经皮吸收促进剂及其外部皮肤制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种在几乎不刺激皮肤的同时促进药理学活性成分经皮吸收的物质。本发明涉及经皮吸收促进剂和外部皮肤制剂，所述经皮吸收促进剂包括选自异蒲勒醇、2-(薄荷氧基)乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇中的至少一种组分作为活性成分；所述外部皮肤制剂包括与前述经皮吸收促进剂一起的药理学活性成分如精神治疗药物成分、抗炎成分、止痛成分、退热成分、美白成分或毛发生长促进成分。
【专利说明】经皮吸收促进剂及其外部皮肤制剂
[0001] 本申请是中国专利申请201180029592. 4的分案申请，原申请的申请日为2011年 06月16日，发明名称为经皮吸收促进剂及其外部皮肤制剂。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及用于经皮施用药理学活性成分（component)的经皮吸收促进剂和包 括所述经皮吸收促进剂的外部皮肤制剂。更具体地，其涉及经皮吸收促进剂和外部皮肤制 齐U，二者的经皮吸收性（transdermal absorbability)和安全性均优异，能够快速将期望的 药理学活性成分输送至靶位或者经循环系统遍及全身，并因而有效治疗各种疾病。
【背景技术】
[0003] 近年来，作为施用药物的方法，已研发了经皮治疗系统（transdermal therapeutic system, TTS)，所期望的药物通过该系统经皮肤输送至全身，以使药物可在很 长一段时间内发挥其治疗效果。例如，用于治疗心绞痛的硝化甘油和单硝酸异山梨酯、用于 治疗高血压的可乐定（chlonidine)和用于治疗更年期失调的雌二醇等已经实际用于TTS 中。然而，与口服施用或注射方法相比，药物的经皮施用不利的方面在于药物的药理学活性 成分以极低的水平吸收。当药理学活性成分溶于水时，该问题变得特别严重。因此，已急切 地尝试研发能够作用于充当药物经皮吸收屏障的角质层的经皮吸收促进剂，因而降低皮肤 的屏障功能，从而增强药物的经皮吸收性。
[0004] 这些经皮吸收促进剂的已知实例包括非质子溶剂如二甲亚砜和N，N-二甲基甲 酰胺（专利文献1)、阴离子或两性表面活性剂（专利文献2和3)和1-十二烷基氮杂环 庚-2-酮（ΑΖ0ΝΕ)(专利文献4)。另外，已知包括廠烯酮的廠烯类化合物如1-痈（carbone)、 薄荷酮和胡椒酮（专利文献5)和右旋柠檬烯（专利文献6)。此外，已知对薄荷烷衍生物 如1-薄荷醇（专利文献7)、对薄荷烷-3, 8-二醇和3-1-薄荷氧基-1，2-二醇（专利文献 8和9)和N-取代的-对薄荷烧-3-甲酰胺（专利文献10)。
[0005] 另外，已报道了二醇类（glycols)、脂肪酸如油酸、脂肪酸酯如肉豆蘧酸异丙酯和 棕榈酸异丙酯等。
[0006] 文献列表
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1美国专利3, 551，554
[0009] 专利文献 2JP-A-51-32724
[0010] 专利文献 3JP-A-52_83914
[0011] 专利文献 4JP-A-52-1035
[0012] 专利文献 5JP-A-2-193932
[0013] 专利文献 6JP-A-2-207024
[0014] 专利文献 7JP-A-4-217926
[0015] 专利文献 8JP-A-2000-143475
[0016] 专利文献 9JP-A-2000-143543
[0017] 专利文献 10JP-A-2001-58961
【发明内容】
[0018] 发明要解决的问是页
[0019] 然而，从以下三个观点，即经皮吸收促进效果、安全性（例如，不刺激皮肤）和可用 性（例如，具有难闻气味）来看，专利文献1至10中所记载的经皮吸收促进剂仍是不足的。 因此，已需求研发安全的、具有良好可用性的并发挥优异效果的经皮吸收促进剂。
[0020] 通过关注上述外部皮肤制剂所产生的问题而做出的本发明的目的在于提供具有 优异的经皮吸收促进效果、高度安全性和良好可用性的经皮吸收促进剂，以及包括所述经 皮吸收促进剂的外部皮肤制剂。
[0021] 用于解决问题的方案
