孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪复方的稳定性和临床用药安全性等问题。能够达到孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪不同部位同时吸收的目的，能起到更好的协同治疗的作用，通过处方筛选和优化，从而提供一种孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性，并提供该药物组合物的制备方法，该方法简单可行，经中试放大，适合产业化规模生产。
【专利说明】孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体的说涉及孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物 组合物。
【背景技术】
[0002] 左西替利嗪是西替利嗪的R-对映体，也是西替利嗪的活性成份。左西替利嗪与组 胺Hl受体的亲和力比西替利嗪高2倍，比S-对映体(右西替利嗪）约高30倍。
[0003] 通用名：盐酸左西替利嗪；
[0004] 英文名：Levocetirizine Dihydrochloride ;
[0005] 化学名：(R)-(-)-2-[2-[4-[ (4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二 盐酸盐；CAS登记号：130018-87-0 ;
[0006] 分子式：C21H25ClN2O3 · 2HC1 ;
[0007] 分子量：461. 82 ;
[0008] 规格：规格大多为5mg。剂型都为口服制剂，有片剂，颗粒剂，胶囊等多种；
[0009] 【适应症】用于缓解变态反应性疾病的过敏症状，如：变应性鼻炎（包括眼睛的过 敏症状）、荨麻疹、血管神经性水肿、接触性皮炎、虫咬性皮炎等皮肤粘膜的过敏性疾病；用 于减轻感冒时的过敏症状。
[0010] 【用法和用量】口服，成人及6岁以上儿童用量为每日一次，每次5mg。2-6岁儿童， 每日一次，每次2. 5mg。
[0011] 【药理作用】本品为口服选择性组胺Hl受体拮抗制剂。无明显抗胆碱和抗5-羟色 胺作用，中枢抑制作用较小。
[0012] 【毒理研究】遗传毒性：本品Ames试验、人淋巴细胞染色畸变试验、小鼠淋巴瘤试 验和大鼠微核试验结果均为阴性。
[0013] 【生殖毒性】小鼠生育力和一般生殖毒性试验结果提示，西替利嗪经口给药剂量达 64mg/kg (按体表面积折算，约相当于成人临床推荐最大日口服剂量的25倍）时，对生育力 无损伤。小鼠、大鼠和兔经口给药剂量分别达96、225和135mg/kg (按体表面积折算，分别 约相当于成人临床推荐最大日口服剂量的40、180和220倍）时，均未见致畸作用。但目前 尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。由于动物生殖研究并不总能预测药物对人的 影响，所以只有当确实需要时，才可以在怀孕期间服用本品。哺乳期小鼠(母鼠)经口给药剂 量达96mg/Kg (按体表面积折算，约相当于成人临床推荐最大日口服剂量的40位）时，可引 起仔鼠体得增长延迟。Beagler犬的研究表明，给巧量的大约3%经乳汁排泄。
[0014] 【致癌性】大鼠连续2年经口给药的致癌性试验中，剂量达20mg/Kg (按体表面积折 算，约相当于成人临床推荐最大日口服剂量的15倍，或儿童临床推荐最大日剂量的10倍） 时，未见致癌性。小鼠连续2年经口给药的致癌性试验中，剂量达16mg/Kg (按体表面积折 算，约相当于成人临床推荐最大日口服剂量的6倍，或儿童临床推荐最大日剂量的4倍)时， 可引起雄性动物良性肿瘤的发生率增加；剂量为4mg/Kg (按体表面积折算，约相当于成人 临床推荐最大日口服剂量的2倍，或儿童临床推荐最大日剂量）时，未见肝肿瘤发生率的增 力口。上述发现的临床意义尚不明显。
[0015] 【药代动力学】口服吸收迅速，达峰时间tmax=0. 7-1小时，生物利用度>96%，与食 物同服可使本品的达身时间轻度延长，峰浓度降低（约20%)。1小时起效，疗效可持续24 小时。本品的蛋白结合率为96%，平均表现分布容积26. 9L，在脑中的浓度低于血浆浓度的 1/10,本品不经过肝脏代谢，消除半衰期7-8小时，绝大多数以原形药物形式经肾脏排泄， 尿中排泄量占85%，粪便中占13%。
[0016] 孟鲁司特钠。
