本发明涉及药物领域，具体涉及到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和美托拉宗为有效成分的药物组合物及其应用。
背景技术：
随着我国经济的快速增长，人们生活方式的剧变，心血管病已成为威胁人类健康的最大杀手。高血压是目前最常见的心血管疾病之一，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2010年底，我国高血压病患者人群已达2亿人，且每年新增300万以上。高血压是一种以体循环动脉收缩压（SBP）和（或）舒张压（DBP）升高为特征的临床综合症，尤其高血压激发的心、脑、肾等靶器官的损害，严重影响患者的寿命和生活质量。目前治疗高血压的药物有很多种，比较常用的有钙通道拮抗剂（CCBs）、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）、利尿剂五类药物，但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物方能达到降压目标，尤其是血压超过目标值20/10mmHg的患者。联合用药是高血压治疗的首选方案，通过不同的机制降压，互为补充，防止单药加量后的抵消机制；不同峰效应时间的药物联合可以延长降压作用时间，减少不良反应，从而加强对靶器官的保护作用。但几种药物同时服用，患者依从性差，且几种药物的剂量搭配由于制剂剂量的问题以及医生的认知程度，往往不是最优化的配比。为了满足高血压患者的需要和提高服药依从性，将不同作用机制的药物开发为复方制剂已成为国内外药企竞相追逐的主要方向。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。高血压时肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。在早期肾损伤的同时可以使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物，可以起到保护肾脏的作用，减少了肾小球内高压高滤过状态，其作用机制使尿量增加，排钠排氯增加，并改善肾脏的血流灌注，改善肾脏病中蛋白质、脂质和糖代谢紊乱，一定程度的减少了尿蛋白。比如：缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦等。2009年日本高血压指南、《中国高血压防治指南2010》均推荐，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和利尿剂作为联合用药的首选方案，广泛的应用于高血压患者中。利尿剂在降压过程中的不利方面是激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这反而可增强ARB对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的阻断作用，从而产生更强有力的降压作用，而且ARB有轻度升高血钾的作用，利尿剂有排钾作用，二者对血钾的影响可以互相抵消。目前上市的ARB联合利尿剂的复方制剂有缬沙坦/氢氯噻嗪、替米沙坦/氢氯噻嗪、氯沙坦钾/氢氯噻嗪、厄贝沙坦/氢氯噻嗪、奥美沙坦酯/氢氯噻嗪等，其中利尿剂全部是氢氯噻嗪。而氢氯噻嗪能干扰肾小管排泄尿酸，少数可诱发痛风发作；对严重肾功能减退者，大剂量使用时可致药物蓄积，毒性增加，应谨慎使用，所以临床上迫切需要一种新的利尿剂以减少其不良反应。美托拉宗(Metolazone)是一种噻唑啉类衍生物，具有利尿降压作用，药效同噻嗪类利尿药相似，其排钠利尿作用是氢氯噻嗪的10倍，但无抑制碳酸酐酶作用，对体内的酸碱平衡有重要意义。本品口服吸收迅速，但不完全(约64%)，某些心脏病患者吸收率为40%。广泛与血浆蛋白及红细胞结合，血浆半衰期约8h。服药后1h出现利尿作用，持续12～24h。美托拉宗的不良反应与氢氯噻嗪相似，个别出现心悸、胸痛、室颤等，但不同于氢氯噻嗪，不会使肾血流量和肾小球滤过率降低，严重肾功能损害者尚可应用。一篇题为《纳米微粒坎地沙坦制剂》的中国发明专利（公开号：CN101132770A）公开了一种坎地沙坦的药物组合物，该组合物包含一种或多种用于治疗高血压或相关心血管病患的化合物，其中涉及到美托拉宗（Zaroxolyn®）。该文献中所提到的组合物，主要是利用坎地沙坦纳米微粒的特征，提高坎地沙坦的溶出度和生物利用度，进而提高其功效。专利中未曾提到用药人群，我们知道，坎地沙坦对肝功能障碍的患者有可能使肝功能恶化，临床使用应非常谨慎，对严重肾功能损害的患者亦应慎用。合理的组方既要提高药物的疗效，又要降低毒副作用，因此寻求合适的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂种类，与美托拉宗组合制成复方制剂，是临床用药的迫切需要。所以本发明开发一种以美托拉宗为利尿剂，与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂组成的复方制剂，用于治疗轻、中度原发型高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供组方合理，配比优化的复方降压制剂，以增加其协同作用，减少不良反应和毒性作用。本发明经过大量的试验发现，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如缬沙坦、替米沙坦和厄贝沙坦和美托拉宗在一定剂量的配比范围内，具有良好的协同作用和降血压效果。适用于轻、中度原发型高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。因此，本发明的技术方案是一种含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和美托拉宗的治疗高血压的药物组合物。所述治疗高血压的药物组合物，其特征在于含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、美托拉宗和药学上可接受的辅料。