[0022] 作为研发具有如上所述的期望特性的经皮吸收促进剂的深入研究的结果，本发 明人已发现异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇 显著促进药物的经皮吸收。这些化合物为对薄荷烷衍生物，并已知为具有清凉（cooling) 效果的物质或具有清新（refreshing)效果的物质。例如，异蒲勒醇已知为具有清凉效果 的物质（JP-A_6-65023)、2-(薄荷氧基）乙醇已知为具有清凉效果和清凉保持（cooling persistent)效果的物质（JP-A-2005-343915)和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇已知为给予舒适清凉感（cool feeling)或清新感（refreshing feeling)的物质 (JP-A-7-82200)。然而，从未阐明这些物质具有如此显著的经皮吸收促进效果。此外，从未 尝试过使用这些物质作为经皮吸收促进剂用于药理学活性成分的经皮吸收。即，首次由本 发明人进行此类尝试，并且本发明人已发现这些物质与常规已知的对薄荷烷衍生物相比具 有优异的效果。
[0023] 本发明包括如下内容。
[0024] [1] -种经皮吸收促进剂，其包括选自由异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇组成的组的至少一种组分（member)作为活性成分。
[0025] [2]根据[1]所述的经皮吸收促进剂，其进一步包括选自由以下成分组成的组的 至少一种成分：薄荷醇、薄荷酮、樟脑、长叶薄荷醇、桉树脑、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、 N-烧基-对薄荷烧-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙烧-1，2-二醇、对薄荷烧-3, 8-二醇、 3_薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄荷氧基-1- 丁醇（3-羟基丁酸薄荷酯）、3_羟基丁酸薄荷酯、 1-(2-羟基-4-甲基-环己基）乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油缩酮、N-甲基-2, 2-异丙基 甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、欧薄荷油（peppermint oil)、绿薄荷油（spearmint oil)、按树油（eucalyptus oil)和薄荷油（mint oil)。
[0026] [3]根据[1]或[2]所述的经皮吸收促进剂，其进一步包括选自由以下物质组成 的组的至少一种暖性物质（warming substance):香草基乙醚、香草基丙醚、香兰素丙二醇 缩醛、乙基香兰素丙二醇缩醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-苯 基 _1，3- _Λ惡烧、4- (I-薄荷氧基-甲基）(3'，4' -_轻基-苯基）-1，3-_Λ惡烧、4- (I-薄 荷氧基-甲基）-2-(2'_羟基-3'-甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2-(4'_甲氧基苯基）-1，3_二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4'_亚甲二氧 基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羟苯基）-1，3-二 tl惡烧、红辣椒油（red pepper oil)、红辣椒油树脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油树脂（jambu oleoresin)、日本辣椒提取物、山椒素（sanshool)-I、山椒素-II、山椒酰胺、黑椒提取物、 黑椒素、胡椒碱和千日菊酰胺（spilantol)。
[0027] [4] 一种外部皮肤制剂，其包括0.01至50质量％的根据[1]至[3]任一项所述的 经皮吸收促进剂。
[0028] [5]根据[4]所述的外部皮肤制剂，其包括选自由精神治疗药物成分、抗炎成分、 止痛成分、退热成分、美白成分和毛发生长促进成分组成的组的至少一种药理学活性成分。
[0029] [6] -种用于增强/控制至少一种药理学活性成分的经皮渗透性的方法，所述药 理学活性成分选自由精神治疗药物成分、抗炎成分、止痛成分、退热成分、美白成分和毛发 生长促进成分组成的组，所述方法包括使用根据[1]至[3]任一项所述的经皮吸收促进剂 作为活性成分。
[0030] [7] -种用于控制清凉效果的方法，其包括使用根据[1]至[3]任一项所述的经皮 吸收促进剂作为活性成分。
[0031] [8]选自由异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇组成的组的至少一种组分在经皮吸收促进中的用途。
[0032] 发明的效果