[0017] 化学名称：[R- (E) ] -1- [[[ 1- [3- [2- (7-氯-2-喹啉）乙烯基]苯基]-3- [2- (1-羟 基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫]甲基]环丙烧乙酸纳；
[0018] 分子式=C35H35CINNaO3S ;
[0019] 分子量：608. 18 ;
[0020] 【适应症】适用于15及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜 间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动引起的支气管收缩。
[0021] 【用法用量】每日一次，每次l〇mg。哮喘病人应在睡前服用。过敏性鼻炎病人可根 据自身情况在需要时服用。同时患有过敏性鼻炎和哮喘的患者应每晚用药一次。15岁及 15岁以上患有哮喘和/或过敏性鼻炎的成人患者每日用药一次，每次10mg。
[0022] 【药理毒理】
[0023] 1、药理学
[0024] 半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4)是强效的炎症介质，由包括肥大细胞和嗜酸性 粒细胞在内的多种细胞释放。这些重要的哮喘前介质与半胱氨酰白三烯（CysLT)受体结合。 I型半胱氨酰白三烯（CysLTl)受体分布于人体的气道(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细 胞)和其他的前炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)。CysLTs与哮喘和过敏性 鼻炎的病理生理过程相关。在哮喘中，白三烯介导的效应包括一系列的气道反应，如支气管 收缩、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒细胞聚集。在过敏性鼻炎中，过敏原暴露后的 速发相和迟发相反应中，鼻粘膜均会释放与过敏性鼻炎症状相关的CysLTs。鼻内CysLTs激 发会增加鼻部气道阻力和鼻阻塞的症状。
[0025] 本品是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂。生物化学和药理学的生物 测定显示，孟鲁司特对CysLTl受体有高度的亲和性和选择性（与其它有药理学重要意义的 气道受体如类前列腺素、胆碱能和β_肾上腺能受体相比)。孟鲁司特能有效地抑制LTC4、 LTD4和LTE4与CysLTl受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。至今的研究认 为孟鲁司特并不拮抗CysLT2受体。
[0026] 2、毒理学
[0027] 急性毒性：在小鼠和大鼠中，当单次口服孟鲁司特钠的剂量高达5000mg/kg (小鼠 和大鼠的剂量分别为15000mg/m2和29500mg/m2)时，未出现死亡。此剂量为最大测试剂量 (口服LD50 > 5000mg/kg)，相当于成人每日推荐剂量的25000倍。
[0028] 长期毒性：在猴子和大鼠中试验长达53周，而在幼猴和小鼠中则长达14周。试 验结果显示孟鲁司特钠有良好的耐受性，并且使用的剂量有很大的安全范围。当给试验中 的所有动物使用至少是对人推荐剂量125倍的孟鲁司特钠时，未发现毒理学指标有任何影 响。在成人和儿童患者中都未发现不能使用治疗剂量孟鲁司特钠的情况。
[0029] 致癌性：在大鼠口服剂量高达200mg/kg/天、用药106周的研究和小鼠口服剂量 高达100mg/kg/天、用药92周的研究中，都未发现孟鲁司特钠有致癌性。这些剂量相当于 成人推荐剂量的1000倍和500倍。
[0030] 致突变性：未发现孟鲁司特钠有基因毒性和致突变作用。在体外微生物突变试验 和V-79哺乳动物细胞突变试验中，无论有无代谢活性，孟鲁司特钠均为阴性反应。在体外 进行的大鼠肝细胞碱洗脱试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，无论有无微粒体酶 活性系统，均无基因毒性作用。同样，当雄性或雌性小鼠口服高达1200mg/kg (3600mg/m2) (成人每天推荐剂量的6000倍)的孟鲁司特钠后，未发现有诱导骨髓细胞染色体异常的作用 (按成人体重50kg计)。
