卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种药品剂型结构【技术领域】，具体涉及卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法，所述的卡培他滨固体制剂药物组合物通过大量试验和处方筛选优选最佳配方及最优化的工艺，为广大患者提供了一种卡培他滨固体制剂药物组合物，填补了国内空白，满足临床用药需求。
【专利说明】卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药品剂型结构【技术领域】，具体涉及卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7~10%。它的发病常与遗传有关，以及40~60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约I~2%的乳腺癌患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。
[0003]结肠直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。
[0004]结肠直肠癌在中国相比于其他国家属于低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势。本病多发生在中年以上的男性，以40~70岁最为多见，但20世纪末发现30岁以下者亦不少见。男女两性发病比例约为2:1。本病和其他恶性肿瘤一样，发病原因仍不清楚，可以发生在结肠或直肠的任何部位，但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上皮癌及粘液癌。本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径，播散到其他组织和脏器。根据临床表现、X射线钡剂灌肠或纤维结肠镜检查，可以确诊。治疗的关键在于早期发现、及时诊断和手术根治。本病的预后取决于早期诊断和及时手术治疗。一般癌肿只限于肠壁者预后较好，浸润到肠外者预后较差，年轻患者、癌瘤浸润广泛、有转移者或有并发症者预后不良。
[0005]结肠直肠癌的发病率和病死率居各种肿瘤之首，胸苷酸合酶是基础药物，但需静脉注射给药，不良反应强，很多患者不能坚持全疗程。嘧啶拮抗药是近40年来治疗晚期结肠直肠癌等肿瘤患者的主要药物，但因胸苷酸合酶可产生患者无法耐受的不良反应，20世纪70~80年代，临床研究集中在通过改变剂型或与各种生化调节药联合使用，提高活性，减少不良反应。
[0006]卡培他滨作为前体药物，本身无活性，对肿瘤组织有靶向性，且代谢生成活性物质较其他组织及血浆浓度高，加之可口服给药，是一种安全、有效、经济、适应性强的抗肿瘤药。
[0007]卡培他滨是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-氟尿嘧啶)前体药物，于1998年8月15日在瑞士首次上市，同年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，2003年4月以相同适应症在日本注册上市。2001年FDA批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗，欧共体、加拿大及澳大利亚等也都将其作为治疗转移性结肠直肠癌的主要药物。目前国内由上海罗氏制药生产，尚不能满足临床用药需求，特此申请本发明专利。[0008]通用名:卡培他滨
[0009]英文名:capecitabine;Ro-9_1978
[0010]商品名:希罗达；Xeloda
[0011]化学名:5_脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷；
[0012]Cytidine, 5-deoxy-5-fIuoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]-[CAS]
[0013]分子式:C15H22O6N3F
[0014]分子量:359.35
[0015]CAS 登录号:154361-50-9
[0016]结构式:
[0017]适应症:
[0018]结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于Dukes’ C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期(DFS)不亚于5 -氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV)。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期(OS)，但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes’ C期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究(见[临床试验]部分内容)。
[0019]结直肠癌:当转移性结直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时，卡培他滨可用作一线化疗。卡培他滨与其他药物联合化疗时，生存期优于5-FU/LV单药化疗。目前尚无证据证实卡培他滨单药化疗的生存期优势。有关卡培他滨在联合化疗中取代5-FU/LV的安全性以及生存期优势还需进一步研究。
[0020]乳腺癌联合化疗:卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗:卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗(例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物)的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展(有或无初始缓解)，或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。