[0033] 通过使用根据本发明的经皮吸收促进剂和外部皮肤制剂，由其中包含的异蒲勒 醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇显著地增强药物的经皮 吸收。另外，根据本发明的经皮吸收促进剂和外部皮肤制剂几乎无味道，并具有例如不刺激 皮肤的高度安全性，并且其能够给予期望的清新感和暖感（warm feeling)。即，包括根据本 发明的经皮吸收促进剂的外部皮肤制剂在治疗各种疾病中极其有用，这是由于其优异的安 全性和可用性，并能够快速将所期望的药物或药理学活性成分输送至靶位或者经循环系统 遍及全身。
【具体实施方式】
[0034] 用于根据本发明的经皮吸收促进剂和外部皮肤制剂的异蒲勒醇可为其消旋体形 式或其旋光异构体。作为其优选的旋光异构体，可例举1-(-)-异蒲勒醇。
[0035] 用于本发明的2_(薄荷氧基）乙醇可为其消旋体形式或其旋光异构体。作为其优 选的旋光异构体，可例举2-(1-薄荷氧基）乙醇。
[0036] 用于本发明的2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇可为其消旋体形式或其旋 光异构体。作为其优选的旋光异构体，可例举2-甲基-3-(1-薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇。 [0037] 可使用异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇 的任一种或者其两种以上的组合。
[0038] 除了异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇以 夕卜，可在本发明中使用其他具有清凉效果的物质或具有清新效果的物质，从而制备具有增 强的经皮吸收促进效果和给予期望的清新感和暖感的经皮吸收促进剂。
[0039] 作为除了异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇以外要使用的这些具有清凉效果的物质或具有清新效果的物质，可使用任何物质，包括 公知或众所周知的清凉物质或清新物质，而无特别限制。其实例包括薄荷醇、薄荷酮、樟脑、 长叶薄荷醇、桉树脑、薄荷油、3-薄荷氧基丙烧-1，2-二醇、N-烧基-对薄荷烧-3-甲酰胺、 3_薄荷氧基-2-甲基丙烷-1，2-二醇、对薄荷烷-3, 8-二醇、3-薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄 荷氧基-1- 丁醇（3-羟基丁酸薄荷酯）、3-羟基丁酸薄荷酯、1- (2-羟基-4-甲基-环己基） 乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油缩酮、N-甲基-2, 2-异丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄 荷酯、琥珀酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、欧薄荷油、绿薄荷油、桉树油和薄荷油。可使用任一这 些物质或其两种以上的组合。
[0040] 本发明中，异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇基及其他具有清凉效果的物质或具有清新效果的物质可以以任意比例使用，只要不影响 本发明的优点即可。通常优选将作为除了异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄 荷氧基）丙烷-1，2-二醇以外要使用的具有清凉效果的物质和具有清新效果的物质以异蒲 勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇量的0. 001至10倍、 优选0. 01至5倍的量共混。
[0041] 本发明中，还可使用暖性物质作为另外的成分，从而制备具有增强的经皮吸收促 进效果和给予期望的暖感或清新感的经皮吸收促进剂。
[0042] 作为暖性物质，可使用任何具有暖性效果的物质，包括公知或众所周知的暖性物 质，而无特别限制。其实例包括香草基乙醚、香草基丙醚、香兰素丙二醇缩醛、乙基香兰素 丙二醇缩醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2_苯基-1，3-二噁烷、 4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -二羟基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2- (2' -羟基-3' -甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (4' -甲氧 基苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -亚甲二氧基-苯基）-1，3-二 噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羟苯基）-1，3-二噁烷、红辣椒油、红辣 椒油树脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油树脂、日本辣椒提取物、山椒素-1、山椒素-II、山椒酰胺、 黑椒提取物、黑椒素、胡椒碱和千日菊酰胺。可使用这些物质的任一种或者其两种以上的组 合。
