一种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法，涉及一种液态氢化聚烯烃的合成，包括催化剂的制备、烯烃催化聚合和聚烯烃的氢化。此方法得到的聚烯烃无色、无味、无毒，具有化学稳定性、化学惰性以及高渗透性的特点，作为透皮吸收促进剂，对皮肤无任何刺激和不适感，同时与皮肤有良好的相容性，无药理活性，适用于各种经皮吸收剂型的药物，是一种新型经皮渗透促进剂类型。
【专利说明】一种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法，属于精细化工【技术领域】。 所述发明包括催化剂的合成、乙烯催化聚合反应和聚烯烃的氢化。该方法制备的液态聚烯 烃适用于各种经皮吸收剂型的药物，是一种新型皮肤渗透促进剂。
【背景技术】
[0002] 经皮给药系统是药物通过皮肤吸收的一种新的给药方式，能使药物不断的经皮肤 扩散、渗透吸收后进入血液循环，且能长时间保持血药浓度稳定。其优势在于，可避免肝脏 的首过效应，药物可直接进入血液，提高药物在体内的预见性；可随时中断给药，提高药物 使用安全性；与口服制剂相比，有更长时间控制药物的释放；与口腔和鼻腔给药相比，有更 大的释药面积以提高疗效。对于一些慢性和长期性疾病如心血管病、呼吸道疾病、疼痛、骨 骼疾病、恶心及呕吐、神经或精神疾病、抗衰老、疫苗接种等的治疗和预防，经皮给药系统是 一种方便和行之有效的给药方法，然而，皮肤角质层的屏障作用使得约90%以上的药物都 不能经皮给药。因此，开发新型皮肤渗透促进剂和制剂新技术是提高药物透皮速率的关键， 也是经皮给药系统药物研发的核心。
[0003] 经皮渗透促进剂是指能渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料，它有助于药 物克服皮肤角质层的障碍，使皮肤蛋白变性，可逆的改变皮肤角质层的屏障作用，且不损伤 任何活性细胞，达到增加药物在皮肤的溶解度，使药物透皮吸收率增加的目的。理想的经皮 渗透促进剂应具备以下条件：1)对皮肤和肌体无药理作用，无毒、无刺激性及无过敏反应； 2)应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；3)不引起体内营养物质和水分 通过皮肤损失；4)不与药物和其他辅料产生物理化学作用。
[0004] 目前已有的透皮渗透促进剂主要包括以下几类：以二甲基亚砜（DMS0)为代表的 亚砜类及类似溶剂、属内酰胺类的氮酮（Azone)、表面活性剂、角质保湿剂、有机醇类、酯类 以及萜烯类等。其中经典的促进剂DMS0可取代角质层中水分，同时伴有脂质的提取和改 变蛋白质构型作用，提高药物的局部通透性；研究最多的Azone主要是增加细胞双分子层 的流动性，降低相变温度，促进药物在细胞间的扩散，然而，其虽在甘油、丙二醇等亲水 性溶剂中活性较高，但在其它亲油性溶剂中活性很低，限制了药用使用范围。DMS0和Azone 均属于有毒性化合物，且Azone合成成本较高。因此，到目前为止，大多数渗透促进剂都不 能达到理想的促渗效果和满足药物治疗的目的，且其对大分子药物的促渗效果更是十分有 限。
[0005] 本发明的目的是为了提供一种对人体无毒无害、与药物适应性范围更广、经皮促 渗作用更好、生产成本更低的化合物，并研究这类化合物的制备方法。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法。该方法制备出的液态氢 化聚烯烃无色、无味、无毒，具有化学稳定性、化学惰性以及高渗透性的特点，作为经皮吸收 促进剂，对皮肤无任何刺激和不适感，同时与皮肤有良好的相容性，无药理活性，适用于各 种经皮吸收剂型的药物，是一种新型经皮渗透促进剂类型。
[0007] 本发明的技术方案是：在活性催化剂存在下，低分子量液态聚乙烯（HBPE)与 a_烯烃共聚形成液态聚烯烃；再于氢化催化剂体系下，液态聚烯烃加氢精制。
[0008] -种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法，具体步骤如下： (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，两组分A、B以摩尔比为1 : 0.5?1 : 6的 比例与有机溶剂混合，通过搅拌控制其反应剧烈程度，保持反应温度在20?60°C，2?12 小时后反应结束。
[0009] 其中，组分A为1，2-二烷基咪唑或1，3-二烷基咪唑中的一类；组分B为金属卤 化物，如A1C13、ZnCl2、TiCl3、TiCl4、CuCl2 和MgCl2 中的一种。
[0010] (2)液态聚烯烃的制备：首先，将高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气 处理，确保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入数均分子量 丽;小于600的HBPE和a-烯烃、活性催化剂体系和有机溶剂，搅拌使其充分接触，调整釜 中压力为0. 1?5.0MPa、温度为30?150°C，反应时间控制在4?48小时，得到液态聚烯 烃初产物；再将反应釜温度降至常温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反 应的单体，得到液态聚烯烃。
[0011] 上述步骤中，a -烯烃单体包括丁烯至二十四烯（c4?C24)，HBPE与a -烯烃单体 摩尔比为1 : 0?1:20,反应单体、活性催化剂与有机溶剂体积比为V(HBPE+a-烯 烃）：V (催化齐[J) : V (有机溶齐U) = 5 : 1: 10?20 : 1 : 80。
