治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及降低与维生素D3、维生素D3的25-羟基化和1-羟基化形式及其类似物给药相关的毒性的方法和组合物。
【专利说明】治疗维生素D不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和 维生素D-响应疾病的方法和组合物
[0001] 分案说明
[0002] 本申请为发明名称为"治疗维生素D不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢 进症和维生素D-响应疾病的方法和组合物"，申请日为2008年4月25日，申请号为 "200880013367.X"的发明专利的分案申请。
[0003] 对相关申请的交叉引用
[0004] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)法条要求2007年4月25日提交的美国临时专利 申请60/913, 849的权益。
【技术领域】
[0005] 本发明主要涉及用于降低与使用维生素D3、激素原25-羟基维生素D3、活性激素 1，25-二羟基维生素D3或维生素D3类似物（包括羟基形式和二羟基形式）治疗相关的毒 性的方法和剂型。
【背景技术】
[0006] 称为25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3(总称为"25-羟基维生素D"）的 维生素D代谢物是维生素D激素的脂溶性类固醇激素原，它们有利于保持血流中钙和磷的 正常水平。主要通过位于肝脏内的一种或多种酶，由维生素D2(麦角钙化醇）产生激素原 25-羟基维生素D2，由维生素D3 (胆钙化醇）产生25-羟基维生素D3。这两种激素原还可在 肝脏外由某些细胞中的维生素D2和维生素D3 (总称为"维生素D"）产生，这些细胞，例如为 肠上皮细胞，包含与肝脏中发现的酶相同或相似的酶。
[0007] 这些激素原进一步在肾脏中代谢为有效激素。激素原25-轻基维生素D2代谢为 称作1a，25-二轻基维生素D2的激素；同样,25-轻基维生素D3代谢为1a，25-二轻基维 生素D3 (骨化三醇）。激素原产生这些激素也可在肾脏外包含所需酶的细胞中出现。
[0008] 维生素D激素对人类健康具有必不可少的作用，这些作用由细胞内的维生素D受 体（VDR)介导。具体地，维生素D激素通过控制小肠对饮食钙的吸收和肾脏对钙的再吸收 来调节血钙水平。过量的激素水平，无论是暂时的还是长期的，都会导致不正常提高的尿钙 (高钙尿症）、血钙（高钙血症）和血磷（高磷血症）。维生素D激素还参与细胞分化和生 长的调节、甲状旁腺对甲状旁腺激素（PTH)分泌的调节和正常的骨形成和代谢的调节。此 夕卜，维生素D激素为肌肉骨骼系统、免疫系统和肾素-血管紧张素系统的正常机能所需。基 于已证实的几乎每个人体组织中都存在细胞内VDR和多种维生素D响应基因，正在提出并 阐明维生素D激素的许多其它作用。
[0009] 维生素D激素对具体组织的作用取决于它们结合到（或占据）那些组织中的细胞 内VDR的程度。激素原25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3对VDR具有基本相同的亲 和力，估计它们的亲和力比维生素D激素的亲和力低至少100倍。因此，在没有事先代谢成 维生素D激素的情况下，生理浓度的25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3具有非常小的 生物学作用（如果有的话）。但是，比正常高10?1000倍范围内的超生理浓度的25-羟基 维生素D2和25-羟基维生素D3可充分占据VDR以发挥与维生素D激素一样的作用。
[0010] 在通过日晒或未补充的饮食而持续、充足供应维生素D的条件下，激素原和维生 素D激素的血浓度在整个白天通常恒定。但是，在给予现行的维生素D补充剂后，特别是以 远超过预防维生素D缺乏症、佝偻病或骨软化症所需最小量的剂量给予维生素D补充剂后， 25-羟基维生素D的血浓度能显著提高。在25-羟基维生素D2或25-羟基维生素D3的快 速静脉给药后，或者在立即释放剂型的这些化合物给药后，激素原血浓度也会显著提高。