[0043] 本发明中，该暖性物质可以以任意比例使用，只要不影响本发明的优点即可。通常 该暖性物质以异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇量 的0. 0001至10倍、优选0. 001至5倍的量使用。
[0044] 用于根据本发明的外部皮肤制剂的药理学活性成分不特别限制，只要其与异蒲勒 醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇的组合使用可实现经 皮吸收促进效果即可。即，适合的药理学活性成分可选自公知药物。此类药理学活性成 分的实例包括：药用成分，例如，留族抗炎药物如强的松龙、地塞米松、氢化可的松、醋酸氟 轻松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氯倍他松和琥珀酸强的松龙，非留类抗炎剂 及其酯类衍生物如喷哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟芬那酸、酮咯酸、氟比洛芬、联 苯乙酸（felbinac)、舒洛芬、普拉洛芬、噻洛芬（tiaprofen)和洛索洛芬（loxoprofen), 抗变应性药物如利喘贝、氮卓斯汀、酮替芬、异丁司特、奥沙米特和依美斯汀，抗组胺药物 如苯海拉明、氯苯批胺、异丙嗪和曲批那敏，中枢神经系统药物如氯丙嗪、硝基安定、安定、 苯巴比妥和利血平，精神治疗药物如氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、米那普仑、文拉法辛、度 洛西汀、奈法唑酮、盐酸阿米替林和盐酸米帕明，激素类药物如胰岛素、睾酮、炔诺酮、甲睾 酮、孕酮和雌二醇，抗高血压药物如可乐定、利血平和硫酸胍乙啶，强心药如洋地黄毒苷和 地高辛，抗心律不齐药如盐酸普萘洛尔、盐酸普鲁卡因胺、阿马灵、心得乐和盐酸妥布特罗， 冠动脉血管舒张剂如硝化甘油、单硝酸异山梨酯、盐酸罂粟碱和心痛定，局部麻醉剂如利多 卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和丁卡因，止痛剂如吗啡、阿司匹林、可待因、乙酰苯胺、氨 基比林和安替比林，退热药如吲哚美辛、水杨酸、水杨酸乙二醇酯、对乙酰氨基酚、双氯芬 酸钠、布洛芬、苏灵大、萘普生、酮洛芬、氟芬那酸、异丁芬酸、芬布芬、阿氯芬酸、布他酮、扑 湿痛、苄达酸、吡罗昔康、氟比洛芬、镇痛新、盐酸丁丙诺啡和酒石酸布托啡诺，骨骼肌松弛 药如乙哌立松、替扎尼定、甲苯哌丙酮、依那立松和甲磺酸普利地诺，抗真菌剂如乙酰苯苯 胺（acetophenylamine)、呋喃西林、喷他霉素、硫双萘酯、咪康唑、奥莫康唑、克霉唑、盐酸 布替萘芬和联苯苄唑，抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、白消安、放线菌素、争光霉素和丝裂霉素， 尿失禁药物如盐酸特罗地林和盐酸羟丁宁，抗癫痫药如硝基安定和眠尔通，抗帕金森症药 如氯唑沙宗和左旋多巴，阿茨海默型痴呆药物如卡巴拉汀，止吐药如昂丹司琼和格拉司琼， 辅助戒烟药物如尼古丁，以及另外的维生素和前列腺素等；美白成分如熊果苷、赖百当酸 (labdenoic acid)、曲酸、鞣花酸、抗坏血酸、抗坏血症衍生物、乳酸、乙醇酸和酒石酸；和毛 发生长促进成分如米诺地尔、非那雄胺、异丙基甲基酚、银杏提取物、卡普氯铵、盐酸苯海拉 明、首乌根（Polygonum root)、甘草酸（甘草酸二钾）、二烧基一元胺衍生物、生姜粉、生姜、 千金藤碱、日本弯努根莖（cnidium rhizome)、当药（swertia)、人参根莖、人参、辣椒H、扁 柏醇（hinokitiol)、胎盘提取物和十五烷酸甘油酯。毫无疑问，本发明不限于这些成分。
[0045] 根据本发明的外部皮肤制剂中的异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄 荷氧基）丙烷-1，2-二醇的含量相对于制剂总量在0. 01至50质量％、优选0. 1至20质 量％、还更优选0. 5至10质量％的范围内。当其含量小于0. 01质量％时，不能完全发挥经 皮吸收促进效果。当含量超过50质量％时，在某些情况下不再能够改进效果，并且制剂变 得不稳定。根据本发明的外部皮肤制剂可制成外部制剂所通常采用的任意服用（dosage) 形式，如油膏、霜、凝胶、凝胶型霜、洗剂、喷雾剂、泥累剂（cataplasm)、胶带（tape)和储藏 型（reservoir type)贴剂等。