[0031] 生殖毒性：在雄性大鼠口服孟鲁司特钠的剂量高达800mg/kg/天和雌性大鼠口服 剂量高达l〇〇mg/kg/天的研究中，未发现对生育和生殖能力有影响。这些剂量分别高于成 人推荐剂量的4000倍和500倍。在对发育的毒性研究中，当给大鼠使用剂量高达400mg/ kg/天和给兔使用剂量高达100mg/kg/天的孟鲁司特钠时，未出现与治疗相关的不良作用。 在大鼠和兔中确实存在其胎儿接触到孟鲁司特钠的情况，并在哺乳大鼠的乳汁中明显检测 到孟鲁司特钠。
[0032] 【药代动力学】
[0033] 吸收：孟鲁司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片后于2小时达到 Cmax。平均生物利用度为73%。食物对孟鲁司特钠的长期使用无重要的临床影响。2?5 岁的儿童患者空腹服用4mg咀嚼片后于2小时达到Cmax。
[0034] 分布：99%以上的孟鲁司特钠与血浆蛋白结合。孟鲁司特的稳态分布容积平均为 8?11升。同位素标记的孟鲁司特在大鼠中的研究显示，只有极少量的孟鲁司特通过血脑 屏障。而且，在用药后24小时，所有其它组织中的放射标记物量也极少。
[0035] 代谢：孟鲁司特几乎被完全代谢。在用治疗剂量的研究中，成人和儿童稳态情况 下，血浆中未测出孟鲁司特的代谢物。在体外使用人肝微粒体进行的研究显示，细胞色素 P4503A4和2C9与孟鲁司特的代谢有关。根据体外人肝微粒体的进一步研究结果，孟鲁司特 治疗剂量的血浆浓度不抑制细胞色素？450344、209、认2、2八6、2(：19或206。
[0036] 排泄：在健康成人中孟鲁司特的平均血浆清除率为45mL/分。口服同位素标记的 孟鲁司特后，在随后5天采集的大便中检测出86%的放射活性，尿中测出的量〈0.2%。结合 孟鲁司特口服生物利用度考虑，孟鲁司特及其代谢物几乎全经由胆汁排泄。在健康青年中 进行的许多研究显示孟鲁司特平均血浆半衰期为2. 7?5. 5小时。在口服剂量高至50mg 的范围内，孟鲁司特的药代动力学近似线性关系。未发现清晨和夜间服用孟鲁司特的药代 动力学有差异。每天一次服用IOmg孟鲁司特，血浆中只有极少量的原药积聚（14%)。
[0037] 本发明的目的是为了解决孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪不同部位同时吸收的目 的，能起到更好的协同治疗的作用，通过处方筛选和优化，从而提供一种孟鲁司特钠盐酸左 西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。
【发明内容】
[0038] 本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及 简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处 方组成及制备工艺，能够生产出孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，使供 孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。
[0039] 本发明的要解决的技术问题是提供一种能在胃内释放药物一次，又能在肠道释放 药物一次，减轻由于一次释放引起的胃肠道的损害，减轻由于一次释放可能出现的药物在 胃肠道内的相互作用，可以使药物相继发挥作用，比如可以使降压、降糖、降酯作用平稳，避 免了一次释放药物引起的血压、血糖或血脂的剧烈波动，并且有利于发挥药理作用。
[0040] 本发明的目的在于提供孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，它能 够克服已有技术的不足，有效解决了孟鲁司特钠和盐酸左西替利嗪复方的稳定性和临床用 药安全性等问题。
[0041] 本发明的目的提供孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，其特征在 于，制成1000粒的配方组成如下：
[0042] tt酸斗:卩ii+H利溶微丸 盐酸左圖矜利嗜 Sg 微品纤维素 85g 8%明胶溶液 适M
[0043] '作，特健廳清徵丸 還鲁fj特铺 IOg 羟丙坫纤维索 IOg 徵粉_騰 2g 蘆糖園粒（20-25目) 6〇g -- C IEiI 】Gg <4氣化_水*液 适M' It檢酸…:乙《1 Ig 泔心'粉 2g