[0011] 当维生素D供应不足时，例如在诸如维生素D不足或维生素D缺乏（或者维生素 缺乏症D)的情况下，25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的产生降低。25-羟基维生素 D2和25-羟基维生素D3的产生降低导致25-羟基维生素D血浓度低。维生素D供应不足 通常发生在下述这些人体中：日晒不足、维生素D摄入长期不足，或患有导致脂溶性维生素 (例如维生素D)肠吸收降低的疾病或经历过诸如肥胖手术（bariatricsurgery)等临床过 程。近来报道了生活在北纬的大部分人维生素D供应不足。如果不经治疗，维生素D供应 不足会导致严重的骨骼疾病，包括佝偻病和骨软化症，并会促使许多其它疾病发生，包括骨 质疏松症、脊柱和髋的非外伤性骨折、肥胖症、糖尿病、肌无力、免疫缺陷、自身免疫疾病、高 血压、牛皮癣和各种癌症。
[0012] 美国国家科学院的医学研究院（I0M)已计算出取决于个体年龄和性别健康人体 的维生素D的充足摄入量（AI)范围为每天200?600IU[StandingCommitteeonthe ScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,Dietaryreferenceintakes :calcium,phosphorus,magnesium,vitaminD，andfluoride.Washington，DC:National AcademyPress(1997)，通过引用合并于此]。维生素D的AI主要基于足以预防维生素D 缺乏症、佝偻病或骨软化症的血清25-羟基维生素D浓度（或者至少llng/mL)来确定。基 于更高剂量伴随有增加高钙尿症、高钙血症和相关后遗症，包括心脏心律不齐、癫痫发作 (seizures)，以及普遍的血管和其它软组织钙化的风险的证据，I0M还建立了每天2000IU 的维生素D的可耐受最高摄入量（UL)。
[0013] 现行的口服维生素D3补充剂对于安全地实现并保持最佳的血液25-羟基维生素D 浓度远远不够理想。这些制剂通常包含400IU?5000IU的维生素D3并配制为在胃肠道中 快速立即释放。当长期高剂量服用时，如为了保证维生素D充足而通常所要求的，这些产品 会产生毒性。
[0014] 在某些个体中经常需要UL以上的维生素D3补充；但是，由于给予会产生毒性的高 剂量的维生素D化合物问题，现行的口服维生素D3补充剂不太适于保持血液25-羟基维生 素D3浓度为最佳浓度。
[0015] 25-羟基维生素D3的给药会产生血液和细胞内25-羟基维生素D浓度的激增或峰 值，从而增大了表现为丐血症和丐尿症的毒性。
[0016] 显然，在现行口服维生素D补充剂面临的安全问题上，需要维生素D补充的备选方 法。
【发明内容】
[0017] 本发明主要涉及有效并安全地恢复血液25-羟基维生素D至最佳浓度（对患者定 义为>30ng/mL25-羟基维生素D，或>75nmol/L)并保持血液25-羟基维生素D浓度在该最 佳水平的方法，防止血液25-羟基维生素D浓度降低至低于该最佳水平的方法，以及预防或 治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的方法。
[0018] 血清25-羟基维生素D3的过度提高会产生毒性。这种毒性的一种表现可归因于 提高的血清钙浓度，包括心脏心律不齐、癫痫发作以及普遍的血管和其它软组织钙化。本发 明基于以下论证，即通过25-羟基维生素D2的联合给药能降低或消除与使用激素原25-羟 基维生素D3治疗有关的毒性。本发明还基于以下思想，即25-羟基维生素D3与25-羟基维 生素D2-起联合给药能比单独给予任何一种更有效地提高25-羟基维生素D的血清浓度 而不产生毒性。