其中，按重量份数计，二组分的比例为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗为1～500：0.1～50；优选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：美托拉宗为20～200：0.5～10。所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂为氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普沙坦及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。所述的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂优选为缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦及其生理上可接受的盐或酯的一种或一种以上的混合物。其中，所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇等。所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。所述的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁等。所述的助流剂可以是微粉硅胶、滑石粉等。所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛等。此外，本发明还提供一种所述药物组合物在制备用于治疗高血压药物中的用途。其中，所述的高血压是轻、中度原发型高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。本发明中所涉及的药物组合物的制备方法，其制备应当选自但不限于以下步骤：粉碎、过筛、称量、加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程。其中粘合剂可以是外加、内加或内外加；制粒可以是干法制粒或湿法制粒；干燥可以是真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、气流干燥或沸腾干燥；压片可以是直接压片或制粒压片。本发明的药物组合物，通过选择出合适的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与利尿剂的组合，加强协同降压作用，减少不良反应，提高了患者的依从性，用药人群广，对肾功能严重损害的患者均可使用。本发明的药物组合物尤其适用于轻、中度原发性高血压，特别是肾脏损害所致的继发性高血压。附图说明图1是不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的“%”均是质量基准。由于缬沙坦或其可药用的盐或酯起治疗作用的药物活性成分相同，因此下列实施例中缬沙坦可理解为缬沙坦或其可药用的盐或酯。同样，替米沙坦、坎地沙坦也应这样理解。效果实施例1：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和美托拉宗药物组合对自发性高血压大鼠高血压对抗效果及肾脏保护作用实验1、实验动物和实验分组自发性高血压雄性大鼠140只，体重250g±20g,适应饲养一周后，随机分为14组，每组10只。（1）模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；（2）美托拉宗组：0.05mg/kg*d（3）缬沙坦组：7.5mg/kg*d（4）厄贝沙坦组：14mg/kg*d（5）替米沙坦组：3.7mg/kg*d（6）美托拉宗+缬沙坦组：0.05mg/kg*d+7.5mg/kg*d（7）美托拉宗+厄贝沙坦组：0.05mg/kg*d+14mg/kg*d（8）美托拉宗+替米沙坦组：0.05mg/kg*d+3.7mg/kg*d（9）氢氯噻嗪+缬沙坦组：1.2mg/kg*d+7.5mg/kg*d（10）氢氯噻嗪+厄贝沙坦组：1.2mg/kg*d+14mg/kg*d（11）氢氯噻嗪+替米沙坦组：1.2mg/kg*d+3.7mg/kg*d（12）吲达帕胺+缬沙坦组：0.25mg/kg*d+7.5mg/kg*d（13）吲达帕胺+厄贝沙坦组：0.25mg/kg*d+14mg/kg*d（14）吲达帕胺+替米沙坦组：0.25mg/kg*d+3.7mg/kg*d2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45%~65%。BP-2006A智能无创血压计（北京软隆）测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值。结果见表1。各组大鼠在给药前一天以及实验结束最后一天分别置于代谢笼中饲养，收集隔夜12h尿液并用免疫比浊法检测尿微量白蛋白（MA）以作为肾脏损伤标志，结果见表2。3、实验结果：表1不同药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响（X±S，n=10）(mmHg)组别治疗前治疗后一周治疗后两周治疗后三周治疗后四周1170±6.9172±8.8173±10.6176±7.4175±11.22171±12.6164±8.3162±9.4154±6.9152±10.23173±11.8170±12.4166±6.8157±9.7155±7.94169±8.5165±9.4163±7.0160±8.1156±5.95172±6.2166±9.4164±11.1159±9.9155±7.96173±8.4160±5.6147±9.5136±7.2130±6.3*#7170±7.3161±3.5144±8.9133±6.2128±7.7*#8169±11.5158±7.9148±10.2135±10.6131±5.5*#9166±12.4160±5.9153±10.8148±8.6144±4.8*#10171±8.6164±7.9158±8.9150±6.8147±8.9*#11170±7.2162±11.8155±9.1152±9.8148±4.3*#12172±6.2164±5.8154±6.6150±4.5145±8.1*#13169±7.2161±3.9156±7.7151±5.9149±7.3*#14171±5.3164±5.7154±9.4150±4.8147±6.9*#*：和模型对照组相比p<0.05;#：和自身治疗前比p<0.05；由表1和图1可以看出，6-14组药物组合相对于治疗前有明显的降压效果，相对于模型对照组血压测量值也均具有显著性差异，同时，6、7、8组药物组合又明显优于9-14组药物组合，可见，本发明药物组合美托拉宗和沙坦类的复方比氢氯噻嗪和沙坦类的复方及氢氯噻嗪或吲达帕胺联合沙坦类的复方在降压效果上更好。