专利名称：合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法
技术领域：
本发明属化学药品领域，涉及一种制备合成左西替利嗪或其盐所需要的中间体(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的新的制备方法、合成左西替利嗪的关键中间体的制备方法，以及用于所述方法中的新中间体。
背景技术：
左西替利嗪于2001年2月上市，为第三代抗过敏药物，由于是西替利嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，主要用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如过敏性鼻结膜炎、过敏性皮肤病、过敏性哮喘等，具有作用起效快、效应强而持久，但避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。
权利要求
1.式(IV)的化合物
2.制备式(IV)的化合物的方法，其包括在溶剂的存在下，使式(III)的化合物与R-4-氯二苯甲胺反应
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的溶剂选自二异丙基乙胺、甲苯、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲醇和它们的混合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中式(III)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使式(II )的化合物与二氯亚砜反应而制备的
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的碱选自有机碱或无机碱，其中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠，有机碱为甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺；所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
6.根据权利要求4所述的方法，其中式(II)的化合物是通过在碱和溶剂的存在下使三乙醇胺与式(V)制备的
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱选自有机碱或无机碱，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或硫酸钠；有机碱为甲醇钠、甲醇钾、吡啶或三乙胺；所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇和它们的混合物。
8.根据权利要求6所述的方法，其中式(V)的化合物是通过在碱的存在下使氯乙酰苯胺与苄胺制备的
9.制备式(I)的化合物的方法，其包括使式(IV)的化合物通过在碱和溶剂的存在下水解而制备的
10.根据权利要求9所述，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶和三乙胺；所述溶剂选自正已烷、正丁醇；其中使用甲醇进行水解。
11.制备左西替利嗪或其盐的方法，其包括将式(IV)的化合物转化为左西替利嗪，并且任选地将左西替利嗪转化为其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述转化包括根据权利要求15由式(IV)的化合物制备式(I )的化合物，以及将化合物(I )转化为左西替利嗪。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物(I)至左西替利嗪转化包括在碱和溶剂存在下，使化合物(I )与2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反应，以及将反应物氢氧化钠水解以得到左西替利嗪。
全文摘要
本发明提供一种新的化合物，即式(Ⅳ)的化合物，以及其在左西替利嗪的合成中的应用，包括其在制备(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成中的应用，以及可用于左西替利嗪的合成中的中间体。本发明还提供了化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，其可用于化合物(Ⅳ)的合成工艺中。(Ⅳ)
文档编号C07D295/073GK103044355SQ20111030985
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者朱志宏, 谭军华, 卜振军, 郑霞辉, 杨静 申请人:湖南九典制药有限公司