[0046] 根据本发明的外部皮肤制剂可通过将作为经皮吸收促进剂的适当量异蒲勒醇、 2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基_3_(薄荷氧基）丙烧-1，2-二醇共混成制剂的常规方法来 生产。当异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇不易溶 于基底（base)时，可任选地使用溶剂以改进溶解度。接下来，将更加详细地描述本发明的 泥罨剂和胶带形式的外部皮肤制剂。例如，在泥罨剂中，当考虑暂时稳定性、释放性、暂时吸 收性和对皮肤的安全性时，优选采用通过用水溶性聚合物、多元醇和水制备的亲水性基底。 [0047] 作为要用于亲水性基底的水溶性聚合物，可适当地从明胶、酪蛋白、支链淀粉、葡 聚糖、海藻酸钠、可溶性淀粉、羧基淀粉、糊精、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维 素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸 钠、聚乙烯批咯烧酮、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基醚、甲氧基乙烯（methoxyethylene)-马 来酸酐共聚物、异丁烯-马来酸酐共聚物、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺-丙烯酸和/ 或丙烯酸共聚物等中选择一种或多种组分。在该情况下，水溶性聚合物的含量优选相对于 全部制剂在1至30质量％、更优选1至20质量％、还优选1至15质量％的范围内。当其含 量小于1质量％时，粘度可变得过低，因而制剂不能保持其形状。当其含量超过30质量％ 时，粘度可变得过高，因而可劣化在捏合和涂布中的操作性。
[0048] 作为多元醇，可适当地从聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、1，3-丁二醇、 1，4-丁二醇、异丁二醇、甘油、二甘油和山梨糖醇等中选择一种或多种组分。多元醇的含量 优选在5至90质量％、更优选10至70质量％、还优选20至60质量％的范围内。当其含 量小于5质量％时，可获得不充分的润湿效果（moisturizing effect)。其含量超过90质 量％可影响水溶性聚合物的溶解度。水的含量优选在10至90质量％和更优选20至80质 量％的范围内。优选将水用于使水溶性聚合物溶解于其中，从而引起厚度、聚集和形状保持 性。
[0049] 除了上述基本上所需的成分以外，如需要可使用交联剂。交联剂的实例包括多 价金属化合物，如氢氧化铝、氯化铝、氢氧化钙、氯化钙、硫酸铝、硫酸铝铵、硫酸铝钾、铝 娃酸缓（magnesium metasilicate aluminate)和氨乙酸二轻化错（dihydroxyaluminum aminoacetate);分子中具有至少两个环氧基的化合物，如乙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇 二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油 醚、丙三醇缩水甘油醚、聚丙三醇缩水甘油醚、山梨糖醇多缩水甘油醚、脱水山梨糖醇多缩 水甘油醚、三羟甲基丙烷多缩水甘油醚、季戊四醇多缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、 新戊二醇二缩水甘油醚和1，6-己二醇二缩水甘油醚。可适当地使用这些交联剂的任一种 或其两种以上的组合。
[0050] 另外，可添加选自下述成分中的一种或多种成分：填料如高岭土、氧化锌、氧化钛、 滑石、膨润土和合成硅酸铝，防腐剂如百里香酚、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯， 抗氧化剂如抗坏血酸、硬脂酸酯、二丁基轻基甲苯（dibutyl hydroxytoluene)、丁基轻基 茴香醚、没食子酸酯、维生素 E、维生素 E乙酸酯和乙二胺四乙酸二钠，UV-吸收剂如2-羟 基-4-甲氧基二苯甲酮、对氨基苯甲酸乙酯、2-(2-羟基-5-甲苯基）苯并三唑、水杨酸乙二 醇酯、水杨酸甲酯和水杨酸苯酯，以及乳化剂如失水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯，月旨 肪酸十甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚。
