注射器的制造方法
【专利摘要】本发明涉及一种注射器，特别是一种小体积注射器诸如适合眼科注射用的注射器。
【专利说明】注射器
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射器，特别是一种小体积注射器诸如适合眼科注射的注射器。 现有技术
[0002] 许多药物是由使用者可自其分配药物的注射器递送给患者。若以注射器形式将药 物递送给患者，通常使患者或护理者能够注射药物。注射器及注射器的内容物经充分灭菌 以避免感染或带给患者其他风险，这对于患者安全及药物完整性而言是重要的。灭菌可借 由终端灭菌而实现，其中利用热量或灭菌气体对一般已经呈其相关包装的组装产品灭菌。
[0003] 对于小体积注射器，例如用于注入眼中的注射器等，其中欲注射约0. Iml或更少 的液体，灭菌可造成未必与更大注射器相关的困难。注射器内部或外部的压力变化可导致 注射器的部件不可预料地移动，其可改变密封特性及潜在地降低无菌性。不正确地处理注 射器也可给产品无菌性造成风险。
[0004] 而且,某些治疗剂诸如生物分子尤其对灭菌（其为冷气体灭菌、热灭菌或辐射）敏 感。因此，要求小心地平衡操作以确保在进行适当程度的灭菌时，注射器保持适宜地密封， 从而不损害治疗剂。当然，注射器也必须容易使用，表现在按压柱塞以施用药物所需的力必 须不过大。
[0005] 因此，需要一种新颖注射器结构，其为其内容物提供强密封且保持使用便利。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种预填充注射器，该注射器包括本体、止挡件及柱塞，该本体包括位 于出口端的出口及该止挡件配置在该本体内使得该止挡件的前表面及该本体界定一流体 可透过该出口排出的可变体积室，该柱塞包括位于第一端的柱塞接触表面及在该柱塞接触 表面与尾部之间延伸的杆，该柱塞接触表面经配置以与该止挡件接触，使得该柱塞可用于 迫使止挡件朝向本体出口端移动，从而减少该可变体积室的体积，其特征在于该流体包括 眼科用溶液。在一个实施方案中，该眼科用溶液包括VEGF-拮抗剂。
[0007] 在一个实施方案中，注射器适合用于眼科注射，更具体而言，适用于玻璃体内注 射，及因此具有适宜的小体积。注射器也可不含硅油，或实质上不含硅油，或可包含作为润 滑剂的低含量的硅油。在一个实施方案中，尽管存在低含量的硅油，止挡件松脱及滑动力小 于 20N。
[0008] 对于眼科注射，含有特低的颗粒内容物对于眼科用溶液尤其重要。在一个实施例 中，该注射器符合美国药典标准（US Pharmacopeia standard)789(USP789)。
[0009] 注射器
[0010] 注射器的本体可为实质上圆柱形壳，或可包括具有非圆形外部形状的实质上圆柱 形孔。本体的出口端包括出口，通过该出口，容纳在可变体积室中的流体随着该室的体积 减小而排出。出口可包括自出口端的突出物，通过其延伸具有比可变体积室的直径更小直 径的通道。可调整该出口，例如经由鲁尔锁（luer lock)型连接件，以连接至针头或其他附 件，诸如能够密封可变体积室但可以操作或移除以对可变体积室去封闭及容许注射器与另 一附件（诸如针头）连接的密封装置。可在注射器与附件之间直接或经由密封装置形成该 连接。本体沿第一轴从出口端延伸至尾端。
[0011] 本体可由塑料材料（例如环状烯烃聚合物）或玻璃制成，且在其表面上可包括标 记以充当注射导引。在一个实施方案中，本体可包括加注（priming)标示。这容许内科医 生将止挡件的预定部分（诸如本文随后讨论的前表面的末端或圆周棱之一）或柱塞与标示 对准，因此从注射器排出多余的眼科用溶液及任何气泡。加注处理可以确保将精确、预定剂 量施用至患者。
[0012] 止挡件可由橡胶、硅或其他适宜的弹性上不可变形材料制成。止挡件可为实质上 圆柱形，且围绕止挡件的外表面可包括一或多个圆周棱，该止挡件与棱经尺寸化，使得棱与 注射器本体的内表面形成实质上不透流体的密封。止挡件的前表面可为任何适宜的形状， 例如实质上呈平面的、实质上圆锥形或半球形。止挡件的后表面可包括实质上居中的凹陷。 该中央凹陷可用于以已知的方式，利用搭扣配合零件或螺纹连接来连接柱塞。止挡件可实 质上关于通过止挡件的轴旋转对称。