[0021]胃癌:卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。
[0022]剂型:片剂，0.5g
[0023]申请号为CN201210538704.5公开一种卡培他滨分散片组合物及其制备方法，所述分散片，配方如下:主药卡培他滨其占比例范围是70%~80%;粘合剂聚乙烯吡咯烷酮K30其占比例范围是3%~7% ;崩解剂低取代羟丙基纤维素钠其占比例范围是3%~7% ;填充剂微晶纤维素其占比例范围是10%~20%。
[0024]申请号为CN201110189145.7公开了一种卡培他滨片剂，所述片剂按重量份组成为:卡培他滨100-600，微晶纤维素10-80，预胶化淀粉10-70，低取代羟丙基纤维素钠30-100, 1%聚维酮K3050%乙醇溶液10-70，硬脂酸镁1_10，纯化水适量。
[0025]申请号为CN201310208550.8提供一种新的卡培他滨片组合物及一种质量可控，确保产品稳定性的卡培他滨片的制备方法，采用湿法制粒压片工艺，可以使颗粒具有良好的压缩成形性，且粒度均匀、流动性好，耐磨性较强，制备工艺的可行性较好，不需要对原料进行超微粉碎处理，提高了原料的收率，减少了生产工序，且处方中辅料用量较少，有效降低了生产成本。
[0026]申请号为CN201110267016.5公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用。所述的组合物是由平均粒径为100~200 μ m的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物可用于卡培他滨固体制剂的制备，尤其是片剂的制备。与现有技术相比，本发明的可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物，静电作用明显减弱，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，简化了卡培他滨固体制剂的制备工艺，且所制备的制剂的溶出度及稳定性均符合要求，保证了制剂的质量，降低了制备成本，符合工业化生产要求。[0027]申请号为CN200710048137.4公开了一种卡培他滨口服缓控释制剂及其制备方法。该口服缓控释制剂按重量百分比含有以下成分:1)卡培他滨，或其药学上可接受的盐，或其酯类衍生物的量为50~90%; 2) 10~50%的药学上可接受的辅料，其中包括4~44%药学上可接受的起缓控释作用的辅料。本发明采用已上市的药用辅料，药物活性成分含量高(重量百分比>50%)，能缓控释12至24小时。
[0028]申请号为CN200780036204.9提供薄膜包衣药物组合物，所述组合物包含5’ -脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)及至少一种崩解剂，所述崩解剂选自包含下列的组:交联聚乙烯吡咯烷酮(颗粒大小〈15-400M)，低取代羟丙基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，PHARMABURST C或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。所述片剂在USP崩解装置中37°C水中在少于2分钟、优选I分钟内崩解，且所述片剂具有8-13S⑶的硬度。
[0029]申请号为CN200980149768.2提供了薄膜包衣药物组合物，所述组合物包含5’_脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)及至少一种崩解剂，所述崩解剂选自包含下列的组:交联聚乙烯吡咯烷酮(粒度〈15-400 μ )，低取代羟丙基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，低取代的羟丙纤维素，Ludiflash或这些的任意组合，连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。
[0030]申请号为CN201110415055.5涉及一种卡培他滨速释微丸及其制备方法，所述卡培他滨速释微丸的组成成份包括卡培他滨、赋形剂、崩解剂和粘合剂，所述微丸粒径为
0.1-1Omm ;本发明使用挤出式造粒技术来制备卡培他滨速释微丸并直接灌胶囊，大大简化了生产工序，所述方法简单可靠，由本发明的方法所制备的卡培他滨速释微丸重现性好、收率高。
[0031]卡培他滨是一种新型口服氟嘧啶核苷类类似物，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收，具有独特的体内三步激活机制，经三个步骤最终转变为5-氟尿嘧啶，发挥抑制肿瘤的作用:⑴经肝内羧基酯酶转变为5-脱氧-5-氟胞苷(5-DFCR) ； (2)经肝脏和肿瘤组织内活性较高的胞苷脱氨基酶转化为5-DFUR ； (3)经肿瘤组织中的腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(dThdPase)转化为有活性的5_氟尿嘧啶。dThdPase在各种实体肿瘤中的浓度和活性比相应的非癌组织高，因此卡培他滨的抗肿瘤作用具有靶向性，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化；又因本身不显示生物活性，避免了口服氟尿嘧啶引起的诸多不良反应。
[0032]口服卡培他滨治疗，在肿瘤内产生的氟尿嘧啶浓度是血浆和肌肉中的127和22倍。直接静脉注射氟尿嘧啶治疗在肿瘤、血浆和肌肉中的浓度差异不显著。浓集于肿瘤组织内的卡培他滨迅速释放出氟尿嘧啶，继之分解出抗肿瘤活性物质，显著减少氟尿嘧啶对患者的不良反应，提高耐受性，达到预期的治疗效果。
【发明内容】
[0033]本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，能够生产出卡培他滨固体制剂药物组合物，使其具有良好的生物利用度和药品稳定性。
