一种新型胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种新型胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料及其制备方法，属于医药材料制备【技术领域】。本方法首先将β-环糊精醛化，再将质量分数为5~50%的醛化β-环糊精与需要缓释的药物共混，制成包埋药物的醛化β-环糊精溶液；然后将质量分数为5~50%含药的醛化β-环糊精溶液与质量分数为0.2~30%的胶原蛋白溶液共混发生席夫碱反应，制成含药的胶原蛋白-β-环糊精复合溶液；将上述复合溶液脱泡后注入模具并在-20oC下冷冻，最后冷冻干燥制成胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料。本发明制备的胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料可根据实际需要包埋多种不同功效的药物，发挥不同的药理作用，用于多种皮肤类创伤或皮肤类疾病的治疗；此外，用后废弃物可降解，不会造成环境污染；具有良好的市场应用前景。
【专利说明】一种新型胶原蛋白-β -环糊精缓释敷料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药材料制备【技术领域】。具体而言，涉及一种具有缓释功能并且可降解的新型胶原蛋白-β -环糊精缓释敷料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]敷料是暂时覆盖烧伤、溃疡和创伤等伤口的一类临床医用材料，其主要作用是替代受损的皮肤起到暂时性屏障作用，通过止血、控制伤口渗出液、保护伤口免受细菌以及尘粒等外源物质的污染，使伤口能在一定时间内复合。良好的敷料应具备一下性质:(I)能维持伤口基础面的温度，适宜的温度有利于促进上皮组织的形成，从而加速伤口愈合；⑵与伤口有良好的粘附性并能够有效吸收创面渗出物，防止伤口干结，保持伤口的润滑性；(3)具有良好的通透性，并且能够有效阻隔细菌和有害粒子；(4)增进伤口自然愈合过程，不干扰创面的正常愈合机制，不 促使肉芽组织过度生长；(5)去除时敷料不会与伤口发生粘连，造成二次创伤；(6)储存稳定，使用方便。在现有的敷料中，能够全部满足以上要求的很少，大部分具有其中一种或多种性质，都各自有各自的优缺点。
[0003]胶原蛋白是由三条肽链构成的螺旋状纤维蛋白，来源较为丰富。据国内外已发表的文献和专利显示，胶原蛋白在进化上非常保守，种属间差异较小，因而具有良好的生物相容性及生物可降解性，此外胶原蛋白还具有可以与血小板凝聚从而促进止血、原生组织再生等优点，对皮肤创伤的修复有较强的促进作用。由胶原蛋白制得的敷料有很强的亲水性，可以吸收大量的组织渗出物，同时胶原蛋白又有一定的保水性能，可防止伤口干结，保持伤口的润滑性。除此之外，胶原蛋白敷料还具有优良的透气性、适中的机械性能，其止血作用良好，而且黏附性适中，可长时间用于伤口覆盖，并为表皮细胞的迁移、增值铺垫了支架，有利于细胞再生。因此，胶原蛋白是制备伤口敷料的理想原料之一。由于胶原蛋白含有较多的亲水基团，因此胶原蛋白与亲水性药物可以很好地共混。若胶原蛋白与疏水性药物共混，可能会发生相分离，这使胶原蛋白作为敷料的应用受到了一定的限制。
[0004]β -环糊精是由七个D型吡喃葡萄糖以α -1, 4-葡萄糖苷键连接而成的环状低聚糖。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，因此β_环糊精分子具有略呈圆锥形的中空圆筒立体环状结构。在结构中，空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区；较大开口端(上端)由C2和C3的仲羟基构成，较小开口端(下端)由C6的伯羟基构成，具有亲水性。β_环糊精的空腔大小适中，其本身较易被吸收且对人体无害，由于其内疏水、外亲水这一特性，使其能与多种物质结合形成主客体包合物，从而起到保护、稳定、增溶客体分子等作用。β -环糊精与药物形成包合物后，可以提高药物的稳定性、溶解性以及利用度，减少药物的不良气味，还可以起到靶向、缓释的作用。
[0005]本方法首先将环糊精醛化后与需要缓释的药物共混，制成包埋药物的醛化 环糊精；然后将含药的醛化环糊精与胶原蛋白溶液共混发生席夫碱反应，制成含药