[0013] 柱塞包括柱塞接触表面及自其延伸的杆，该杆从该柱塞接触表面延伸至尾部。该 尾部可包括经调适以由使用者在注射事件期间接触的使用者接触部分。该使用者接触部分 可包括实质上圆盘形部分，该圆盘的半径实质上垂直于杆延伸所沿的轴而延伸。使用者接 触部分可为任何适宜的形状。杆延伸所沿的轴可为第一轴，或可实质上与第一轴平行。
[0014] 注射器可包括配置在本体尾部的后挡块。该后挡块可从注射器移除。若注射器 本体在与出口端相对的末端包括终端凸缘，该后挡块可经配置以实质上包夹本体的终端凸 缘，这样可以预防后挡块以平行于第一轴的方向移动。
[0015] 杆可包括至少一个背向出口端的杆肩，且后挡块可包括一个朝向出口端的后挡块 肩，从而在后挡块肩及杆肩接触时，后档块肩与杆肩配合以实质上预防杆远离出口端方向 移动。杆远离出口端方向的移动的限制可有助于在终端灭菌操作或可变体积室内或室外压 力可发生变化的其他操作期间维持无菌性。在这些操作期间，可变体积室内包含的任何气 体，或在其中液体中可形成的气泡可改变体积，且因此导致止挡件移动。止挡件远离出口的 移动可导致破坏由止挡件创建的无菌区。这对于组件尺寸允许非常低的偏差且止挡件存在 更低灵活性的低体积注射器而言尤其重要。文中所用的术语无菌区用于指代由止挡件所密 封而无法自注射器任一端进入的注射器内的区域。这可以是离出口最接近的止挡件的密封 件（例如圆周棱）与离出口最远的止挡件的密封件（例如圆周棱）之间的区域。由于止 挡件在无菌环境中安装于注射器筒内，介于该两个密封件之间的距离界定该止挡件的无菌 区。
[0016] 为进一步有助于在上述操作期间维持无菌性，止挡件可包括前圆周棱及后圆周 棱，且该些棱可沿第一轴的方向分隔至少3mm、至少3. 5mm、至少3. 75mm或4mm或更大。可在 该前棱及后棱之间配置一个或多个额外的棱（例如2、3、4或5个额外的棱，或1至10个、2 至8个、3至6个或4至5个额外的棱）。在一个实施方案中，一共存在3个圆周棱。
[0017] 具有该增强无菌区的止挡件也可在终端灭菌处理期间为可注射药物提供保护。止 挡件上的更多的棱或介于前棱与后棱之间的更远的距离可减少药物与灭菌剂潜在的接触。 然而，增加棱数可增加止挡件与注射器本体之间的摩擦，降低使用的便利性。尽管这可以通 过增加注射器的硅化而克服，但是硅油含量的增加对于眼科用注射器尤其是不希望的。
[0018] 杆肩可配置在杆的外径内或可配置在杆的外径外。通过提供延伸超过杆的外径但 仍然适配在本体内的肩，该肩可通过减少杆垂直于第一轴的移动而有助于稳定杆在本体内 移动。杆肩可包括杆上的任何适宜的肩形成组件，而在一个实施方案中，杆肩包括位于杆上 的实质上圆盘形的部件。
[0019] 在注射器的一个实施方案中，当以柱塞接触表面与止挡件接触及可变体积室处于 其预期的最大体积配置时，在杆肩与后挡块肩之间存在不大于约2_的空隙。在一些实施 方案中，存在小于约I. 5_的空隙及在一些实施方案中，小于约Imm的空隙。选择该距离以 实质上限制或预防止挡件朝后（远离出口端的方向）过度移动。
[0020] 在一个实施方案中，可变体积室具有大于5mm或6mm、或小于3mm或4mm的内径。 内径可介于3mm与6mm之间或介于4mm与5mm之间。
[0021] 在另一实施方案中，注射器经尺寸化以具有介于约0. Iml与约I. 5ml之间的标称 最大填充体积。在某些实施方案中，标称最大填充体积为介于约〇. 5ml与约Iml之间。在 某些实施方案中，标称最大填充体积为约0. 5ml或约lml、或约I. 5ml。
[0022] 注射器本体的长度可为小于70mm、小于60mm或小于50mm。在一个实施方案中，注 射器本体的长度为介于45mm与50mm之间。
[0023] 在一个实施方案中，注射器填充有介于约0. Olml与约I. 5ml之间（例如，介于约 0. 05ml与约Iml之间、介于约0. Iml与约0. 5ml之间、介于约0. 15ml与约0. 175ml之间） 的VEGF拮抗剂溶液。在一个实施方案中，注射器填充有0. 165ml的VEGF拮抗剂溶液。当 然，考虑到因注射器与针头内的"死角"的浪费，一般以多于待施用至患者要求的剂量来填 充注射器。当内科医生加注注射器以准备注射患者时，也可能存在特定量的浪费。