[0019] 因此，本发明涉及能用于以安全且有效的方式恢复血清25-羟基维生素D浓度至 正常水平（至少30ng/mL)或高于正常水平的方法、组合物、剂型和试剂盒，以防止不正常水 平的血清25-羟基维生素D的出现或严重化，和/或预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进 症。
[0020] 在一个方案中，本发明的方法包括按足以降低与一种或多种维生素D3补充剂给药 相关的维生素D毒性的量，对受治疗对象（动物或人类患者）按剂量给予一种或多种维生 素D2补充剂。在示例性实施方式中，根据本发明的维生素D3补充剂为维生素D3(胆钙化 醇）、25_轻基维生素D3、la，25-二轻基维生素D3，或维生素D3类似物（包括所有已知的轻 基和二轻基形式），包括1, 25-二轻基-19-去甲-维生素D3 (1, 25-dihydroxy-19-nor_vit aminD3)、la_羟基维生素D3，以及本领域已知的其它化合物。在示例性实施方式中，根据 本发明的维生素D2补充剂为麦角钙化醇或25-羟基维生素D2或1，25-二羟基维生素D2，以 及本领域已知的其它化合物。
[0021] 可在治疗期间单独或以某一组合给予一种或多种维生素％补充剂；类似地，可在 治疗期间单独或以某一组合给予一种或多种维生素D3补充剂。优选地，维生素D3补充剂以 治疗有效量给药（例如能有效预防或治疗维生素缺乏症D和/或继发性甲状旁腺功能亢进 症的量），同时维生素D2补充剂以能有效降低维生素D毒性的量给药。在一些实施方式中， 维生素D2补充剂的给予使得维生素D3补充剂可以以正常预计会产生副作用或毒性的量给 药。维生素D2补充剂和维生素D3补充剂可用相同或不同途径给药，例如口服给药、静脉给 药、局部给药、腹膜内给药和/或透皮给药，并可在相同或不同组合物中给药。维生素D2补 充剂和维生素D3补充剂在治疗期间可同时给药或在不同但交叠的时间（例如每隔一日或 同一天的不同时间）给药。优选地，维生素％补充剂和维生素0 3补充剂在同一天给药。
[0022] 在示例性实施方式中，维生素D3与维生素D2补充剂的比例（重量或摩尔浓度）范 围为 100:1 ?1:20,例如 75:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、 1. 5:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10或1:15。尽管本文中试验的比例是用重量测定的比例， 但是此处所检测的D2和D3化合物的分子量相近；预计活性是基于摩尔的，由此该结果同样 适用于用摩尔浓度测定的比例。
[0023] 在另一个方案中，本发明的方法包括向患者提供维生素D3补充剂（可选地以治疗 有效量），并告知患者通过与维生素D2补充剂的联合给药可减少与这种维生素D3补充剂给 药相关的副作用。
[0024] 在一个示例性实施方式中，该方法包括以简单组合的制剂或以两种分开的制剂通 过包括静脉给药、口服给药、局部给药、腹膜内给药和透皮给药的各种途径联合给予25-羟 基维生素D3和25-羟基维生素D2的组合。在相关实施方式中，25-羟基维生素D3以治疗有 效量给药以提高血清25-羟基维生素D浓度，优选提高25-羟基维生素D3浓度至30ng/mL 或更高，且25-羟基维生素D2以毒性降低的量给药。与单独给予25-羟基维生素D3相比， 25-羟基维生素D3与一定量的25-羟基维生素D2联合给药能有效提高血清25-羟基维生 素D浓度，同时显著降低毒性程度或毒性的危险。因此，25-羟基维生素D的血清浓度可更 快速并安全地提高，和/或可给予更大量的25-羟基维生素D3。
[0025] 在又一个实施方式中，本发明提供麦角钙化醇和胆钙化醇联合给药的方法，该方 法与胆钙化醇单独给药相比具有安全性优点。
[0026] 在又一个实施方式中，本发明提供25-羟基维生素D3与麦角钙化醇一起联合给药 或胆钙化醇与25-羟基维生素D2-起联合给药的方法。
