一种降血脂的药物组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种降血脂的药物组合物，其原料药及其重量份数为：槟榔提取物7～10，川芎提取物27～32，牡丹皮提取物72～82。该药物组合物可显著降低血清总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度，并显著提高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度，从而降低血脂，治疗高脂血症。而且，该药物组合物所包含的主要成份——槟榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物对胃肠粘膜的刺激性较小，即使长期服用，也不会对患者产生显著的副作用效果。
【专利说明】一种降血脂的药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，特别是一种具有降血脂和减肥功能的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 高脂血症是一种全身性疾病，是指血清总胆固醇（TC)含量、甘油三脂（TG)含量和 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C)过高，而血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)过低的症状。高脂 血症患者血脂代谢异常，血脂含量增加，脂质在血管内壁发生沉积而引起血管硬化、狭窄， 血管弹性减弱，血液粘稠度增加和动脉粥样硬化，导致心脑血管疾病的风险增加。所以，积 极预防和治疗高脂血症是抑制动脉粥样硬化发展，降低心脑血管疾病发生的重要手段。
[0003] 目前，市场上常用的治疗高脂血症的中成药有血脂康等。血脂康是一种由红曲中 提炼制成的阳性药，能抑制脂质在肝脏沉积和动脉粥样硬化斑块的形成，可保护血管内皮 细胞。它的主要功能性成份是洛伐他汀类，可通过降低TC、TG和LDL-C的水平和提高HDL-C 的水平调节异常血脂。血脂康的短期服用效果不明显，需要按照疗程服用。然而，长期服用 血脂康会对胃肠粘膜产生损坏，其表现为：胃胀，胃痛和胃部灼烧等。
[0004] 文献《槟榔碱抗动脉粥样硬化分子机制的研究》中揭示，槟榔提取物一槟榔碱可 促进一氧化氮（N0)的释放，提高内皮型一氧化氮合酶（eNOS)和信使核糖核酸（mRNA)的表 达，降低血浆IL8水平，抑制粘附分子ICAM1及趋势因子IL8的受体CXCR2和MCPlmRNA的 过度表达，从而发挥其抗动脉粥样硬化的作用。
[0005] 文献《川芎嗪后处理对大鼠心肌缺血再灌注损失的保护作用》中揭示，川芎提取 物一川芎嗪可使血清中超氧化物歧化酶（S0D)、一氧化氮（N0)和一氧化氮合成酶（N0S) 的含量增加，过氧化物脂质丙二醛（MDA)和肌酸激酶（CK)的生成减少，使心肌细胞肿胀减 轻，从而降低心律失常发生率。
[0006] 文献《丹皮酚对高脂血症大鼠动脉内皮细胞的保护作用》中揭示，牡丹皮提取 物--丹皮酚（Pae)可升高血清中的一氧化氮（N0)和血浆中的前列环素（PGI2)，并减低血 浆中的内皮素（ET)，保护动脉内皮细胞，从而减轻动脉粥样硬化。
[0007] 然而，未见文献记载上述提取物的组合对于高脂血症的协同作用，且上述提取物 也并非经由简单组合即可实现协同降血脂作用。发明人经大量实验发现，上述提取物的特 殊组合可以发挥显著的协同降血脂作用，用药结果优于上述提取物的单独使用。而且，对于 降血脂作用的发挥，该组合具有一定的剂量依赖性，并非剂量越高，降血脂效果越显著，过 高剂量的使用甚至有升高血脂的风险。其原因正如文献《阿魏酸和川芎挥发油对大鼠试验 性高血脂症的不同影响》所记载的，川芎提取物中所含的川芎挥发油会提升血清中的TC水 平和LDL-C水平，并增加心肌TGF- β ImRNA的表达，从而具有升高血脂的作用。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于：提供一种降血脂的药物组合物，且其副作用小。
[0009] 本发明采用的技术方案如下：其原料药及其重量份数为：槟榔提取物7?10,川芎 提取物27?32,牡丹皮提取物72?82。优选地，其原料药及其重量份数为：槟榔提取物 8?9,川芎提取物28?30,牡丹皮提取物75?80。
[0010] 槟榔提取物由槟榔经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其主要成份是槟榔碱，其能够 极显著降低实验动物的TC、TG、LDL-C浓度以及动脉硬化指数，并显著提高HDL-C浓度。川 芎提取物由川芎经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其主要成份是川芎嗪，其能显著降低实验 动物脑组织含水量及脑匀浆过氧化物脂质含量，增加脑组织超氧化物歧化酶的活性，有效 防止脑缺血再灌注损失。牡丹皮提取物由牡丹皮经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其主要成 份是丹皮酚及其酚酸，其能显著降低实验动物的TC和LDL-C浓度，并显著降低主动脉斑块 面积、内膜/中膜厚度比及内膜泡沫细胞数。