[0024] 因此，在一个实施方案中，注射器填充有介于约0. Olml与约I. 5ml之间（例如 介于约0. 05ml与约Iml之间、介于约0. Iml与约0. 5ml之间）的剂量体积（即欲递送给 患者药物的体积）的VEGF拮抗剂溶液。在一个实施方案中，剂量体积为介于约0. 03ml与 约0? 05ml之间。例如，对于诺适得（Lucentis)，剂量体积为0? 05ml或0? 03ml (0? 5mg或 0. 3mg)的10mg/ml可注射药物溶液；对于阿柏西普（Eylea)，剂量体积为0. 05ml的40mg/ ml可注射药物溶液。尽管未经批准用于眼科适应症，但贝伐单抗（bevacizumab)被超适应 症（off-label)使用，以25mg/ml的浓度，一般以0. 05ml(l. 25mg)的剂量体积用于眼科适 应症中。在一个实施方案中，从注射器的可提取体积（考虑因注射器与针头的死角引起的 损失，其为填充后可从注射器获取的产品的量）为约〇. 〇9ml。
[0025] 在一个实施方案中，注射器本体的长度为介于约45mm与约50mm之间，内径为介于 约4mm与约5mm之间，填充体积为介于约0. 12与约0. 3ml之间及剂量体积为介于约0. 03ml 与约0. 05ml之间。
[0026] 由于注射器包含药物溶液，可以可逆地密封出口以维持药物的无菌性。可通过使 用本领域已知的密封装置来实现该密封。例如，可从Vetter Pharma International GmbH 获得的OVStm系统。
[0027] -般可硅化注射器以实现使用的便利，即将硅油应用至筒的内部，其可减少移动 止挡件所需的力。然而，对于眼科应用，希望减少将硅油滴注入眼睛的可能性。在多次注射 下，硅滴的量可在眼中积聚，导致潜在的不良反应，包括"漂浮物（floaters) "及眼内压的增 力口。而且，硅油可导致蛋白质聚集。尽管制造商的调查报道预填充注射器中一般使用500至 IOOOiIg 硅油（Badkar 等人，2011，AAPS PharmaSciTech, 12(2) :564-572)，但典型的 Iml 注 射器在筒中包括100至800 y g的硅油。因此，在一个实施方案中，根据本发明的注射器在筒 中包括小于约800 ii g (即约小于约500 ii g、小于约300 ii g、小于约200 ii g、小于约IOOii g、 小于约75ii g、小于约50ii g、小于约25ii g、小于约15ii g、小于约IOii g)的硅油。若注射器 包括低含量的硅油，其在筒中可包含多于约I U g、多于约3 y g、多于约5 y g、多于约7 y g或 多于约IOy g的硅油。因此，在一个实施方案中，注射器在筒中可包括约Iy g至约500 ii g、 约3 ii g至约200 ii g、约5 ii g至约100 ii g或约10 ii g至约50 ii g的娃油。测量该注射器 筒中的硅油的含量的方法在本领域是已知的，且包括例如差示测重法及借由对稀释于适当 溶剂中的油的红外线光谱法的定量法。可获得各种类型的娃油，但DC360 (Dow Coming'具 有IOOOcP的黏度）或DC365乳液（Dow Corning*;具有350cP的黏度的DC360油）一般用 于注射器娃化。在一个实施方案中，本发明的预填充注射器包括DC365乳液。
