一种卡培他滨药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有卡培他滨药物组合物及其制备方法，属于药物【技术领域】。所述含有卡培他滨药物组合物的制备方法，步骤为：将处方量卡培他滨，填充剂，干粘合剂，崩解剂混合，气流式粉碎机将上述混合物粉碎，过筛，混合机混合过筛后的物料，再加入润滑剂，混合机混合均匀，压片，制备成卡培他滨素片，将胃溶性的薄膜包衣组合物配成包衣溶液，喷雾，缓慢干燥，得到卡培他滨薄膜包衣片。本发明中的卡培他滨片剂采用粉末直接压片的方式，工艺简单，工序少，药物更加稳定，起效快，充分有效的发挥作用，通过薄膜包衣可减少素片对食道的刺激性，通过薄膜包衣还可以使药物更加稳定，并对其中的有关物质进行严格控制，确保本发明制备药物的质量及用药安全性。
【专利说明】一种卡培他滨药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种卡培他滨药物组合物及其制备方法，所述剂型具有活性成分5’ -脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，属于药物【技术领域】。
【背景技术】
[0002]癌症是威胁人类生命的最严重的疾病之一，随着环境污染的加剧，癌症发病率不断上升，目前化疗是治疗癌症的主要手段，卡培他滨(capecitabine)是由瑞士罗氏公司研制的一种口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤前药，是一种新型靶向药物，1998年获得美国FDA的批准，2003年4月以相同适应症在日本注册上市。卡培他滨化学名为5’ 一脱氧一5 一氟一 N — [(戍氧基)羰基]胞苷。
口服抗癌药物卡培他滨无论是作为单药治疗还是与其他细胞毒性药物联合应用对转移性乳腺癌均有较好的临床疗效，用于转移性乳腺癌、结肠癌、直肠癌等实体瘤的治疗，卡培他滨片剂在口服以后并不象激进药物那样具有杀伤正常细胞的活性，即使随血液到达全身各部位也不会引起组织正常细胞的损伤，在体内经过一系列的转化后，卡培他滨最终在肿瘤细胞内高浓度的酶的作用下变成具有细胞杀伤活性的5-氟尿嘧啶(5-FU)继而发挥强效的抗肿瘤作用，这一科学的起效途径使卡培他滨更少地影响正常组织，极大水平地避免了不良反应的发生。
[0003]目前中国专利文献(申请号为:200710048137.4)公开了一种卡培他滨缓释制剂及其制备方法，中国专 利文献(申请号为:200780036204.9)公开了一种卡培他滨儿科片剂。
[0004]因为卡培他滨遇湿不稳定，不能采用湿法制粒的方式制备卡培他滨片剂，而采用干法粉末直接压片，原辅料必须要有相当好的可压性和流动性。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种可供粉末直接压片的卡培他滨药物组合物及其制备方法，解决了卡培他滨遇湿不稳定的问题，同时严格控制有关物质的含量，保证用药的安全。
[0006]按照本发明提供的技术方案，一种可供干法压片的卡培他滨药物组合物，配方比例按重量计如下:
卡培他滨100 — 600mg
填充剂0.01 — 60mg
干粘合剂0.01 — 90mg
崩解剂0.5 - 30mg
润滑剂0.1 - 30mg
薄膜包衣组合物2 — 30mg
纯化水qs
所述卡培他滨药物组合物包含卡培他滨和药用崩解剂，填充剂，润滑剂，干粘合剂，胃溶性的薄膜包衣组合物。
[0007]卡培他滨占所述药物组合物的70%至85%，崩解剂占所述药物组合物的0.5%至5%，填充剂占所述药物组合物的0.01%至10%，润滑剂占所述药物组合物的0.1%至5%，干粘合剂占所属药物组合物的0.01%至15%，胃溶性包衣组合物占所属药物组合物的4%，所述薄膜包衣药物组合物包含IOOmg至600mg的卡培他滨。
[0008]所述的崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L - HPC)中的一种或两种以上混合物，所述的填充剂优选微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉、乳糖中的一种或两种以上混合物，所述的润滑剂优选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种以上混合物，所述的干粘合剂优选微晶纤维素(MCC)、可压性淀粉、非结晶乳糖中的一种或两种以上混合物，所述的薄膜包衣组合物材料优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)的一种或者几种，混合二氧化钛，滑石，氧化铁颜料，含有或不含有增塑剂如PEG、吐温80。
[0009]所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于卡培他滨药物组合物中的总杂质含量不超过2.0%，其中卡培他滨药物组合物中5’ -脱氧-5-氟胞苷的含量不超过0.3%，5’ -脱氧_5_氟尿苷的含量不超过0.3%, 2’，3’-氧-擬基-5’-脱氧-5-氟-4-氮-【(戍氧基)羰基】胞苷的含量不超过0.3%。
[0010]所述的卡培他滨药物组合物的制备方法:粉末直接压片法。
[0011]本发明的粉末直接压片制备卡培他滨药物组合物的方法省事节能，工艺简单，工序少，适用于对湿，热不稳定的药物如卡培他滨等，使药物稳定性提高，简化了制备工艺。