表2不同药物组合对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白水平的影响（X±S，n=10）（单位：ug/ml）组别治疗前治疗后182.3±7.3135.2±13.9292.4±14.399.5±8.4389.5±14.992.5±8.0488.6±9.687.7±10.3594.3±7.387.6±12.5689.5±10.248.2±5.9*#793.7±7.652.3±6.8*#897.4±10.149.2±7.3*#998.6±7.394.2±7.61084.6±12.987.5±15.61191.2±10.684.3±9.41289.3±9.590±11.21392.7±8.889.4±10.81496.7±7.691.5±8.3*：和模型对照组相比p<0.05;#：和自身治疗前比p<0.05以上结果看出，本发明药物组合6、7、8组相对于其他组能显著降低大鼠尿微量白蛋白水平，提示其在治疗过程中对肾脏损伤的保护作用最好。效果实施例2：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和美托拉宗药物组合中不同药物比例对自发性高血压大鼠高血压对抗效果实验1、实验动物和实验分组自发性高血压雄性大鼠100只，体重250g±20g，适应饲养一周后，随机分为10组，每组10只。1.模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；2.美托拉宗+缬沙坦组：0.05mg/kg*d+7.5mg/kg*d3.美托拉宗+缬沙坦组：0.04mg/kg*d+9mg/kg*d4.美托拉宗+缬沙坦组：0.06mg/kg*d+6mg/kg*d5.美托拉宗+厄贝沙坦组：0.05mg/kg*d+14mg/kg*d6.美托拉宗+厄贝沙坦组：0.04mg/kg*d+17mg/kg*d7.美托拉宗+厄贝沙坦组：0.06mg/kg*d+11mg/kg*d8.美托拉宗+替米沙坦组：0.05mg/kg*d+3.7mg/kg*d9.美托拉宗+替米沙坦组：0.04mg/kg*d+4.2mg/kg*d10.美托拉宗+替米沙坦组：0.06mg/kg*d+3.0mg/kg*d2、试验方法：各组每只每天灌胃给药一次，共4周，饲养室温度控制在25℃左右，湿度45%~65%。BP-2006A智能无创血压计（北京软隆）测量大鼠清醒状态下尾动脉压，给药后每周测定血压三次，取平均值。3、实验结果表3不同比例药物组合对自发性高血压大鼠血压的影响（X±S，n=10）(mmHg)组别治疗前治疗后一周治疗后两周治疗后三周治疗后四周1171±5.2171±4.6174±11.3175±8.6175±8.12171±4.3160±5.8146±7.5132±4.2129±8.1*#3175±10.9162±7.8150±7.5136±9.3130±5.0*#4168±4.3161±6.5146±5.9137±3.7126±5.6*#5172±6.8164±8.4142±6.7135±5.9129±7.5*#6173±7.2157±10.2144±5.5135±3.8131±4.6*#7175±4.7163±6.8147±5.9130±9.7125±7.1*#8169±10.9162±5.2152±6.7140±6.9133±6.7*#9172±4.8161±6.5148±5.9138±6.7129±4.6*#10170±3.7162±5.3148±9.8136±7.1125±10.4*#*：和模型对照组相比p<0.05;#：和自身治疗前比p<0.05以上结果看出，适度调整美托拉宗与ARB药物组合中的比例构成不会影响其组方对高血压的治疗效果。实施例1：复方药物组合物1（片剂）的制备（以1000片计）片芯处方：缬沙坦80美托拉宗0.5微晶纤维素60淀粉20交联聚维酮10交联羧甲基纤维素钠4.5微粉硅胶3硬脂酸镁2.5包衣处方欧巴代包衣粉4g纯化水45g制备方法：（1）称取处方量的缬沙坦、美托拉宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。（2）称取处方量的微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、粉碎过60目筛，混合均匀。（3）将（1）和（2）混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。（4）检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。（5）按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。（6）将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0%左右为止。实施例2：复方药物组合物2（片剂）的制备（以1000片计）片芯处方：缬沙坦160g美托拉宗0.25微晶纤维素80g淀粉26.5g交联聚维酮15g交联羧甲基纤维素钠10g微粉硅胶6g硬脂酸镁2.5g包衣处方：欧巴代包衣粉4g纯化水45g制备方法：（1）称取处方量的缬沙坦、美托拉宗，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。