[0028] 在测试期间出人意料地发现，对于具有小尺寸的注射器（诸如以讨论的注射器， 及尤其是以下结合附图描述的注射器），通过将硅化程度减少至远低于当前标准的本文中 讨论的程度，未实质上影响注射器内的止挡件的松脱及滑动力。这与常规思维相反，常规 思维建议若降低娃油含量，所需要的力会增加（参见例如Schoenknecht, AAPS National Biotechnology Conference 2007 -摘要号 NBC07-000488,其表明尽管 400 iig 硅油为可接 受的，当增加至800 y g时可改进使用性能）。移动止挡件所需的力过大对于一些使用者在 使用期间可带来问题，例如，若需要明显的强度来移动及/或保持移动止挡件，则可使得精 确的剂量设定或顺利的剂量递送更加困难。顺利的施用在敏感组织诸如眼睛中特别重要， 其中注射器在施用期间移动会导致局部组织损伤。本领域已知的用于预填充注射器的松脱 及滑动力一般为小于20N的范围，但其中预填充注射器包含约100 ii g至约800 ii g的硅油。 在一个实施方案中，预填充注射器内的止挡件的滑移/滑动力为小于约IlN或小于9N、小于 7N、小于5N或介于约3N至5N之间。在一个实施方案中，松脱力为小于约I IN或小于9N、小 于7N、小于5N或介于约2N至5N之间。注意：所述测量值为针对已填充注射器而非空注射 器。一般在190mm/min的止挡件移动速度下测量所述力。在一个实施方案中，以连接至注射 器的30G X 0.5英寸针头测量力。在一个实施方案中，注射器具有介于约0.5ml与Iml之 间的标称最大填充体积，包含小于约100 U g的硅油及具有介于约2N至5N之间的松脱力。
[0029] 在一个实施方案中，注射器筒包括具有平均厚度约450nm或更小（即400nm或更 小、350nm或更小、300nm或更小、200nm或更小、IOOnm或更小、50nm或更小、20nm或更小） 的硅油的内部涂层。测量注射器中的硅油厚度的方法在本领域是已知的且包括rap. ID Layer Explorer? Application,其也可用于测量注射器筒内娃油的质量。
[0030] 在一个实施方案中，注射器不含硅油，或实质上不含硅油。可利用未涂布的注射器 筒及/或通过避免使用硅油作为产品接触机械部件、注射器组装件中的泵及填充管线的润 滑剂而实现该低硅油含量。另一种减少预填充注射器中硅油及无机二氧化硅含量的方法为 避免使用填充管线中的硅管，例如在储存罐及泵之间。
[0031] 根据本发明的注射器也可满足针对颗粒物内容物的某些要求。在一个实施方案 中，眼科用溶液每毫升包括不超过2个直径>50 y m的颗粒。在一个实施方案中，眼科用溶液 每毫升包括不超过5个直径>25 y m的颗粒。在一个实施方案中，眼科用溶液每毫升包括不 超过50个直径>10 y m的颗粒。在一个实施方案中，眼科用溶液每毫升包括不超过2个直径 >50 y m的颗粒、每毫升包括不超过5个直径>25 y m的颗粒及每毫升包括不超过50个直径 >10 的颗粒。在一个实施方案中，根据本发明的注射器符合USP789(美国药典：眼科用 溶液中的颗粒物质（United States Pharmacopoeia:Particulate Matter in Ophthalmic Solutions))。在一个实施方案中，该注射器具有使注射器足以符合USP789的低含量的硅 油。
[0032] VEGF 拮抗剂
[0033] 抗体VEGF拮抗剂
[0034] VEGF为一种刺激血管生成的良好表征的信号蛋白。已经批准两种抗 体VEGF拮抗剂供人类使用，即雷珠单抗（ranibizumab) (l...ucent_is:.K)及贝伐单抗 (bevacizumab) (Avastin(E))0
[0035] 非抗体VEGF拮抗剂
[0036] 在本发明的一个方面中，非抗体VEGF拮抗剂为免疫黏附素 。一种该免疫黏附 素为阿柏西普（afliberc印t) U_:ylQi<:)，其近期已被批准供人类使用且也称为VEGF捕 获剂（Holash 等人，（2002)PNAS USA 99:11393-98 ;Riely&Miller(2007)Clin Cancer ReS13:4623-7s)。阿柏西普是在本发明中使用的优选的非抗体VEGF拮抗剂。阿柏西普为 一种重组人类可溶性VEGF受体融合蛋白，其由融合至人类IgGl的Fc部分的人类VEGF受 体1及2细胞外结构域组成。其为具有97千道尔顿（kDa)的蛋白质分子量的二聚糖蛋白 且包含糖基化，该糖基化构成额外15%的总分子量，产生115kDa的总分子量。其通常借由 在重组CHO Kl细胞中表达而以糖蛋白形式产生。各单体可具有下列氨氨基酸序列（SEQ ID N0:1)：