[0034]本发明的目的在于提供一种卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法，它能够克服已有技术的不足，有效解决了卡培他滨固体制剂的问题。
[0035]本发明的目的是提供一种卡培他滨固体制剂药物组合物。
[0036]本发明所提供的卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法，制备1000片，组成
配方如下:
[0037]
+培Ii演soog
预朦他淀SOg
微iW纤维#40g
十二爐基碗酸_H
聚维_ K30约IOg
低取代羟丙祛纤维索钠15g.一:氧化硅Sg
[0038]硬脂酸镁2g
Uk
W溶+型薄膜包衣预混剂19.3g
纯.BOg
[0039]本发明所提供的卡培他滨固体制剂药物组合物及其制备方法，制备1000片的制备方法，如下步骤:
[0040]1)原辅料预处理工序:将卡培他滨、预胶化淀粉、微晶纤维素分别过60目筛。2)制粒工序:粘合剂的制备:按聚维酮K30:纯化水=3:97 (ff:ff)的比例配制成3%的溶液。将过筛后卡培他滨、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠加入湿法混合制粒机中，进行预混，预混结束加入黏合剂进行制粒；雾化压力0.25~0.35Mpa，至软材中有明显颗粒时，制粒结束。将制好的软材在线湿整粒，筛网孔径:3X3mm。启动流化床，将湿颗粒在线传输至流化床。
[0041]3)干燥工序:使用沸腾干燥机进行干燥，进风温度为60°C，干燥风量设定30~40HZ，应使全部颗粒应整体翻动，必要时调整风量。用红外快速水分测定仪测定水分，水分(2.0%，干燥结束，收料。
[0042]4)整粒工序:将烘干后的干颗粒进行在线整粒，筛网孔径1.2_。
[0043]5)总混工序:将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合15分钟，取样检测中间体含量、水分。水分<3.0%。
[0044]6)压片工序:根据中间体含量，折算标准片重，压片。片重差异控制±4.0% ;压力范围 13 ~15kg/mm2。
[0045]7)包衣工序:按胃溶型薄膜包衣预混剂:纯化水=1:6.7 (ff:ff)的比例配制包衣液。包衣锅主机转速控制在4~7转/min。包衣机热风温度设为65°C,预热至出风温度47°C开始包衣。蠕动泵转速5~lOrpm，雾化压力0.40~0.60Mpa，喷枪到片床距离控制在20~40cm，喷射角度与片床平面成90度，包衣过程控制负压在60~lOOpa。包衣过程中出风温度控制在50°C~55°C之间。包衣增重约约3.0%。
[0046]8)包装工序:铝塑包装参数设定:热合温度设定为140°C，压缩空气压力0.6Mpa，可根据室温和铝塑包装材料的不同，可适当上下调整设定温度，密封合格为宜。
[0047]本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，而且产品质量稳定。
[0048]处方筛选
[0049]参照固体制剂常规的处方组成，同时考虑到主药卡培他滨规格较大，酸中易降解且流动性较差，增加了十二烷基硫酸钠及助流剂二氧化硅，预设几个处方组成如下:
[0050]
【权利要求】
1.一种卡培他滨固体制剂药物组合物，其特征在于，其所述的卡培他滨固体制剂药物组合物，每1000片其配方组成为:P培他滨500g预胶化淀粉SOg徵H R纤Ifl索40g+:—烷基硫f變钠Sg聚離_ K30m IOg低取代羟丙基纤维素钠15g二氧化硅Sg
硬脂酸鑛2g
包衣SI溶型薄膜包衣预混剂w.3g纯化水130g ?
2.根据权利要求1所述的卡培他滨固体制剂药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤:.1)原辅料预处理工序:将卡培他滨、预胶化淀粉、微晶纤维素分别过60目筛。 .2)制粒工序:粘合剂的制备:按聚维酮K30:纯化水=3:97 (ff:W)的比例配制成3%的溶液。将过筛后卡培他滨、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素钠加入湿法混合制粒机中，进行预混，预混结束加入黏合剂进行制粒；雾化压力0.25~0.35Mpa,至软材中有明显颗粒时，制粒结束。将制好的软材在线湿整粒，筛网孔径:3X3mm。启动流化床，将湿颗粒在线传输至流化床。 .3)干燥工序:使用沸腾干燥机进行干燥，进风温度为60°C，干燥风量设定30~40HZ，应使全部颗粒应整体翻动，必要时调整风量。用红外快速水分测定仪测定水分，水分(2.0%，干燥结束，收料。 .4)整粒工序:将烘干后的干颗粒进行在线整粒，筛网孔径1.2_。 .5)总混工序:将整粒后的干颗粒、硬脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合15分钟，取样检测中间体含量、水分。水分< 3.0%。 .6)压片工序:根据中间体含量，折算标准片重，压片。片重差异控制±4.0%;压力范围13 ~15kg/mm2。 7)包衣工序:按胃溶型薄膜包衣预混剂:纯化水=1:6.7(ff:ff)的比例配制包衣液。包衣锅主机转速控制在4~7转/min。包衣机热风温度设为65 °C，预热至出风温度47°C开始包衣。蠕动泵转速5~lOrpm，雾化压力0.40~0.60Mpa,喷枪到片床距离控制在20~40cm，喷射角度与片床平面成90度，包衣过程控制负压在60~lOOpa。包衣过程中出风温度控制在50°C~55°C之间。包衣增重约约3.0%。 8)包装工序:铝塑包装参数设定:热合温度设定为140°C，压缩空气压力0.6Mpa，可根据室温和铝塑包 装材料的不同，可适当上下调整设定温度，密封合格为宜。
【文档编号】A61K9/30GK103462925SQ201310438097
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司