[0011] 研究发现，羧基酯脂肪酶（pCEase)与高脂血症的形成过程有关。pCEase在胰脏中 合成，在小肠内腔水解为胆固醇酯、甘油三酯等物质。实验观察饲喂高脂饲料的大鼠，可发 现pCEase的表达明显上调。研究人员认为：本发明的药物组合物能够调节实验动物的血脂 水平，与其能够抑制pCEase的活性密切相关。
[0012] 优选地，药物组合物还包括药学上可接受的载体辅料，制备成医用剂型。该载体辅 料如可压性淀粉、微晶纤维素等赋形剂，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等崩解剂，乙 醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素等粘合剂，硬脂酸镁等润滑剂等。
[0013] 优选地，医用剂型为片剂。
[0014] 本发明的发明目的之二在于：提供本发明的药物组合物在制备减肥药物中的应 用。
[0015] 本发明提供的药物组合物可显著降低TC、TG、LDL-C浓度，并显著提高HDL-C浓度， 从而降低血脂，治疗高脂血症。而且，本发明提供的药物组合物所包含的主要成份--槟榔 提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物对胃肠粘膜的刺激性较小，即使长期服用，也不会对患 者产生显著的副作用效果。
【具体实施方式】
[0016] 以下结合具体实施例和试验例，对本发明作进一步阐述。以下实施例和试验例用 于说明本发明，但不限制本发明的范围。
[0017] 实验例：药物组合物的制备 [0018] 实施例1
[0019] 将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取 物7g，川芎提取物28g，牡丹皮提取物80g，淀粉216. 5g和羧甲基淀粉钠15g，混合均匀；在 混合粉中加入75%的乙醇50ml，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60°C下干粒20min ;干粒 通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁3. 5g，进行压片，片重0. 35g，控制片重差异在5 %以内；既 得本发明的药物组合物片剂（1000粒制剂）。
[0020] 实施例2
[0021] 将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提 取物8g，川芎提取物27g，牡丹皮提取物82g，淀粉215. 5g和羟丙基甲基纤维素14g，混合 均匀；在混合粉中加入75 %的乙醇50ml，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60°C下干粒 20min ;干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁3. 5g，进行压片，片重0. 35g，控制片重差异在 5%以内；既得本发明的药物组合物片剂（1000粒制剂）。
[0022] 实施例3
[0023] 将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取 物9g，川芎提取物30g，牡丹皮提取物78g，微晶纤维素212. 5g和羟丙基甲基纤维素17g，混 合均匀；在混合粉中加入75%的乙醇50ml，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60°C下干粒 20min ;干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁3. 5g，进行压片，片重0. 35g，控制片重差异在 5%以内；既得本发明的药物组合物片剂（1000粒制剂）。
[0024] 实施例4
[0025] 将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取 物9g，川芎提取物29g，牡丹皮提取物77g，淀粉217. 5g和羧甲基淀粉钠14g，混合均匀；在 混合粉中加入75%的乙醇50ml，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60°C下干粒20min ;干粒 通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁3. 5g，进行压片，片重0.35g，控制片重差异在5%以内；既 得本发明的药物组合物片剂（1000粒制剂）。
[0026] 实施例5
[0027] 将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提 取物l〇g，川芎提取物31g，牡丹皮提取物75g，微晶纤维素213. 5g和羧甲基淀粉钠17g，混 合均匀；在混合粉中加入75%的乙醇50ml，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60°C下干粒 20min ;干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁3. 5g，进行压片，片重0. 35g，控制片重差异在 5%以内；既得本发明的药物组合物片剂（1000粒制剂）。
[0028] 实施例6