【权利要求】
1. 一种预填充注射器，所述注射器包括玻璃本体、止挡件及柱塞，所述本体包括位于出 口端的出口，及所述止挡件经配置在所述本体内使得所述止挡件的前表面及所述本体界定 流体可通过所述出口排出的可变体积室，所述柱塞包括位于第一端的柱塞接触表面及在所 述柱塞接触表面与尾部之间延伸的杆，所述柱塞接触表面经配置以与所述止挡件接触，使 得所述柱塞可被用于迫使所述止挡件向所述本体的所述出口端方向移动，从而减少所述可 变体积室的体积，其特征在于所述流体为包括VEGF拮抗剂的眼科用溶液，其中： (a) 所述注射器具有介于约0. 5ml与约lml之间的标称最大填充体积， (b) 所述注射器填充有剂量体积介于约0. 03ml与约0. 05ml之间的所述VEGF拮抗剂溶 液， (c) 所述注射器筒包含少于约500 y g的硅油，及 (d) 所述VEGF拮抗剂溶液每毫升包含不超过2个直径>50 y m的颗粒。
2. 如权利要求1所述的预填充注射器，其中所述注射器填充有介于约0. 15ml与约 0. 175ml之间的VEGF拮抗剂溶液。
3. 如权利要求1或2所述的预填充注射器，其中所述注射器填充有约0. 165ml的所述 VEGF拮抗剂溶液。
4. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器填充有约0. 05ml 的剂量体积的VEGF拮抗剂溶液。
5. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述剂量体积由当所述止挡件 的预定部分与所述注射器上的加注标示对准时的所述可变体积室的体积来确定。
6. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器筒具有平均厚度为 约450nm或更小，优选400nm或更小，优选350nm或更小，优选300nm或更小，优选200nm或 更小，优选l〇〇nm或更小，优选50nm或更小，优选20nm或更小的娃油内部涂层。
7. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器筒具有少于约 500 ii g的硅油，优选少于约100 ii g的硅油，优选少于约50 ii g的硅油，优选少于约25 ii g的 硅油，优选少于约10 U g的硅油的内部涂层。
8. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器筒具有多于约 lu g、多于约g、多于约g、多于约g或多于约10ii g的硅油的内部涂层。
9. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器筒具有约1 y g至 约500 y g、约3 y g至约200 y g、约5 y g至约100 y g或约10 y g至约50 y g的娃油的内部 涂层。
10. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述硅油为DC365乳液。
11. 如权利要求1至5中之一所述的预填充注射器，其中所述注射器不含硅油。
12. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂溶液进一步 包含（i)每毫升不超过5个直径>25 y m的颗粒，及（ii)每毫升不超过50个直径>10 y m 的颗粒中的一项或多项。
13. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂溶液符合 USP789。
14. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂为抗VEGF抗 体。
15. 如权利要求14所述的预填充注射器，其中所述抗VEGF抗体为雷珠单抗。
16. 如权利要求15所述的预填充注射器，其中雷珠单抗的浓度为10mg/ml。