[0012] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃，高 转速搅拌，与氢化催化剂和有机溶剂充分混合，在温度为20?75°C的条件下，控制釜内压 力在0. 1?1. 0MPa范围，2?60小时后反应结束，即可获得氢化聚烯烃；再将其进行过滤、 蒸馏，即得无色无味新型药用经皮渗透促进剂产品，且不饱和度的量一般被降低超过95%。
[0013] 上述步骤中，所用氢化催化剂为负载镍系催化剂、负载钯系催化剂或钼催化剂，且 满足m(氢化催化齐[J) :m(有机溶齐[J) = 1 : 10?1: 50比例，并以转速大于300i-mirf1 进行搅拌。
[0014] 步骤（1)、步骤（2)和步骤（3)中，所用有机溶剂均为经脱水处理的非极性或极性 较小的溶剂，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷或四氯化碳等中的一种。
[0015] 本发明与现有技术相比具有以下优点：该类活性催化剂体系的催化活性高、使用 寿命长，对设备的腐蚀性小，且易与产物分离。此方法制得的液态氢化聚烯烃无色、无味、无 毒，具有化学稳定性和化学惰性的特点，同时，因其具有独特的高度支化的三维立体结构以 及该立体结构直径小于纳米级别6?7个数量级，而表现出高渗透、高保湿锁水、高透气性 和缓释等特性，在药用经皮渗透促进领域具有广阔的应用范围。
【具体实施方式】
[0016] 下面通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细描述，但本发明的应用 不仅局限于实施例的范围。
[0017] 实施例1 (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，将1，3-二甲基咪唑与TiCl4在二氯甲烷下 混合反应，通过搅拌控制反应的剧烈程度，其中，满足n(1，3-二甲基咪唑）：n(TiCl3) = 1 : 2,控制反应温度为45°C，反应时间为2小时，即制得活性催化剂。
[0018] (2)液态聚烯烃的制备：首先，将2L高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理，确 保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入而；=480的HBPE和癸烯（C1Q)、活 性催化剂体系和二氯甲烷，满足n(HBPE):n(C1Q)= 1 : 0.35、V(HBPE+C1Q):V(催化 齐U):V(有机溶剂）=5 : 0.5: 20,以280r.mirT1搅拌使其充分接触，保持釜中压力为 0. 6MPa、温度为55°C，反应时间控制在8小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应釜温度降 至常温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。
[0019] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃，以 500r?mirT1的转速搅拌，与负载钯催化剂和二氯甲烷充分混合，满足m(负载钯催化剂）： m(二氯甲烷）=1 : 10,在温度为35°C的条件下，控制釜内压力在0.6MPa范围，8小时后 停止进气，继续搅拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃；再将其进行过滤、蒸馏，即得新型药 用经皮渗透促进剂产品，收率为93. 2%，在40°C时产品的运动粘度为V4cre= 8. 2mm2，倾 点为-65°C，数均分子量丽；=640,Noack挥发度4. 8%。
[0020] 实施例2 (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，将1-甲基-3-乙基咪唑与A1C13在环己 烷下混合反应，通过搅拌控制反应的剧烈程度，其中，满足n(l-甲基-3-乙基咪唑）：n (A1C13) = 1 : 4,控制反应温度为30°C，反应时间为4小时，即制得活性催化剂。
[0021] (2)液态聚烯烃的制备：首先，将2L高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理，确 保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入；= 390的HBPE和辛烯（C8)、活 性催化剂体系和有机溶剂，满足n(HBPE) :n(C8) = 1 : 0.45、V(HBPE+C8) :V(催化 齐[J):V(环己烷）=8 : 0.8: 44,以260i-mirf1搅拌使其充分接触，保持釜中压力为1.5 MPa、温度为35°C，反应时间控制在12小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应釜温度降至 常温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。
[0022] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃， 以500r?mirf1的转速搅拌，与负载钯催化剂和环己烷充分混合，满足m(负载钯催化剂）： m(环己烷）=1 : 30,在温度为35°C的条件下，控制釜内压力在0.4MPa，8小时后停止进 气，继续搅拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃；再将其进行过滤、蒸馏，即得新型药用经 皮渗透促进剂产品，收率为94. 2%，在40°C时产品的运动粘度为V4crc= 16. 2mm2 ? ，倾点 为-67°C，数均分子量爾；=640,Noack挥发度4. 0%。