[0051] 作为该泥罨剂的支持体，重要的是选择不影响药理学活性成分的释放的材料。换 言之，基本要求使用既不与药理学活性成分相互作用也不吸附药理学活性成分的支持体。 例如，可使用膜或片如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙和聚氨酯，多孔制品及其膨胀 制品，织物、无纺布以及膜或片与多孔制品、膨胀制品、织物或无纺布一起的层压体。作为 离型涂层（release coat),可使用聚乙烯、聚丙烯和聚酯以及用娃酮和离型纸（release paper)等处理的那些。
[0052] 接下来，将更加详细地描述用于生产泥罨剂的方法。包括根据本发明经皮吸收促 进剂的泥罨剂可依照公知的生产方法来容易地生产。例如，将水溶性聚合物与多元醇和水 混合，并分散和溶解于其中，从而给出均匀捏合产物。如需要，可向其添加稳定剂、抗氧化 齐Ll、UV吸收齐[J、乳化齐[J、防腐齐[J、抗菌剂（antiseptic)和香料等。接着，向其添加药理学活 性成分以及异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇并均 匀分散。然后，将由此获得的分散液直接涂覆（spread)在支持体上。可选地，可将分散液 一次性涂覆在离型处理纸或膜上，然后压制转印至支持体上。在如上所述的生产方法中，通 过实施例仅说明基底、药理学活性成分和其他成分的添加顺序。即，本发明不受此顺序的限 制。
[0053] 作为胶带的压敏粘合剂基底，可通过考虑对皮肤的安全性、药理学活性成分的释 放性和对皮肤的粘性等从公知的压敏粘合剂基底中选择材料。作为优选的压敏粘合剂，可 例举丙烯酸类压敏粘合剂、橡胶类压敏粘合剂和硅酮类压敏粘合剂等。作为丙烯酸类压敏 粘合剂，可适当地使用具有4至18个碳原子的（甲基）丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物或 前述（甲基）丙烯酸烷基酯与另一官能单体的共聚物。
[0054] 橡胶类压敏粘合剂的实例包括天然橡胶、合成异戊二烯橡胶、聚异丁烯、聚乙烯基 醚、聚氨酯、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物和苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。
[0055] 作为硅酮类压敏粘合剂，可使用包括聚有机硅氧烷或聚二甲基硅氧烷作为主要成 分的那些。增粘剂的实例包括松香类成分如氢化、多相化、聚合或酯化的松香衍生物；萜烯 树脂如ct-菔烯和β-菔烯；廠酚树脂（terpene-phenol resins);脂肪族、芳香族、脂环族 和共聚的石油树脂，烧基苯基树脂；以及-甲苯树脂等。
[0056] 软化剂为使基底聚合物塑化/软化并保持对皮肤的适度粘着性的成分。软化剂的 实例包括聚丁烯、聚异丁烯、液体石蜡、高级脂肪酸酯如肉豆蘧酸异丙酯、硅油和植物油如 杏仁油、橄榄油、山茶油（camellia oil)、桃仁油（persic oil)和花生油。
[0057] 在胶带的情况下，可期望使用不影响药理学活性成分的释放的材料作为支持体。 伸缩性支持体和非伸缩性支持体均可以使用。例如，支持体可选自合成树脂如聚乙烯、聚丙 烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龙和聚氨酯等的膜或片或其 层压体，多孔膜及其膨胀制品，纸，织物以及无纺布等。胶带可依照公知的生产方法来容易 地生产。例如，合成橡胶类胶带可通过如下步骤来生产：在混合机如捏合机或混合器中在 120至160°C下加热并混合压敏粘合剂基底、软化剂和增稠剂，然后加入药理学活性成分以 及异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇，并将所得混 合物直接涂覆在聚丙烯或聚酯膜上。可选地，可将混合物一次性涂覆在离型处理纸或膜上， 然后用支持体覆盖，从而将混合物压制转印至支持体上。
[0058] 丙烯酸类胶带可通过如下步骤来生产：将压敏粘合剂基底、药物和吸收促进剂，任 选地与其他配混成分溶解或分散在适当的溶剂中，将所得溶液或分散液直接施涂在支持体 上，然后干燥，从而形成厚度为30至200 μ m的层压层。可选地，可将溶液或分散液施涂在 保护用离型纸上，干燥，然后使所得粘合剂层与支持体紧密接触。在上述生产方法中使用的 溶剂不特别限定，只要其与所有配混成分如压敏粘合剂基底和药物兼容即可。溶剂的实例 包括芳香烃类如甲苯、苯和二甲苯，酯类如乙酸乙酯，和卤化烃类如四氯化碳、氯仿和二氯 甲烷。