[0027] 在本发明的方法中，维生素D2补充剂和维生素D3补充剂的剂量在它们的给药实现 本发明说明的安全性益处的时间框架内一起给药或分别给药。例如，25-羟基维生素D2可 在25-羟基维生素D3给药之前的1小时、6小时、12小时、24小时或2天给药。相反，25-羟 基维生素〇 3可在25-羟基维生素D2的给药之前的1小时、6小时、12小时、24小时或2天 给药。或者，可给患者指令每星期服用25-羟基维生素D3 -次、两次或三次，且每星期服用 25-羟基维生素D2 -次、两次或三次，只要维生素D2补充剂和维生素D3补充剂每星期各服 用至少一次（或者两次或三次）。根据以上说明的实施方式，25-羟基维生素D2和25-羟 基维生素仏或它们的组合（可选地与其它治疗试剂一起）可以以每天约1?100yg的累 计剂量，以每天约5?50yg的优选剂量，例如约10?25yg的剂量给药。
[0028] 在另一个相关方案中，本发明提供包含维生素D2补充剂和维生素D3补充剂的组合 物。在一些实施方式中，维生素D3补充剂以治疗有效量存在，而维生素D2补充剂以毒性降 低量存在。在一些实施方式中，维生素〇3补充剂将以如果单独提供则预计会产生副作用或 毒性的量存在。这些组合物可以上文说明的任何比例包括上述维生素D2补充剂和/或维生 素〇3补充剂的任何一种。在示例性实施方式中，这些组合物为每单位剂量约1?100yg， 例如每单位剂量约10、25、50、75或100iig的累计单位剂量（25-羟基维生素D2和25-羟基 维生素D3-起的总量）。在另一个示例性实施方式中，这些组合物是包含约10、25、50、75 或100yg的25-羟基维生素D3以及另外的毒性降低量的25-羟基维生素D2的单位剂量。
[0029] 在示例性实施方式中，一定量的25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3 -起包 括在制剂中，并在需要治疗时对人体或动物每天口服给药。在另一个实施方式中，一定量的 25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3包括在适于静脉给药的等渗无菌制剂中，并在需要 治疗时以每星期三次的方式逐渐注入人体或动物中。
[0030] 在又一个方案中，本发明的试剂盒包括包含维生素D3补充剂（可选地以治疗有效 量）的容器，并贴有使用说明的标签，告知患者与该维生素D3补充剂给药相关的副作用可 通过维生素D2补充剂的联合给药来降低。该试剂盒可进一步包括维生素D2补充剂（可选 地以毒性降低的量）。
[0031] 前述简单说明已总体概述了本发明的特征方案，并将有助于进一步理解以下更完 整详细的说明。参照该说明，将更清楚地理解本发明不限于文中说明的制造、化学组合物或 应用的实施的方法或细节。制造、化学组合物、应用或实施的任何其它变体应明显认为是本 发明的可选实施方式。本发明的具体变化、组成变更和化学物理属性的其它优点和更完整 的理解将由详细说明书的查阅得到。
[0032] 同时，应理解的是文中使用的用词和术语用于说明的目的，并不应理解为对本发 明的限制。文中"包括"、"具有"以及"包含"及其变体的使用旨在涵盖其后列出的条目及 其等价物，以及它们的补充条目和等价物。
【专利附图】
【附图说明】
[0033] 图1示出了给予了 25-羟基维生素％和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中 总的25-羟基维生素D水平的分析结果。在图1中，*表示P〈0.05，**表示P〈0.001，且*** 表示P〈0. 0001的统计学意义。
[0034] 图2示出了给予了 25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中 血清钙水平的分析结果。
[0035] 图3示出了给予了 25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠肾 脏中CYP24水平的分析结果。在图3中，*表示P〈0. 05的统计学意义。
[0036] 图4示出了给予了 25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中 1，25-二羟基维生素D3水平的分析结果。
[0037] 图5示出了给予了 25-羟基维生素D2和25-羟基维生素D3的各种组合的大鼠中 25-羟基维生素D2的代谢物水平的分析结果。