[0044] 本发明的另一目的是提供孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物的 制备方法，该制备方法包括如下步骤：
[0045] 1)取处方量的盐酸左西替利嗪、微晶纤维素，过80目筛、8%明胶溶液作为粘合剂， 进行挤出滚圆，制备20-30目微丸，50±5°C干燥至水分小于3%，即得盐酸左西替利嗪胃溶 微丸；
[0046] 2)取处方量的将孟鲁司特钠与微粉硅胶混合均匀，以8%羟丙基纤维素溶液为粘 合剂，对蔗糖圆粒泛丸，得孟鲁司特钠微丸，以适量氢氧化钠水溶液溶解甲基丙烯酸共聚物 C型、滑石粉、柠檬酸三乙酯，经肠溶包衣增重15%，干燥至水分小于3%，即得孟鲁司特钠肠 溶微丸；
[0047] 3)将盐酸左西替利嗪胃溶微丸根据中间体含量测定结果计算装量，装入肠溶胶囊 2中；
[0048] 4)对孟鲁司特钠肠溶微丸根据中间体含量测定结果计算装量；
[0049] 5)将盐酸左西替利嗪胃溶微丸和孟鲁司特钠肠溶微丸按照装量，装入胶囊中，即 得本发明孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物。
[0050] 本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不 仅解决了其质量的稳定性差的问题，而且采用胃肠型复合药物组合物，在临床应用中，用药 的安全性也大大提高。
[0051] 本发明人经过大量的试验研究发现，孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物 组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好，成品率高，易产业化实 施。
[0052] 本发明的另一方面提供本发明所述的孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药 物组合物，该方法简单易行，所制备的孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物 稳定性好。
[0053] 以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
[0054] 由于孟鲁司特钠主要的副作用是引起胃部不适，如胃灼烧感、泛酸，溃疡，胃出血 和胃穿孔，因此在制成制剂时最好将孟鲁司特钠制成肠溶制剂，减少对胃的不适作用。
[0055] 孟鲁司特钠的处方选择
【权利要求】
1. 一种孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物，其特征在于，该药物组合 物制备1000粒，由下列配比重量组成： 盐酸左西替利Hifi溶微丸 盐酸左西替利嗤 Sg 微品纤维素 85g 8%明胶溶液 适量 孟魯司特钠肠溶微丸 孟魯司特钠 IOg 羟丙基纤维素 IOg。 微粉硅胶 2g 蔗糖1_ 粒（20-25 11 ) 60g 甲《丙烯酸興聚物C型 IOg 化钠水溶液 适量 校樣酸------乙iSIg 滑石粉 2g
2. 根据权利要求1所述的孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物的制备 方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤： 1) 取处方量的盐酸左西替利嗪、微晶纤维素，过80目筛、8%明胶溶液作为粘合剂，进行 挤出滚圆，制备20-30目微丸，50±5°C干燥至水分小于3%，即得盐酸左西替利嗪胃溶微丸； 2) 取处方量的将孟鲁司特钠与微粉硅胶混合均匀，以8%羟丙基纤维素溶液为粘合剂， 对蔗糖圆粒泛丸，得孟鲁司特钠微丸，以适量氢氧化钠水溶液溶解甲基丙烯酸共聚物C型、 滑石粉、柠檬酸三乙酯，经肠溶包衣增重15%，干燥至水分小于3%，即得孟鲁司特钠肠溶微 丸； 3) 将盐酸左西替利嗪胃溶微丸根据中间体含量测定结果计算装量，装入肠溶胶囊2 中； 4)对孟鲁司特钠肠溶微丸根据中间体含量测定结果计算装量； 5) 将盐酸左西替利嗪胃溶微丸和孟鲁司特钠肠溶微丸按照装量，装入胶囊中，即得本 发明孟鲁司特钠盐酸左西替利嗪胃肠型胶囊药物组合物。
【文档编号】A61K9/16GK104434919SQ201310426487
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司