的胶原蛋白-环糊精复合溶液；最后将复合溶液除泡后注入模具并在_20°C下冷冻，冷冻干燥制成胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料。该材料除了具有胶原蛋白敷料所具备的的优点外，还有β-环糊精包埋药物的优点。综上所述，该材料有优良的生物相容性、生物可降解性以及良好的透气性；能促进止血及原生组织再生；可吸收大量组织渗出物的同时又有一定的保水性能；除此之外还能包埋可整体嵌入β-环糊精疏水腔的疏水性药物以及具有疏水基团可部分嵌入β-环糊精疏水腔的药物；可通过对药物剂量的有效控制，降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率，减少换药次数，减轻患者的痛苦，并节省人力、物力和财力。
【发明内容】
[0006]随着时代发展，传统敷料给药效率低并需要频繁换药这一缺点已经不能满足人们的需要。为了改善这样的不足，本发明采用缓释敷料概念，制备具有高效、长效、低毒副作用等优点的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料。
[0007]本发明通过以下技术方案实现，除特别说明外，所涉及的份数均为重量份数，百分比均为重量百分比。
[0008]本发明提供一种新型胶原蛋白_β -环糊精缓释敷料，其制备方法具体如下:
(1)将10-15份的β-环糊精与:3-7份对甲苯磺酸酐溶于150-300份去离子水中，在室温下搅拌I~3小时后加入I~20份0.r2mol/L NaOH溶液，10^30分钟后过滤，用NH4Cl将溶液PH值调到8，在(T8°C下冷藏过夜并抽滤，得单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精；取0.5^5份单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精三次重结晶后溶于10-30份二甲基亚砜，加入1-3份2，4，6-三甲基吡啶在12(Tl40°C中搅拌I~3小时，将所得溶液滴入100~300份丙酮中沉淀并抽滤，并将所得滤饼溶于10-30份去离子水中加热溶解，最后将所得溶液滴入80-95% (ν/ν)的乙醇中沉淀，抽滤得醛化环糊精；
(2)将质量分数为5飞0%的醛化β-环糊精溶液与需要缓释的药物共混，制成包埋药物的醛化环糊精溶液；
(3)将质量分数为0.2^30%的胶原蛋白溶液与质量分数为5~50%的包埋药物的醛化β -环糊精溶液共混，在5~40°C下搅拌I飞小时，得含药的胶原蛋白-β -环糊精混合溶液；
(4)将上述混合溶液脱泡后倒入模具中，在_20°C下冷冻72~120小时，冷冻干燥，即得胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料。
[0009]在上述技术案中，所述的需要缓释的药物为可整体嵌入环糊精疏水腔的疏水性药物以及具有疏水基团可部分嵌入β_环糊精疏水腔的药物，其中需要缓释的药物与醛化β_环糊精的质量比为1:(2~200)。
[0010]在上述技术案中，包埋药物的醛化β-环糊精溶液与胶原蛋白溶液质量比按干重计为 1: (50~1000)。
[0011]本发明提供的新型胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料，可根据载药类别和剂量的不同，用于多种皮肤类外伤(烧伤、烫伤、机械损伤等)或皮肤类疾病(皮疹、过敏等)的治疗。
[0012]本发明与已有技术相比，具有多方面的积极效果和优点，具体可归纳概括如下:
(1)本发明提供的新型胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料，其基本原料均为无毒天然材料，因此该敷料具有优良的生物相容性、生物可降解性及良好的透气性；可吸收大量组织渗出物的同时又有一定的保水性能；并且能促进止血以及原生组织再生；
(2)本发明提供的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料与常用敷料相比，具有包埋药物的功能。可通过需要包埋不同种类的可整体嵌入β-环糊精疏水腔的疏水性药物以及具有疏水基团可部分嵌入β-环糊精疏水腔的药物中的一种或几种混合物；