[0059] 接下来，将简要说明其他类型的外部皮肤制剂如油膏、凝胶、霜、凝胶型霜、洗剂、 储藏型贴剂、搽剂和气溶胶的配制。油膏包括药理学活性成分和异蒲勒醇、2_(薄荷氧基） 乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇，以及至少高级脂肪酸如肉豆蘧酸或其酯、 蜡如鲸蜡、表面活性剂如聚氧乙烯和烃类如亲水性凡士林。例如，油膏通过如下步骤来生 产：在室温或高温下将5至15质量％高级脂肪酸或其酯、1至10质量％表面活性剂、0. 5 至10质量％药理学活性成分和0. 1至20质量％异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇混合，添加4至10质量％蜡和50至90质量％烃，使其 在高温或加热下熔融，在50至10(TC下保持熔融混合物，在所有成分变得透明并熔融后，在 均质混合器中将其均匀混合。随后，在搅拌下将混合物冷却至室温，从而给出油膏。
[0060] 凝胶包括药理学活性成分和异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少低级醇如乙醇、水、胶凝剂如羧基乙烯基聚合物和中和剂如 三乙醇胺。凝胶通过例如如下步骤来生产：将0. 5至5质量％胶凝剂添加到55质量％以下 的水中并使胶凝剂溶胀。单独地，将〇. 5至10质量％药理学活性成分和0. 1至20质量％异 蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇溶解在40质量％ 以下的二醇类和60质量％以下的低级醇的混合物中。将两种混合物组合在一起并进一步 向其中添加中和剂，从而将pH值调节至4-7。因而，获得凝胶制剂。
[0061] 霜包括药理学活性成分和异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少高级脂肪酸酯如肉豆蘧酸酯、水、烃类如液体石蜡和乳化 剂如聚氧乙烯烷基醚。霜通过将药理学活性成分、异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲 基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇、高级脂肪酸酯、水、烃类和乳化剂各自以适当量混合并 搅拌来获得。
[0062] 具有凝胶和霜之间的中间性质的凝胶型霜通过如下步骤来获得：将上述霜的各成 分与胶凝剂如羧基乙烯基聚合物和中和剂如二异丙醇胺一起混合，并将pH值调节至4-8、 优选5-6. 5。凝胶型霜例如通过如下步骤来生产：将0. 5至10质量％药理学活性成分和0. 1 至20质量％异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇溶 解在25质量％以下的高级脂肪酸酯和40质量％以下的低级醇的混合物中。进一步，将5质 量％以下的乳化剂加入其中。单独地，将0. 5至5质量％的胶凝剂添加到水中并使其溶胀。 接下来，在均质混合器中将两种混合物均匀乳化，然后添加中和剂，从而使pH值为4-8。
[0063] 洗剂包括药理学活性成分和异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧 基）丙烷-1，2-二醇，以及至少低级醇如乙醇、水和/或二醇类。洗剂通过将前述药理学活 性成分、异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇、低级 醇、水和/或二醇类各自以适当量混合并搅拌来生产。
[0064] 储藏型贴剂至少包括衬层（1)、储药层（2)、药物释放层（3)和压敏粘合剂层（4)。 储药层（2)包括药理学活性成分和N-单或二取代的对薄荷烷-3-甲酰胺以及包括如下任 一种的基底：(a)至少二醇类、低级醇、水和水溶性聚合物，或（b)至少脂肪醇和多元醇，或 (c)至少石錯和娃酮。
[0065] 根据本发明的这些外部皮肤制剂可进一步包含各种药理学可接受添加剂如稳定 齐IJ、抗氧化剂、香料、填料或另外的经皮吸收促进剂等，只要不因此损害本发明的目的即可。
[0066] 通过使用根据本发明的经皮吸收促进剂作为活性成分来增强/控制选自精神治 疗药物成分、抗炎成分、止痛成分、退热成分、美白成分和毛发生长促进成分的药理学活 性成分的经皮渗透性的方法不特别限定，只要将异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇或2-甲 基-3_(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇配混即可。即，可使用其通常所采用的方法。
[0067] 通过使用根据本发明的经皮吸收促进剂作为活性成分来控制清凉效果的方法不 特别限定，只要将异蒲勒醇、2_(薄荷氧基）乙醇或2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二 醇配混即可。即，可使用其通常所采用的方法。
