问题，无法满足临床实际需要。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂及其制备方法，该银黄药物制剂使用一定浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯才能在使活性成分即中药提取物在获得最大溶解度的同时，令人满意地解决银黄注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、沉淀和溶液浑浊等问题。
[0008]本发明解决上述问题所采用的技术方案是:一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 (Solutol HS-15?)的银黄药物制剂，主要由金银花提取物、黄芩提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g?1.0g/100ml。
[0009]具体地，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g?1.0g/100ml中的任意值，基于的配制溶液总体积计，如0.lg/100ml、0.2g/100ml、0.5g/100ml、l.0g/100ml等;优选用量为 0.2g ?0.5g/100ml。
[0010]上述银黄药物制剂中，金银花提取物、黄芩提取物的用量可以是每IOOml溶液含相当于黄芩提取物1.5?2.5g(以黄芩苷计)、金银花提取物1.0?1.5g(以绿原酸计)。 黄芩提取物与金银花提取物的用量比例为8: 5。
[0011]所述银黄药物制剂剂型为注射液或冻干粉针。银黄药物制剂剂型可以制成注射液、冻干粉针等药学上可接受的常规剂型。
[0012]一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂的制备方法，包括下述步骤:
[0013](I)以黄芩苷计取黄芩提取物15?25重量份、以绿原酸计取金银花提取物10? 15重量份,聚乙二醇十二轻基硬脂酸酯1.0?10.0重量份；
[0014](2)黄芩提取物、金银花提取物经提取与精制工艺处理后，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；
[0015](3)调节溶液pH值至5.0?9.0，溶液经微孔滤膜滤过；灌装，灭菌，即得。
[0016]或者
[0017](I)取黄芩提取物15?25重量份(以黄芩苷计)、金银花提取物10?15重量份 (以绿原酸计)，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1.0?10.0重量份；
[0018](2)以上二味，分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约980ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时， 放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至1000ml ；
[0019](3)用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌。即得。
[0020]在步骤(2)和步骤(3)中，按下述方法进一步优化:
[0021](2)以上二味，分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约980ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时， 放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至1000ml ；
[0022](3)用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌。即得。
[0023]更进一步优选地，采用原料黄芩提取物20g(以黄芩苷计)、金银花提取物
12.5g(以绿原酸计)，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯2.0g ；
[0024]本发明通过实验研究发现，在一种上述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 (Solutol HS-15?)的银黄药物制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-15?) 的用量为0.1g?1.0g/100ml时对银黄注射液成分具有很好的溶解效果，并通过下文的具体实验数据证明，且优选用量为0.2g?0.5g/100ml时成本相对较低、产品质量更好、安全性相对更高。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(SolutolHS-15?)已收载于欧洲药典(EP5.5)、 德国药典和英国药典，可用于注射制剂的增溶剂。
[0025]综上所述，本发明的有益效果是:本发明的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)的银黄药物制剂中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15?)的
用量为0.1g?1.0g/100ml时在高温和贮存过程中能够稳定的保持银黄药物制剂的可见异物检测符合药品质量标准的规定，提高银黄药物制剂的澄明度，解决了银黄药物制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，产品在贮存过程中仍有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1是不同浓度聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯对银黄药物制剂的助溶效果示意图。 【具体实施方式】
[0027]下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0028]实施例1
[0029]一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的银黄药物制剂，主要由金银花提取物、黄芩提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g?1.0g/100ml。
[0030]上述银黄药物制剂制备方法如下:
[0031]黄芩提取物20.0g (以黄芩苷计)
[0032]金银花提取物12.5g(以绿原酸计)
[0033]Solutol HS-15?2.0g
[0034]以上二味，分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约980ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时，放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至1000ml。用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过， 灌封，灭菌。即得。
[0035]实施例2
[0036]黄芩提取物20.0g (以黄芩苷计)
[0037]金银花提取物12.5g(以绿原酸计)
[0038]Solutol HS-15?2.0g
[0039]以上二味，分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约500ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时，放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至一定体积的溶液。用80%氢氧化钠溶液调节PH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过。分装，冷冻干燥，即得。
[0040]实施例3
[0041]聚山梨酯80 (即吐温80)与Solutol HS-15?增溶的银黄注射液稳定性比较试验
[0042]利用本发明所制得的银黄注射液的溶液稳定性很好，解决了银黄注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现小白点、沉淀和溶液浑浊等问题，利用本发明所制得的银黄注射液按照中国药典2005年版二部附录XIXC药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25°C放置36个月、40°C放置6个月、60°C放置20天的药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定。[0043]药理实验结果表明:利用本发明所制得的银黄注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。
[0044]表I银黄注射液含不同用量Solutol HS-15?成品质量考察结果
[0045]
【权利要求】
1.一种银黄药物制剂，其特征在于，主要由金银花提取物、黄芩提取物和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用药物，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.1g?1.0g/100ml，所述银黄药物制剂成品的pH值为6.55-6.96。
2.根据权利要求1所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g?0.5g/100ml。
3.根据权利要求1所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为0.2g/100ml。
4.根据权利要求1-3之一所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH 值为6.55?6.90。
5.根据权利要求1-3之一所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH 值为6.57?6.90。
6.根据权利要求1-3之一所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH 值为6.81?6.90。
7.根据权利要求1-3之一所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH 值为6.88?6.96。
8.根据权利要求1-3之一所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述注射制剂的成品pH 值为为6.90?6.96。
9.根据权利要求1-8之一所述的银黄药物制剂，其特征在于，所述银黄药物制剂剂型为注射液或冻干粉针。
10.如权利要求1-9之一所述银黄药物制剂的制备方法，其特征在于，包括下述步骤:(1)以黄芩苷计取黄芩提取物15?25重量份、以绿原酸计取金银花提取物10?15重量份，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1.0?10.0重量份；(2)黄芩提取物、金银花提取物经提取与精制工艺处理后，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；(3)调节溶液pH值至5.0?9.0，溶液经微孔滤膜滤过；灌装，灭菌，即得。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤:(1)取黄芩提取物15?25重量份(以黄芩苷计)、金银花提取物10?15重量份(以绿原酸计)，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯1.0?10.0重量份；(2)以上二味,分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约980ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时，放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至IOOOml ；(3)用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌。即得。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于:所述黄芩提取物重量以黄芩苷计为20g，所述金银花提取物以绿原酸计为12.5g，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为2.0g。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤:(1)取以黄芩苷计的黄芩提取物20.0g，以绿原酸计的金银花提取物12.5g， Solutol HS-15? 2.0g；(2)黄芩提取物、金银花提取物分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约980ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时，放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至IOOOml ；(3)用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，即得。
14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，包括下述步骤:(1)取以黄芩苷计的黄芩提取物20.0g，以绿原酸计的金银花提取物12.5g， Solutol HS-15? 2.0g；(2)黄芩提取物、金银花提取物分别加注射用水与80%氢氧化钠溶液适量溶解后，混合，加注射用水至约500ml，用80%氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，加活性炭适量，置水浴上加热I小时，放冷，加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，以注射用水调节至一定体积的溶液；(3)用80%氢氧化 钠溶液调节pH值至7.2，溶液经微孔滤膜滤过，分装，冷冻干燥，即得。
【文档编号】A61K9/19GK103432201SQ201310297809
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2010年7月8日 优先权日:2010年7月8日
【发明者】郭成辉, 毛长兴, 陈开军 申请人:四川升和药业股份有限公司