[0023] 实施例3 (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，将1-甲基-3-丙基咪唑与ZnCl2在三氯甲 烷下混合反应，通过搅拌控制反应的剧烈程度，其中，满足n(l-甲基-3-丙基咪唑）：n (ZnCl2) = 1 : 2,控制反应温度为35°C，反应时间为3.5小时，即制得活性催化剂。
[0024](2)液态聚烯烃的制备：首先，将10L高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理，确 保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入1^,= 560的HBPE和辛烯（C8)、活 性催化剂体系和三氯甲烷，满足n(HBPE) :n(C8) = 1 : 2.6、V(HBPE+C8) :V(催化 齐[J):V(环己烷）=6 : 0.5: 28,以200i-mirT1搅拌使其充分接触，保持釜中压力为2.0 MPa、温度为45°C，反应时间控制在6小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应釜温度降至常 温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。
[0025] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃，以 450r 的转速搅拌，与负载钯催化剂和三氯甲烷下充分混合，满足m(负载钯催化剂）： m(三氯甲烷下）=1 : 15,在温度为25°C的条件下，控制釜内压力在0. 6MPa，10小时后停 止进气，继续搅拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃；再将其进行过滤、蒸馏，即得新型药用 经皮渗透促进剂产品，收率为94. 2%，在40°C时产品的运动粘度为V4crc= 10. 2mm2 ?f，倾 点为-58°C，数均分子量丽;,=1060,Noack挥发度5. 4%。
[0026] 实施例4 (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，将1-乙基-3-丙基咪唑与ZnCl2在环己 烷下混合反应，通过搅拌控制反应的剧烈程度，其中，满足n(l-乙基-3-丙基咪唑）：n (ZnCl2) = 1 : 2. 5,控制反应温度为30°C，反应时间为4小时，即制得活性催化剂。
[0027] (2)液态聚烯烃的制备：首先，将200L高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理， 确保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入丽;=560的HBPE和癸烯（C1Q)、 活性催化剂体系和环己烷，满足n(HBPE) :n(C1Q) = 1 : 5.2、V(HBPE+C1Q) :V(催化 齐[J):V(环己烷)=11 : 0.5: 25,以180i-mirT1搅拌使其充分接触，保持釜中压力为2. 5 MPa、温度为60°C，反应时间控制在6小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应釜温度降至常 温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。
[0028] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃，以 600r?mirT1的转速搅拌，与负载钯催化剂和环己烷下充分混合，满足m(负载钯催化剂）： m(环己烷）=1 : 15,在温度为25°C的条件下，控制釜内压力在0.6MPa，6小时后停止进 气，继续搅拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃；再将其进行过滤、蒸馏，即得新型药用经 皮渗透促进剂产品，收率为94. 8%，在40°C时产品的运动粘度为V4crc= 20. 2mm2 ?f，倾点 为-55°C，数均分子量丽；=1280,Noack挥发度3. 6%。
[0029] 实施例5 (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，将1-甲基-2-乙基咪唑与A1C13在环己 烷下混合反应，通过搅拌控制反应的剧烈程度，其中，满足n(l-甲基-2-乙基咪唑）：n (A1C13) = 1 : 4,控制反应温度为40°C，反应时间为3.5小时，即制得活性催化剂。
[0030] (2)液态聚烯烃的制备：首先，将200L高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理， 确保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入丽；=380的HBPE和癸烯（C1Q)、 活性催化剂体系和环己烷，满足n(HBPE):n(C1Q)= 1 : 0.46、V(HBPE+C1Q):V(催化 齐[J):V(环己烷)=10 : 0.5: 30,以260i-mirT1搅拌使其充分接触，保持釜中压力为3.0 MPa、温度为50°C，反应时间控制在10小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应釜温度降至 常温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。