[0038] 图6示出了给予了25-羟基维生素％和25-羟基维生素D3的多种组合的大鼠中 血清钙水平分析的不同研究的结果。
【具体实施方式】
[0039] 本发明涉及以组合的方式用足量的25-羟基维生素D2与25-羟基维生素D3 -起 对需要补充维生素D的受治疗者（动物或人类患者）剂量给药的方法，以有效且安全地恢 复血液25-羟基维生素D水平至最佳水平（对人类受治疗者和患者定义为>30ng/mL25-羟 基维生素D)、保持血液25-羟基维生素D水平为该最佳水平、防止血液25-羟基维生素D降 低至欠佳的浓度和预防或治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。
[0040] 本发明的方法、组合物和试剂盒包括通过一种或多种维生素d2补充剂的联合给药 来降低或消除与一种或多种维生素D3补充剂的给药有关的毒性。维生素D2补充剂与维生 素D3补充剂一起的联合给药会导致诸如CYP24等分解代谢酶的诱导降低，因此导致与任何 一种单独给药相比更有效地提高了总的25-羟基维生素D的血清浓度。基于如下发现，即 25-羟基维生素D2表现出更易发生分解代谢成24, 25-二羟基维生素D2，而25-羟基维生素 D3更易新陈代谢成活性1，25-二羟基维生素D3形式，优选维生素D3补充剂与维生素D2补充 剂的比例至少为 1:1、1. 5:1、2:1、3:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、 50:1、60:1、75:1、100:1 或更高。
[0041] 维生素D3补充剂和维生素D2补充剂的联合给药可使得维生素D3补充剂可以以否 则会被认为是接近、等于或高于长期给药而不产生副作用的上限的量给药；或者以大于约 1 y g/kg/天（基于该上限）的维生素D3的等量（分成每星期一次、两次或三次的剂量）； 或者大于2?6 i! g/kg/天的25-羟基维生素D3的等量（分成每星期一次、两次或三次的 剂量）；或者大于0. 01?0. 02yg/kg/天的1，25-二羟基维生素D3的等量（分成每星期一 次、两次或三次的剂量）。因此，本发明中可预期包含大于50yg的维生素D3、大于50yg的 25-羟基维生素D3或大于1yg的1，25-二羟基维生素D3的单位剂量形式。
[0042] 如文中所用，以下定义会有助于技术从医者理解本发明：
[0043] 当针对维生素D2补充剂或维生素D3补充剂使用时，术语"联合给药"的意思是在 交叠时间阶段内这两种试剂以允许它们都发挥各自药理学作用的方式给药。这些试剂能在 相同制剂或不同制剂内给药、同时或不同时给药、通过相同途径或不同途径给药。例如，联 合给药可包括在维生素D2补充剂给药后，当血清中可检测出维生素D2补充剂或者至少一种 或所有代谢产物时的某个时间，例如6小时、8小时、12小时、24小时（1天）或2天内给予 维生素D3补充剂。或者，联合给药可包括在维生素D3补充剂给药后，当血清中可检测出维 生素D3补充剂或者至少一种或所有代谢产物时的某个时间，例如6小时、8小时、12小时、 24小时（1天）或2天内给予维生素％补充剂。在另一个实施方式中，可给患者总体指导 为每星期服用维生素D3补充剂一次、两次或三次，同时每星期服用维生素D2补充剂一次、两 次或三次，只要维生素D2补充剂和维生素D3补充剂每星期各服用至少一次（或者两次或三 次）。
[0044] 术语"治疗有效量"取决于患者情况，为对实现所需临床效果有效的量，例如保持 实验室测试值在正常范围内或对于该患者情况推荐的范围内，或者为对减少疾病的临床体 征或临床症状的出现或严重性有效的量。在一些实施方式中，治疗有效量是对保持血清 25-羟基维生素D浓度或25-羟基维生素D3浓度为约30ng/mL(等于约75nmol/L)或更高浓 度有效的平均量。这种浓度可保持较长时间，例如至少一个月、至少三个月、至少六个月、九 个月、一年或更长。在另一个实施方式中，治疗有效量是不需治疗而对实现血清甲状旁腺激 素浓度（iPTH)由基准浓度降低至少15%、20%、25%或30%有效的平均量。