17. 如权利要求1至13中任一项所述的预填充注射器，其中所述VEGF拮抗剂为非抗体 VEGF拮抗剂。
18. 如权利要求17所述的预填充注射器，其中所述非抗体VEGF拮抗剂为阿柏西普或康 柏西普。
19. 如权利要求18所述的预填充注射器，其中所述非抗体VEGF拮抗剂为40mg/ml浓度 的阿柏西普。
20. 如上述任何权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器具有小于约11N 的止挡件松脱力。
21. 如权利要求20所述的预填充注射器，其中所述注射器具有小于约5N的止挡件松脱 力。
22. 如上述权利要求之一所述的预填充注射器，其中所述注射器具有小于约11N的止 挡件滑动力。
23. 如权利要求22所述的预填充注射器，其中所述注射器具有小于约5N的止挡件滑动 力。
24. 如权利要求20至23中任一项所述的预填充注射器，其中所述止挡件松脱力或止挡 件滑动力为利用已填充的注射器，在190mm/min的止挡件移动速度下，用连接至所述注射 器的30G x 0.5英寸针头测得。
25. -种泡罩包装，其包括如上述任一项权利要求所述的预填充注射器，其中所述注射 器已利用H202或EtO灭菌。
26. 如权利要求25所述的包括预填充注射器的泡罩包装，其中所述注射器的外表面具 有〈lppm EtO或H202残留物。
27. 如权利要求25所述的包括预填充注射器的泡罩包装，其中所述注射器已经利用 EtO或H202灭菌，及在所述注射器外部与所述泡罩包装的内部存在的EtO或H20 2总残留物 为〈0? lmg。
28. 如权利要求25至27中任一项所述的包括预填充注射器的泡罩包装，其中〈5 %的 所述VEGF拮抗剂经烷基化。
29. 如权利要求25至28中任一项所述的包括预填充注射器的泡罩包装，其中所述注射 器已经利用EtO或H202灭菌，其中无菌性保证水平为至少10'
30. 如权利要求25至29中任一项所述的泡罩包装，其中所述预填充注射器具有长达6 个月、9个月、12个月、15个月、18个月、24个月或更长的保质期。
31. -种试剂盒，其包括：（i)如权利要求1至24中任一项所述的预填充注射器，或 如权利要求25至30中任一项所述的包括预填充注射器的泡罩包装，（ii)针头，及任选的 (iii)给药说明书。
32. 如权利要求31所述的试剂盒，其中所述针头为30号xl/2英寸针头。
33. 如权利要求1至24中任一项所述的预填充注射器，其用于治疗中。
34. 如权利要求1至24中任一项所述的预填充注射器，其用于治疗选自脉络膜血管新 生、湿性年龄相关的黄斑变性、继发于视网膜静脉梗阻包括分支RV0及中央RV0的黄斑水 肿、继发于病理性近视的脉络膜血管新生、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病及增生性 视网膜病的眼病。
35. -种治疗患有选自如下眼病的患者的方法：脉络膜血管新生、湿性年龄相关的黄 斑变性、继发于视网膜静脉梗阻包括分支RVO及中央RVO的黄斑水肿、继发于病理性近视的 脉络膜血管新生、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病及增生性视网膜病，其包括利用如 权利要求1至24中任一项所述的预填充注射器向该患者施用眼科用溶液的步骤。
36. 如权利要求35所述的方法，其进一步包括初期加注步骤，其中内科医生按压该预 填充注射器的柱塞以将该止挡件的预定部分与该加注标示对准。
37. 如权利要求35或36所述的方法，其中所施用的所述VEGF拮抗剂为非抗体VEGF拮 抗剂，且其中所述患者先前已经接受抗体VEGF拮抗剂治疗。
【文档编号】A61K9/00GK104427972SQ201380035900
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年1月25日 优先权日:2012年7月3日
【发明者】J·西格, C·鲁瓦耶, A·M·布莱恩特, H·M·布艾特根, M·皮奇 申请人:诺华股份有限公司