[0068] 已知异蒲勒醇、2-(薄荷氧基）乙醇和2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇， 即根据本发明的经皮吸收促进剂的活性成分不发挥如薄荷醇那样的强烈清凉效果，而是发 挥柔和的清凉效果。因此，通过利用促进药理学活性成分的经皮吸收的这些成分的作用能 够引发（elicit)期望的清凉效果。
[0069] 另外，通过组合使用期望量的上述暖性物质，不仅能够引发清新感，还能够引发优 异的暖感。
[0070] 实施例
[0071] 为了进一步说明本发明，将给出以下实施例。然而，应理解的是本发明不限于这些 实施例。
[0072] 试验例1 :促进帕罗西汀的经皮吸收效果的评价
[0073] (1)样品的制备
[0074] 如表1所示，将羟乙基纤维素（HEC)和羟丙基纤维素（HPC)添加到纯水中，并使其 静置过夜以使基底溶胀。单独地，将主要试剂（帕罗西汀）和各种试验样品溶解在异丙醇 (IPA)中，并在上述制备的基底中均匀混合。使各混合物在暗凉处静置过夜，从而给出水凝 胶。作为对照，将纯水用作试验样品的替代物。
[0075] 表 1
[0076]
[0077] 试验样品
【权利要求】
1. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作为活性成分在制备经皮吸收促进剂中的 用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，所述经皮吸收促进剂进一步包括选自由以下成分 组成的组的至少一种成分：薄荷醇、薄荷酮、樟脑、长叶薄荷醇、桉树脑、3-薄荷氧基丙 烧 _1，2-二醇、N-烧基-对薄荷烧-3-甲酰胺、3-薄荷氧基-2-甲基丙烧-1，2-二醇、对 薄荷烷-3, 8-二醇、3-薄荷氧基-1-丙醇、4-1-薄荷氧基-1- 丁醇（3-羟基丁酸薄荷酯）、 3_羟基丁酸薄荷酯、1-(2-羟基-4-甲基-环己基）乙酮、乳酸薄荷酯、薄荷醇甘油缩酮、 N-甲基-2, 2-异丙基甲基-3-甲基丁酰胺、乙醛酸薄荷酯、琥拍酸薄荷酯、戊二酸薄荷酯、欧 薄荷油、绿薄荷油、桉树油和薄荷油。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，所述经皮吸收促进剂进一步包括选自由以下物 质组成的组的至少一种暖性物质：香草基乙醚、香草基丙醚、香兰素丙二醇缩醛、乙基香兰 素丙二醇缩醛、辣椒素、姜醇、香草基丁醚、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-苯基-1，3-二噁烷、 4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3'，4' -二羟基-苯基）-1，3-二噁烷、4-(1-薄荷氧基-甲 基）-2- (2' -羟基-3' -甲氧基-苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (4' -甲氧 基苯基）-1，3-二噁烷、4- (1-薄荷氧基-甲基）-2- (3'，4' -亚甲二氧基-苯基）-1，3-二噁 烷、4-(1-薄荷氧基-甲基）-2-(3' -甲氧基-4' -羟苯基）-1，3-二噁烷、红辣椒油、红辣椒 油树脂、壬酸香草酰胺、蒲桃油树脂、日本辣椒提取物、山椒素-1、山椒素-II、山椒酰胺、黑 椒提取物、黑椒素、胡椒碱和千日菊酰胺。 4. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作为活性成分在制备外部皮肤制剂中的用 途。
5. 根据权利要求4所述的用途，所述外部皮肤制剂包括选自由精神治疗药物成分、抗 炎成分、止痛成分、退热成分、美白成分和毛发生长促进成分组成的组的至少一种药理学活 性成分。 6. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作为活性成分在制备用于增强/控制至少 一种药理学活性成分的经皮渗透性的组合物中的用途，所述药理学活性成分选自由精神治 疗药物成分、抗炎成分、止痛成分、退热成分、美白成分和毛发生长促进成分组成的组。 7. 2-甲基-3-(薄荷氧基）丙烷-1，2-二醇作为活性成分在制备用于控制清凉效果的 组合物中的用途。
【文档编号】A61K47/10GK104188942SQ201410348023
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2011年6月16日 优先权日:2010年6月16日
【发明者】石田贤哉, 小幡誉子, 高山幸三 申请人:高砂香料工业株式会社