在又一个实施 方式中，治疗有效量是对达到CKD阶段-特异性iPTH目标范围有效的平均量，该目标范围 对于阶段3为35?70pg/mL(等于3. 85?7. 7pmol/L)，对于阶段4为70?110pg/mL(等 于 7. 7 ?12.lpmol/L)，对于阶段 5 为 150 ?300pg/mL(等于 16. 5 ?33.Opmol/L)(在K/ DOQIGuidelineNo. 1中定义）。当涉及维生素D3补充剂的量使用时，"治疗有效"可指单 独给药时的维生素D3补充剂的有效量，或者指与维生素D2补充剂组合给药时的维生素D3补 充剂的有效量。
[0045] 如文中所用，术语"维生素D毒性"的意思是指由25-羟基维生素D的过量给药和 过度提高的25-羟基维生素D血液浓度产生的副作用，包括恶心、呕吐、多尿症、高钙尿症、 高钙血症和高磷血症。在一些实施方式中，毒性表现为血清钙升到10. 2mg/dL以上，和/或 血清磷升到4. 6mg/dL以上，和/或血清钙x磷产物升到55以上，和/或尿钙：肌酸酐比例 升到300mg/24小时以上。
[0046] "维生素D不足和缺乏"通常定义为血清25-羟基维生素D浓度低于30ng/ mL(等于约 75nmol/L)(NationalKidneyFoundationguidelines,NKF,Am.J.Kidney Dis. 42:S1-S202(2003)，通过引用合并于此）。
[0047] 除非另作说明，文中所用的"25-羟基维生素D2/25_羟基维生素D3"旨在涵盖 25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D3，或它们的组合。
[0048] 除非另作说明，"25-羟基维生素D"意在总体指代25-羟基维生素D2和25-羟基 维生素D3。例如，25-羟基维生素D的检验血液浓度将包括25-羟基维生素D2和25-羟基 维生素D3(如果存在的话）。
[0049] 文中所用的术语"维生素D2补充剂"是指麦角钙化醇、25-羟基维生素％或 1，25-二羟基维生素D2的前体、类似物或衍生物，它们具有能降低与维生素D3补充剂给药 有关的维生素D毒性的能力。
[0050] 文中所用术语"维生素03补充剂"是指活化维生素D受体或能在人体内新陈 代谢转变成活化维生素D受体的化合物的维生素D3(胆钙化醇）、25_羟基维生素D3或 1a，25-二轻基维生素D3的前体、类似物或衍生物，包括1a-轻基维生素D3。
[0051] 还应特别理解的是文中引用的任何数值包括从最低值至最高值的所有值，即最低 值和最高值之间计数的数值的所有可能组合将认为已在本申请中明确记载。例如，如果浓 度范围或有益效果范围记为1%?50%，意思是诸如2%?40%、10%?30%或1%?3% 等值在本申请文件中明确列举。这些只是特别预期的实例。
[0052] 医学研究院的食品与营养委员会已断定建立维生素D的推荐饮食允许量（RDA)的 科学数据不足。相反，推荐摄入量以充足摄入量（AI)给出，这代表维持健康人群中骨骼健 康和正常钙代谢的日常维生素D摄入量。AI通常设定为在具体年龄和性别群的几乎所有成 员中满足或超过预防维生素D缺乏症、佝偻病或骨软化症所需的量（或者>llng/mL)。维 生素D的AI可以微克（yg)或国际单位（IU)列出。lyg维生素D的生物活性设定为等于 40IU。对于婴儿、儿童和成人的维生素D的AI示于以下表1中。
[0053] 表 1
[0054]
【权利要求】
1. 一种组合物，包括含有大于50 μ g的25-羟基维生素 D3、维生素 D2补充剂和药学可 接受的赋形剂的单位剂量形式，所述维生素 D2补充剂包括25-羟基维生素 D2或麦角钙化 醇，其中所述25-羟基维生素 D3与所述维生素 D2补充剂的重量比或摩尔浓度比例为60:1 至 1:20。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中所述维生素 D2补充剂包括25-羟基维生素 D2。
3. 如权利要求1或2所述的组合物，其中25-羟基维生素 D3与维生素 D2补充剂的重 量比或摩尔浓度比例为至少1. 5:1。