[0031] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃，以 500r?mirT1的转速搅拌，与负载钯催化剂和环己烷下充分混合，满足m(负载钯催化剂）： m(环己烷）=1 : 15,在温度为25°C的条件下，控制釜内压力在0.6MPa，6小时后停止进 气，继续搅拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃；再将其进行过滤、蒸馏，即得新型药用经 皮渗透促进剂产品，收率为93. 5%，在40°C时产品的运动粘度为V4crc= 15. 2mm2 ?f，倾点 为-58°C,数均分子量= 852,Noack挥发度4. 5%。
[0032] 实施例6 (1)活性催化剂的制备：在真空手套箱中，将1-甲基-2-丙基咪唑与ZnCl2在二氯甲 烷下混合反应，通过搅拌控制反应的剧烈程度，其中，满足n(l-甲基-2-丙基咪唑）：n (ZnCl2) = 1 : 6,控制反应温度为45°C，反应时间为8小时，即制得活性催化剂。
[0033] (2)液态聚烯烃的制备：首先，将200L高压反应釜经干燥、抽真空、通氮气处理，确 保反应釜内为惰性气体保护环境。其次，向反应釜中加入丽;=580的HBPE和碳十二烯（C12)、 活性催化剂体系和二氯甲烷，满足n(HBPE) :n(C12) = 1 : 1.6、V(HBPE+C12) :V(催化 齐[J) :V(二氯甲烷）=8 : 0.5: 35,以240i-mirT1搅拌使其充分接触，保持釜中压力为0.3 MPa、温度为35°C，反应时间控制在15小时，得到液态聚烯烃初产物；再将反应荃温度降至常 温，将产物静置沉淀、过滤分离出活性催化剂残余和未反应的单体，得到液态聚烯烃。
[0034] (3)液态聚烯烃的氢化：在有氮气保护的氢化釜中加入上述方法制备的聚烯烃，以 500r?mirT1的转速搅拌，与负载钯催化剂和环己烷下充分混合，满足m(负载钯催化剂）： m(二氯甲烷）=1 : 20,在温度为25°C的条件下，控制釜内压力在0.5MPa，6小时后停止 进气，继续搅拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃；再将其进行过滤、蒸馏，即得新型药用经 皮渗透促进剂产品，收率为94. 8%，在40°C时产品的运动粘度为V4crc= 25. 2mm2 ?f，倾点 为-56°C，数均分子量而；=982,Noack挥发度4. 6%。
[0035] 实验结果见表1。
[0036] 表1液态氢化聚烯烃的性能
【权利要求】
1. 一种新型药用经皮渗透促进剂的制备方法，其特征在于，其具体操作如下：首先在 充满氮气的反应釜中加入液态聚乙烯（HBPE)和a-烯烃、活性催化剂体系和有机溶剂，搅 拌使其充分接触，调整釜中压力为〇. 1?5.0 MPa、温度为30?150°C，反应时间控制在4? 48小时，得到液态聚烯烃；再经分离催化剂和未反应的单体，最后通过加氢、蒸馏，得到新 型氢化聚烯烃，作为一种药用经皮渗透促进剂。
2. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用液态聚乙烯（HBPE)数均分子量IS 不大于600。
3. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用a-烯烃单体包括丁烯至二十四烯 (C4 ?C24 )。
4. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所用液态聚乙烯（HBPE)与a-烯烃单体 的摩尔比为1 : 0?1 : 20。
5. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，反应单体、活性催化剂与有机溶剂体积比 为 V (HBPE + a-烯烃）：V (催化齐[J) : V (有机溶齐[J) = 5 : 1: 10 ?20 : 1 : 80。
6. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性催化剂的制备方法如下：在真空 手套箱中，两组分A、B以摩尔比为1 : 0.5?1 : 6的比例与有机溶剂混合，通过搅拌控制 其反应剧烈程度，保持反应温度在20?60°C，2?12小时后反应结束。
7. 按照权利要求1，6所述的方法，其特征在于，组分A为1，2-二烷基咪唑和1，3-二 烷基咪唑中的一种，组分B为金属卤化物，如AlCl3、ZnCl2、TiCl3、TiCl 4、CuCl2和MgCl2中的 一种。
8. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于，液态聚烯烃的氢化工艺具体如下：在有氮 气保护的氢化釜中加入聚烯烃，高转速搅拌，与氢化催化剂和有机溶剂充分混合，在温度为 20?75°C的条件下，控制釜内压力在0. 1?1. 0 MPa范围，2?60小时后停止进气，继续搅 拌数小时，即可获得液态氢化聚烯烃。
9. 按照权利要求1，8所述的方法，其特征在于，所用氢化催化剂为负载镍系催化剂、负 载钯系催化剂或钼催化剂。
10. 按照权利要求1，6,8所述的方法，其特征在于，所用有机溶剂均为经脱水处理的非 极性或极性较小的溶剂，如甲苯、二氯甲烷、氯仿、环己烷或四氯化碳等中的一种。
11. 按照权利要求1，6,8所述的方法，其特征在于，所制备出的液态聚烯烃无色、无味、 无毒，具有高渗透性，对皮肤无任何伤害，可作为一种新型药用经皮渗透促进剂。
【文档编号】A61K47/32GK104277181SQ201310277998
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月4日 优先权日:2013年7月4日
【发明者】相鹏, 王静 申请人:西安艾姆高分子材料有限公司