[0012]所述卡培他滨药物组合物中卡培他滨质量浓度为70% - 85% ;所得产品的崩解度、脆碎度、含量均匀度都符合要求。
[0013]所述卡培他滨药物组合物的制备方法，步骤为:
将卡培他滨、填充剂、干粘合剂、崩解剂混合，气流式粉碎机将上述混合物粉碎，过筛，混合机混合过筛后的物料，再加入微粉硅胶润滑剂，混合机混合均匀，压片，制备成卡培他滨素片。
[0014]将胃溶性的薄膜包衣组合物配成包衣溶液，喷雾，缓慢干燥，得到卡培他滨薄膜包衣片。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]图1卡培他滨药物组合物的工艺流程图。
[0016]图2为卡培他滨标准品的液相色谱图。
[0017]图3为5’ -脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨杂质A)的液相色谱图。
[0018]图4为5’ -脱氧-5-氟尿苷(卡培他滨杂质B)的液相色谱图。
[0019]图5为2’，3’-氧-擬基-5’ -脱氧-5-氟_4_氮-【(戍氧基)擬基】胞苷(卡培他滨杂质C)也液相色谱图。
[0020]图6为卡培他滨标准品和杂质A、杂质B、杂质C混合进样的液相色谱图。
[0021]图7实施例1制备的含有卡培他滨的薄膜包衣片剂的有关物质色谱图。
[0022]图8实施例2制备的含有卡培他滨的薄膜包衣片剂的有关物质色谱图【具体实施方式】
[0023]以下结合实施例对本发明作进一步详细描述，并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
[0024]实施实例一:
制备方法:
(0.卡培他滨500mg，无水乳糖10mg，微晶纤维素50mg，交联羟甲基纤维素钠30mg，粉碎过筛，混合均匀。
[0025](2).微粉硅胶20mg粉碎，过筛，然后与(I)步骤的原辅料充分混合粉末直接压片。
[0026](3).取25mg的薄膜包衣组合物，配制成包衣液，对(2)的素片进行流化包衣，得到最终卡培他滨薄膜包衣片。
[0027]实施实例二:
制备方法:
(0.卡培他滨300mg，无水乳糖5mg，微晶纤维素20mg，交联羟甲基纤维素钠18mg，粉碎过筛，混合均匀。
[0028](2).微粉硅胶15mg粉碎，过筛，然后与(I)步骤的原辅料充分混合粉末直接压片。
[0029](3).取ISmg的薄膜包衣组合物，配制成包衣液，对(2)的素片进行流化包衣。
[0030]得到最终卡培他滨薄膜包衣片。
[0031]对实施实例一，二的卡培他滨薄膜包衣片进行有关物质检测:
检测方法:高效液相色谱法
色谱条件:
色谱柱:C18, 4.6*250mm, 5um 检测波长250nm 柱温:60°C 流速:lml/min 进样量:10ul。
[0032]流动相:溶液A:0.1%冰醋酸溶液，
溶液B:甲醇:乙腈:溶液A=7:l:12 溶液C:甲醇:乙腈:溶液A=16:l:3 采用梯度洗脱方法，条件如下:
梯度洗脱流速表:
【权利要求】
1.一种卡培他滨药物组合物，包含卡培他滨和药用崩解剂，填充剂，干粘合剂，润滑剂，胃溶性的薄膜包衣材料组合物。
2.权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，卡培他滨占所述药物组合物的70%至85%，崩解剂占所述药物组合物0.5%至5%，填充剂占所述药物组合物0.01%至10%，润滑剂占所述药物组合物0.01%至5%，干粘合剂占所述药物组合物的0.01%至15%，胃溶性包衣材料组合物占所述药物组合物2%至4%。
3.权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于包含IOOmg至600mg的卡培他滨。
4.权利要求2所述的卡培他滨药物组合物，崩解剂优选交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、羧甲基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)中的一种或两种以上混合物；填充剂优选微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉、乳糖中的一种或两种以上混合物；润滑剂优选选微粉硅胶、硬脂酸镁中的一种或两种以上混合物；干粘合剂优选微晶纤维素(MCC)、可压性淀粉、非结晶乳糖中的一种或两种以上混合物；薄膜包衣组合物材料优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)中的一种或者几种，混合二氧化钛，滑石，氧化铁颜料，含有或不含有增塑剂如PEG、吐温80。
5.权利要求1所述的卡培他滨药物组合物，其特征在于卡培他滨组合物中的总杂质含量不超过2.0%，其中5’ -脱氧-5-氟胞苷的含量不超过0.3%，5’ -脱氧-5-氟尿苷的含量不超过0.3%, 2’，3’ _氧-擬基-5’ -脱氧-5-氟-4-氮-【(戍氧基)擬基】胞苷的含量不超过0.3%。
6.权利要求1所述的卡培他滨药物组合物的制备方法为粉末直接压片法。
【文档编号】A61K9/28GK103830259SQ201210474517
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2012年11月21日
【发明者】刘文婷, 杨毅 申请人:苏州鑫贝瑞药业有限公司