[0029] 将各提取物、淀粉、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁过80目筛，称量备用；称量槟榔提取 物l〇g，川芎提取物32g，牡丹皮提取物72g，淀粉217. 5g和羧甲基淀粉钠15g，混合均匀；在 混合粉中加入75%的乙醇50ml，搅拌制成软材，过18目筛制粒，在60°C下干粒20min ;干粒 通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁3. 5g，进行压片，片重0.35g，控制片重差异在5%以内；既 得本发明的药物组合物片剂（1000粒制剂）。
[0030] 本发明的药物组合物的剂型不限于上述实施例中列举的剂型，还可用常规方法制 备成其他常见剂型，如胶囊剂、颗粒剂、散剂等。本发明的中药组分提取物，可以从市场直接 购买，其制备方法为药学领域常用的水或醇提取方法，此处不再赘述。
[0031] 试验例1 :拆方和组方试验
[0032] 1.材料与方法
[0033] 1. 1药物与试剂
[0034] 槟榔提取物、川芎提取物和牡丹皮提取物均购自西安天本生物工程。辛伐他汀购 自北京万生药业有限责任公司。TC试剂盒、TG试剂盒、HDL-C试剂盒和LDL-C试剂盒均购 自南京建成生物工程研究所。
[0035] 1. 2主要仪器
[0036] 称量天平和台式高速离心机购自上海医用分析仪器厂，恒温水浴锅购自上海爱郎 仪器有限公司。
[0037] 1. 3实验动物
[0038] 选用由军事医学科学院实验动物中心提供的SPF级雄性SD大鼠72只，个体质量 为（200±20)g。该批实验动物的许可证号为：SCXK-(军）2007-004。
[0039] 1. 4动物模型
[0040] 将实验动物按质量随机分为2组。第一组包括8只大鼠，饲以普通饲料，作为正常 组。第二组包括64只大鼠，饲以高脂饲料，作为高脂组。将正常组和高脂组饲喂2周后，不 禁食眼眶取血。分别将血液以3000r/min离心处理lOmin，获得血清。测定血清中TC、TG、 LDL-C和HDL-C的含量。
[0041] 1.5实验方法
[0042] 1. 51动物分组与给药
[0043] 将高脂组的大鼠按TC水平随机平均分为8组，每组8只大鼠，分别命名为：模型 组、辛伐他汀组、槟榔组、川芎组、牡丹皮组以及三种提取物组合的高、中、低剂量组，分组 后，模型组与其他各组相比，均无显著性差异。上述8组均饲以高脂饲料。给药方式具体为： 正常组和模型组每天灌胃给予等量生理盐水；辛伐他汀组每天灌胃给予辛伐他汀lmg/kg ; 槟榔组每天灌胃给予槟榔提取物3. 2mg/kg ;川芎组每天灌胃给予川芎提取物10. 24mg/kg ; 牡丹皮组每天灌胃给予牡丹皮提取物27. 52mg/kg ;组合物（原料重量份数为，槟榔提取物： 川弯提取物：牡丹皮提取物=9:29:77,下同）高剂量组每天灌胃给药40. 96mg/kg ;组合物 中剂量组每天灌胃给药20. 48mg/kg ;组合物低剂量组每天灌胃给药10. 24mg/kg。连续给药 4周。
[0044] 1. 52 测定
[0045] 分别在第2、3、4周的周末对实验大鼠称量体重，并且进行不禁食眼眶取血。将血 液分别以3000r/min离心处理lOmin，获得血清。测定血清中TC、TG、LDL-C和HDL-C的含 量。
[0046] 1. 6结果处理
[0047] 实验结果用均数土标准差（X土s)表示，组间差异比较采用SPSS10. 0软件进行方 差分析和t检验。
[0048] 2.实验结果对比
[0049] 2. 1连续灌胃给药2周后，各受试物对大鼠血脂水平的影响如表1所示，其中 X土s，η = 8 ;Control代表正常组，Model代表模型组，Simvastatin代表辛伐他汀组，ANE 代表槟榔组，LCE代表川芎组，MCE代表牡丹皮组，CHD代表组合物高剂量组，CMD代表组合物 中剂量组，CLD代表组合物低剂量组；AI指血清载脂蛋白；与正常组比较，*表示P < 0. 05， **表示P < 0. 01 ;与模型组比较，#表示P < 0. 05, ##表示P < 0. 01。
[0050] 表1 2周后各组大鼠的血脂情况
[0051]
【权利要求】
1. 一种降血脂的药物组合物，其特征在于：其原料药及其重量份数为：槟榔提取物7? 10,川芎提取物27?32,牡丹皮提取物72?82 ; 所述槟榔提取物是由槟榔经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其有效成份为槟榔碱； 所述川芎提取物是由川芎经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其有效成份为川芎嗪； 所述牡丹皮提取物是由牡丹皮经水或醇提取、干燥粉碎后获得，其有效成份为丹皮酚 及其酚酸。
2. 如权利要求1所述药物组合物，其特征在于：其原料药及其重量份数为：槟榔提取物 8?9,川芎提取物28?30,牡丹皮提取物75?80。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的载体辅料，制 备成医用剂型。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述医用剂型为片剂。
5. 权利要求1所述的药物组合物在制备降血脂药物中的应用。
6. 权利要求1所述的药物组合物在制备减肥药物中的应用。
【文档编号】A61P3/04GK104138488SQ201410333834
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】汪海, 石永平, 王怀新, 常明芳, 孙士真 申请人:北京赛德维康医药研究院