(3)本发明提供的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料可通过对药物的包埋达到药物缓释功能，能长期对伤口释放有效药物，达到一个长效的治疗效果；并可通过缓释功能达到对药物剂量的控制效果，降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率；此外还可长期用于伤口处，减少换药次数，使伤口免于多次换药所带来的损伤，减轻患者痛苦，并节省人力、物力和财力；
(4)本发明提供的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料具有较高的科技附加价值，拥有广阔的潜在市场，对医药材料的开发具有重要意义，具有较高的经济效益和社会效益，值得推广应用。
【具体实施方式】
[0013]下面给出本发明的四个实施例，通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
[0014]在以下实例中，除特别说明外，所涉及的份数均为重量份数，百分比均为重量百分比。
[0015]实施例1将10份环糊精与4份对甲苯磺酸酐溶于200份去离子水中中，在室温下搅拌I小时，加入2份lmol/L的NaOH溶液，10分钟后过滤，用NH4Cl将溶液pH值调到8，在2°C下冷藏过夜并抽滤，得单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精；取1份单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精三次重结晶后溶于10份二甲基亚砜，并加入1份2，4，6-三甲基吡啶在125°C中搅拌2小时，将所得溶液滴加入100份丙酮沉淀并抽滤，并将所得滤饼于10份去离子水中加热溶解，最后将所得溶液滴入85% (v/v)的乙醇中沉淀并抽滤，得醛化β-环糊精；取1份需缓释的药物与60份质量分数为10%的醛化β-环糊精共混，制成包埋药物的醛化β -环糊精溶液；取10份质量分数为10%的包埋药物的醛化β -环糊精溶液与2000份质量分数为10%的胶原蛋白溶液共混，在20°C下搅拌2小时，得含药的胶原蛋白-β -环糊精混合溶液；将上述混合溶液脱泡后倒入模具中，在_20°C下冷冻72小时，冷冻干燥成型，即得胶原蛋白_β -环糊精缓释敷料。
[0016]实施例2将11份β -环糊精与4份对甲苯磺酸酐溶于250份去离子水中，在室温下搅拌1.5小时，加入4份lmol/L的NaOH溶液，15分钟后过滤，用NH4Cl将溶液pH值调到8，在4°C下冷藏过夜并抽滤，得单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精；取2份单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精三次重结晶后溶于15份二甲基亚砜，并加入1.5份2，4，6-三甲基吡啶在130°C中搅拌2小时，将所得溶液滴加入150份丙酮沉淀并抽滤，并将所得滤饼于10份去离子水中加热溶解，最后将所得溶液滴入85% (v/v)的乙醇中沉淀并抽滤，得醛化β-环糊精；取3份需缓释的药物与80份质量分数为10%的醛化β -环糊精共混，制成包埋药物的醛化β -环糊精溶液；取10份质量分数为10%的包埋药物的醛化β -环糊精溶液与1500份质量分数为15%的胶原蛋白溶液共混，在25°C下搅拌2小时，得含药的胶原蛋白-β -环糊精混合溶液；将上述混合溶液脱泡后倒入模具中，在_20°C下冷冻80小时，冷冻干燥成型，即得胶原蛋白_β -环糊精缓释敷料。[0017]实施例3将12份β_环糊精与5份对甲苯磺酸酐溶于280份去离子水中，在室温下搅拌2小时，加入6份2mol/L的NaOH溶液，20分钟后过滤，用NH4Cl将溶液pH值调到8，在5°C下冷藏过夜并抽滤，得单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精；取3份单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精三次重结晶后溶于20份二甲基亚砜，并加入2份2，4，6-三甲基吡啶在135°C中搅拌2.5小时，将所得溶液滴加入200份丙酮沉淀并抽滤，并将所得滤饼于20份去离子水中加热溶解，最后将所得溶液滴入90% (v/v)的乙醇中沉淀并抽滤，得醛化β -环糊精；取5份需缓释的药物与200份质量分数为20%的醛化β -环糊精共混，制成包埋药物的醛化β -环糊精溶液；取20份质量分数为20%的包埋药物的醛化β -环糊精溶液与3000份质量分数为20%的胶原蛋白溶液共混，在30°C下搅拌3小时，得含药的胶原蛋白-β -环糊精混合溶液；将上述混合溶液脱泡后倒入模具中，在_20°C下冷冻96小时，冷冻干燥成型，即得胶原蛋白_β -环糊精缓释敷料。
