去亚甲基小檗碱在制备降血脂药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种具有降血脂作用的化合物，去亚甲基小檗碱。去亚甲基小檗碱是来源于天然药物小檗碱的体内代谢产物。通过高血脂模型动物研究发现去亚甲基小檗碱具有良好的降低胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)等药效作用，连续用药6周没有发现明显毒副作用。该发现可能导致一种新降脂药物发现，为临床治疗高血脂、脂代谢紊乱和为高脂、肥胖病人和相关减肥人群提供另一个可选择药物。
【专利说明】去亚甲基小檗碱在制备降血脂药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有降脂药理作用的去亚甲基小檗碱及其潜在的临床应用，具体涉及去亚甲基小檗碱在高脂模型动物上显示出较好的降脂作用，有望通过进一步研究和开发成为一类创新药物，用于临床降血脂和用于肥胖人群减肥。
【背景技术】
[0002]高血脂是引起心脑血管疾病的主要危险因子，是危害人类健康的一个重要因素。临床上他汀类等药物虽然具有较好的降脂作用，但长期使用可能出现肝脏毒性、横纹肌溶解等毒副作用，并且对肝脏中药物代谢酶有较大影响。而肝脏中药物代谢酶表达与活性的变化可能对合用药物的体内药代动力学产生影响，造成药物相互作用并导致药效降低或出现毒副作用。本发明中的去亚甲基小檗碱来源于天然药物黄连、具有降脂作用、又有很高安全性的小檗碱，为小檗碱体内代谢产物，研究发现去亚甲基小檗碱具有较的降脂作用，有望通过进一步研究和开发，成为一类创新药物，用于临床降血脂和用于肥胖人群减肥。
【发明内容】
[0003]发明人通过对小檗碱体内代谢产物进行研究，发现小檗碱体内代谢产物之一去亚甲基小檗碱具有良好的降血脂作用。有望经过研究用于临床降低血脂、减肥等。
[0004]本发明的有益效果
[0005]本发明提供了去亚甲基小檗碱在制备降血脂药物中的应用，实验证明去亚甲基小檗碱具有良好的降脂作用，为制备降脂药物提供了更多的选择。
【专利附图】
【附图说明】
[0006]附图1为去亚甲基小檗碱对高血脂模型小鼠降脂作用图。其中，C为正常饲料对照组为高脂饲料模型组(给予CMC-Na溶液)；BBR为小檗碱灌胃组(120mg/Kg.d)、M2 (1.g.)为去亚甲基小檗碱灌胃组(120mg/Kg*d) ；M2(1.p.)为去亚甲基小檗碱腹腔注射组(20mg/Kg.d).TG:血清中总甘油三酯；TC:总胆固醇；HDL_C:低密度脂蛋白胆固醇LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇。*P < 0.05，**P < 0.01vs高脂模型组。
【具体实施方式】
[0007]本发明通过下面的实施例进行详细的解释，但并不意味着本发明仅限于此。
[0008]去亚甲基小檗碱降脂作用实验研究
[0009]实例去亚甲基小檗碱降脂作用
[0010]采用C57BL/6小鼠(30只，购自军事医学科学院，体重18±2g)进行试验。用AIN93标准饲料(按热值计算，含脂肪10 %，碳水化合物75.9 %，蛋白质14.1 %，3601千卡/千克)和标准饲养环境下(自由饮食与饮水，昼夜交替，各12小时)，适应性饲养一周。随后，按体重随机分为5组，一组继续给予正常饲料，其它四组均给予高脂饲料(按热值计算，含脂肪60 %，碳水化合物25.9 %，蛋白质14.1 %，热量为5018千卡/千克)(南通特洛菲饲料科技有限公司)，所有大鼠均可自由饮水。上述5组动物相同条件饲养，至3周时取血，分离血清浆，按照试剂盒说明(北京北化康泰临床试剂有限公司)测定血清中总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，确认高脂模型成功。
[0011]高脂组动物分为四组，分为对照组(给予CMC-Na空白溶液)、小檗碱灌胃组(BBR，120mg/Kg.d)、去亚甲基小檗碱灌胃组(120mg/Kg.d)、去亚甲基小檗碱腹腔注射组(20mg/Kg.d)，每3天称重一次。分别于给药后6周取血，分离血清，同上述方法测定血清中总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL)，并进行统计分析(Student' sttest,表1,图1)。
[0012]测定结果表明，模型组经过喂食3周高脂饲料，动物血脂明显升高，说明造模成功。而小檗碱灌胃组、去亚甲基小檗碱腹腔注射显著降低了小鼠体重和血脂参数，如血清中总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)。提示去亚甲基小檗碱具有较好降脂作用。
[0013]表1去亚甲基小檗碱给药后小鼠相关指标变化(η = 6)
[0014]
【权利要求】
1.如式I所示的去亚甲基小檗碱用于治疗高血脂及相关疾病。
2.除权利要求1中的去亚甲基小檗碱，还可以是与药学上可以接受的酸结合所形成的盐。药学上可接受的酸可以为有机酸、无机酸、氨基酸。酸的种类如柠檬酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、氢溴酸、硝酸、酒石酸、草酸、鞣酸、甲磺酸、泛酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、焦亚硫酸、氢硫酸、磷酸、二氢磷酸、亚硫酸、丙酮酸、尼克酸、乳酸、乳清酸、抗坏血酸、叶酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、甘油酸、羟乙酸等各类有机和无机酸。以及氨基酸，如牛磺酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、赖氨酸等。
3.—种降血脂药物的组合物，由式I所示的去亚甲基小檗碱或权利要求2所述盐与一种或多种药学上可以接受的载体制成。
4.根据权利要求2中盐与3所述的药物组合物，其特征在于:还含有一种或多种其它降血脂活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于:在药物组合物中，式I化合物的纯度大于95%。
6.根据权利要求5中任一项所述的药物组合物，其特征在于:组合物被制成临床上可接受的剂型，包括口服以及胃肠外给药形式的各种剂型。例如片剂、胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、贴剂、微丸、微囊、脂质体、微球、缓控释制剂；控释制剂；水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等各类固体、半固体、液体、乳剂或混悬制剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于:所述药学上可接受的载体选自填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、吸附载体；溶剂、抗氧剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。
8.根据权利要求1中的用途，除了可用于高血脂病人外，还可以为肥胖、糖尿病等疾病导致血脂、脂代谢紊乱病人，以及需要减肥、降脂的其他人群。
【文档编号】A61P3/10GK103919774SQ201310717234
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】阿基业, 王广基, 孙润彬, 马亭, 费菲, 肖文璟, 俞晓忆 申请人:中国药科大学