（2）称取处方量的微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、粉碎过60目筛，混合均匀。（3）将（1）和（2）混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，得中间体。（4）检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。（5）按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。（6）将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0%左右为止。实施例3、复方药物组合物3（胶囊剂）的制备（以1000粒计）处方：缬沙坦40g美托拉宗1g微晶纤维素50g交联聚维酮15g聚维酮K3012g十二烷基硫酸钠0.8g硬脂酸镁1.2g制备方法：（1）原、辅料分别过80目筛，备用。（2）取聚维酮K30、十二烷基硫酸钠，加温水溶解至50ml，作为粘合剂；（3）称取缬沙坦、美托拉宗、微晶纤维素、交联聚维酮，以等量递增法混合均匀，加粘合剂制成软材，18目筛制粒，在80℃下干燥。（4）颗粒烘干后，20目筛整粒，再加入硬脂酸镁，混合均匀。（5）计算中间体含量，计算装量。（6）用3号胶囊填充。实施例4复方药物组合物4（片剂）的制备（以1000片计）处方：厄贝沙坦150g美托拉宗0.5g乳糖50g微晶纤维素50g预胶化淀粉70g交联羧甲基纤维素钠40g微粉硅胶2g硬脂酸镁3.5g制备方法：（1）取处方量的厄贝沙坦、美托拉宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。（2）加入50%的乙醇制成软材，18目筛网制粒。（3）湿颗粒于45℃烘干，18目筛网整粒。（4）加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。（5）检测中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。实施例5复方药物组合物5（片剂）的制备（以1000片计）处方：厄贝沙坦300g美托拉宗0.25g乳糖30g微晶纤维素30g预胶化淀粉70g交联羧甲基纤维素钠60.75g微粉硅胶4g硬脂酸镁5g制备工艺：（1）取处方量的厄贝沙坦、美托拉宗，过80目筛；乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠过60目筛，用等量递增法混合均匀。（2）加入50%的乙醇制成软材，20目筛网制粒。（3）湿颗粒于45℃烘干，20目筛网整粒。（4）加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀。（5）检测中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为9kg。实施例6复方药物组合物6（胶囊剂）的制备（以1000粒计）处方：厄贝沙坦75g美托拉宗1g预胶化淀粉55g微晶纤维素55g交联羧甲基纤维素钠5g羟丙基甲基纤维素6g十二烷基硫酸钠1g硬脂酸镁2g制备工艺：（1）称取处方量的羟丙基甲基纤维素、溶于适量纯化水中，制成3%的水溶液，作为粘合剂备用。（2）将主药过80筛，预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别过60目筛，备用。（3）将主药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按照等量递增法混合均匀，加入（1），制成软材，20目制粒。（4）上述颗粒在60℃烘干，24目筛网整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得到干颗粒。（5）检测中间体含量，计算装量。（6）用2号胶囊填充。实施例7：复方药物组合物7（片剂）的制备（以1000片计）处方：替米沙坦80g美托拉宗0.25g氢氧化钠10g葡甲胺30g聚维酮24g微晶纤维素59.75g预胶化淀粉98g乳糖30g羧甲基淀粉钠15g硬脂酸镁3g95%乙醇10ml制备工艺：（1）将替米沙坦、美托拉宗、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀。（2）加入适量95%乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀（3）检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为8kg。实施例8：复方药物组合物8（片剂）的制备（以1000片计）处方：替米沙坦40g美托拉宗0.5g氢氧化钠5g葡甲胺15g聚维酮6g微晶纤维素75g山梨醇200g羧甲基淀粉钠15g硬脂酸镁3g95%乙醇10ml制备工艺：（1）将替米沙坦溶解在95%的乙醇中，然后再加入氢氧化钠，在30~50转/分钟的搅拌下缓慢加入葡甲胺，待完全溶解后停止搅拌，60℃干燥后即可获得替米沙坦钠盐。（2）按等量递增法加入美托拉宗、聚维酮、微晶纤维素、山梨醇、羧甲基淀粉钠混合均匀，然后再加入硬脂酸镁混合均匀。（3）检验中间体含量，计算片重，压片，控制片剂硬度为7kg。实施例9：复方药物组合物9（胶囊剂）的制备（以1000粒计）处方：替米沙坦20g美托拉宗1g氢氧化钠2.5g葡甲胺7.5g聚维酮6g微晶纤维素75g预胶化淀粉100g羧甲基淀粉钠15g硬脂酸镁3g95%乙醇10ml制备工艺：（1）将替米沙坦、美托拉宗、氢氧化钠、葡甲胺、聚维酮、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀。（2）加入适量95%乙醇制成软材，通过20目筛制粒，在40℃通风干燥，干粒用16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。（3）计算中间体含量，计算装量。（4）用2号胶囊填充。