[0018]实施例4将13份β -环糊精与6份对甲苯磺酸酐溶于300份去离子水中，在室温下搅拌2小时，加入7份2.5mol/L的NaOH溶液，30分钟后过滤，用NH4Cl将溶液pH值调到8，在6°C下冷藏过夜并抽滤，得单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精；取3份单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精三次重结晶后溶于30份二甲基亚砜，并加入2.5份2，4，6-三甲基吡啶在135°C中搅拌3小时，将所得溶液滴加入300份丙酮沉淀并抽滤，并将所得滤饼于30份去离子水中加热溶解，最后将所得溶液滴入95% (v/v)的乙醇中沉淀并抽滤，得醛化β-环糊精；取2份需缓释的药物与400份质量分数为30%的醛化β -环糊精共混，制成包埋药物的醛化β -环糊精溶液；取10份质量分数为30%的包埋药物的醛化β -环糊精溶液与4000份质量分数为25%的胶原蛋白溶液共混，在35°C下搅拌3小时，得含药的胶原蛋白-β -环糊精混合溶液；将上述混合溶液脱泡后倒入模具中，在_20°C下冷冻120小时，冷冻干燥成型，即得胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料。
【权利要求】
1.一种新型胶原蛋白-β-环糊精缓释敷料，其特征是制备方法如下: (1)将10-15份的β-环糊精与3-7份对甲苯磺酸酐溶于150-300份去离子水中，在室温下搅拌1-3小时后加入1-20份0.l-2mol/L NaOH溶液，10-30分钟后过滤，用NH4Cl将溶液PH值调到8，在0-8°C下冷藏过夜并抽滤，得单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精；取0.5-5份单-6-对甲苯磺酰酯-β -环糊精三次重结晶后溶于10-30份二甲基亚砜，加入1-3份2，4，6-三甲基吡啶在120-140°C中搅拌1_3小时，将所得溶液滴入100-300份丙酮中沉淀并抽滤，并将所得滤饼溶于10-30份去离子水中加热溶解，最后将所得溶液滴入80-95% (v/v)的乙醇中沉淀，抽滤得醛化环糊精； (2)将质量分数为5-50%的醛化β-环糊精溶液与需要缓释的药物共混，制成包埋药物的醛化环糊精溶液； (3)将质量分数为0.2-30%的胶原蛋白溶液与质量分数为5-50%的包埋药物的醛化β -环糊精溶液共混，在5-40°C下搅拌1-5小时，得含药的胶原蛋白-β -环糊精混合溶液； (4)将上述混合溶液脱泡后倒入模具中，在_20°C下冷冻72-120小时，冷冻干燥，即得胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料。
2.根据权利要求1所述的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料，其特征是需要缓释的药物为可整体嵌入β-环糊精疏水腔的疏水性药物以及具有疏水基团可部分嵌入β-环糊精疏水腔的药物。
3.根据权利要求1所述的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料，其特征是需要缓释的药物与醛化β-环糊精的质量比按干重计为1: (2-200)。
4.根据权利要求1所述的新型胶原蛋白-β_环糊精缓释敷料，其特征是包埋药物的醛化β-环糊精溶液与胶原蛋白溶液质量比按干重计为1: (50-1000)。
【文档编号】A61L15/28GK103536957SQ201310527226
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月31日 优先权日:2013年10月31日
【发明者】穆畅道, 张雯文, 李德富 申请人:四川大学