4. 一种组合物，包括含有大于50 μ g的25-羟基维生素 D3和药学可接受的赋形剂的单 位剂量形式，并进一步包括维生素 D2补充剂，所述维生素 D2补充剂包括25-羟基维生素 D2， 其中所述25-羟基维生素 D3与25-羟基维生素 D2的重量比或摩尔浓度比例为至少1. 5:1 且小于或等于60:1。
5. 如权利要求1或4所述的组合物，其中所述维生素 D2补充剂以能有效降低维生素 D 毒性的量存在。
6. 根据权利要求1或4所述的组合物，其中所述25-羟基维生素 D3与维生素 D2补充 剂的重量比或摩尔浓度比例至少为2:1。
7. -种试剂盒，包括维生素 D3补充剂和维生素 D2补充剂，以及对受治疗者共给予所述 补充剂的说明，其中所述维生素 D3补充剂包括25-羟基维生素 D3或胆钙化醇，且所述维生 素 D2补充剂包括25-羟基维生素 D2或麦角钙化醇，其中所述25-羟基维生素 D3与所述维 生素 D2补充剂的重量比或摩尔浓度比例为60:1至1:20。
8. 根据权利要求7所述的试剂盒，进一步包括对人类受治疗者给予所述补充剂的说 明。
9. 根据权利要求7所述的试剂盒，进一步包括对诊断为维生素 D不足和/或缺乏的患 者给予所述补充剂的说明。
10. 根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述补充剂中的至少一种为单位剂量形式。
11. 维生素 D3补充剂和维生素 D2补充剂在制备用于对受治疗者联合给药以治疗所述 受治疗者的维生素 D不足和/或缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和/或维生素 D-响应疾 病的药物中的应用，其中所述维生素 D3补充剂为25-羟基维生素 D3，其中所述维生素 D2补 充剂为25-羟基维生素 D2，其中所述25-羟基维生素 D3与所述维生素 D2补充剂的重量比或 摩尔浓度比例为60:1至1:20。
12. 如权利要求11所述的应用，其中所述联合给药包括以治疗有效量给予所述维生素 D3补充剂，以及以能有效降低维生素 D毒性的量给予所述维生素 D2补充剂。
13. 根据权利要求11或12所述的应用，其中所述维生素 D3补充剂与所述维生素 D2补 充剂的重量比或摩尔浓度比例范围为60:1?1:1。
14. 根据权利要求13所述的应用，其中所述维生素 D3补充剂与维生素02补充剂的重 量比或摩尔浓度比例至少为1. 5:1。
15. 根据权利要求14所述的应用，其中所述维生素 D3补充剂与维生素02补充剂的重 量比或摩尔浓度比例至少为2:1。
16. 根据权利要求11或12所述的应用，其中所述给药为以大于2 μ g/kg/天的量给予 25-羟基维生素 D3。
17. 根据权利要求11或12所述的应用，其中所述维生素 D3补充剂和所述维生素 D2补 充剂在相互间隔6小时内给药；其中可选地所述给药包括（i)首先给予所述维生素 D3补充 齐U，然后在血清中可检测到所述维生素 D3补充剂或维生素 D3补充剂的代谢产物时给予所述 维生素仏补充剂；或（ii)首先给予维生素仏补充剂，然后在血清中可检测到所述维生素仏 补充剂或维生素 D2补充剂的代谢产物时给予所述维生素 D3补充剂。
18. 根据权利要求11或12所述的应用，其中所述给予所述维生素 D补充剂为对诊断患 有维生素 D不足和/或缺乏的患者给予所述维生素 D补充剂。
19. 根据权利要求18所述的应用，其中所述给予所述维生素 D补充剂为以足以提高和 /或保持受治疗者的血清25-羟基维生素 D水平为至少30ng/mL的量给予所述维生素 D补 充剂。
20. 根据权利要求11或12所述的应用，其中所述受治疗者是人。
【文档编号】A61P3/02GK104257667SQ201410348022
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2008年4月25日 优先权日:2007年4月25日
【发明者】马丁·P·佩特科维奇, 克里斯丁·F·黑尔维希, 萨米尔·P·塔巴什 申请人:欧普科Ip 控股Ii 有限公司