专利名称：用于形成缓释剂型中可膨胀性渗透组合物的涂料悬浮液(包含渗透聚合物、渗透剂)以及 ...的制作方法
背景发明领域本发明涉及一种缓释剂型。具体地说，本发明提供改进的可膨胀性渗透层和改进的可膨胀性渗透层涂料悬浮液，它们都较好地使用涂覆的可膨胀性渗透层促进缓释剂型的工业生产。
现有技术使用涂覆的可膨胀性渗透层生产缓释剂型是本领域公知的。例如，美国专利5,413,572(“‘572专利”)、美国专利5,324,280(“‘280专利”)和美国申请系列号09/866,036(“‘036申请”)都教导了通过用可膨胀性渗透层涂覆硬或软明胶胶囊生产的缓释剂型。一般而言，在这些出版物中公开的缓释液体胶囊包括被液体活性试剂配料预先填充的胶囊、在预填充胶囊周围形成的可膨胀性渗透层、在可膨胀性渗透层周围形成的半透性层和出口，在剂型操作时，包含在胶囊中的液体活性试剂配料通过该出口输送。如‘036申请所述，阻隔层可以位于胶囊和可膨胀性渗透层之间，从而实现更一致和更好地控制输送液体活性试剂配料。
在使用中，‘572专利、‘280专利和‘036申请中描述的缓释剂型经由半透性层从其环境中吸收水，并送入可膨胀性渗透层。在水被吸收入可膨胀性渗透层时，可膨胀性渗透层发生膨胀并压缩胶囊，使得其中所含的液体配料从出口以可控速率在希望的时间内排出。尽管在参考文献中描述的缓释剂型实现了活性试剂配料的缓释，但是已经发现当试图以工业规模生产这种剂型时，包含在这些剂型中的可膨胀性渗透层的配制有一些困难。具体地说，已经证明在‘572专利、‘280专利和‘036申请中描述的可膨胀性渗透层配料对工艺条件敏感，如果工艺条件没有紧密监控以提供干燥工艺条件，则有产生带裂纹的渗透层的趋势。
在参考文献中描述的缓释液体胶囊的可膨胀性渗透层通常包括渗透聚合物，例如羧基甲基纤维素钠(NaCMC)；渗透剂，例如NaCl；和成膜剂，例如羟乙基纤维素(Natrasol)。为了用引入这些组分的可膨胀性渗透层涂覆中间剂型，适合于喷涂方法的涂料悬浮液通常通过将包含在可膨胀性渗透层中的固体组分混合入双溶剂体系来配制，双溶剂体系例如是水和乙醇溶剂混合物。在形成涂料悬浮液之后，使用例如公知的喷涂技术将可膨胀性渗透层涂覆在中间剂型上。众所周知，喷涂方法通常涉及搅拌要涂覆的物质批料(在这种情况下是中间剂型批料)，同时在该物质上或其周围喷涂涂料配料，从而在一定时间内使该物质被所需厚度的材料层涂覆。从前用于涂覆可膨胀性渗透层的涂料悬浮液包含4.9重量％的NaCMC、8.1重量％的NaCl、3.0重量％的Natrasol和84重量％的溶剂混合物，例如62.7重量％水和21.3重量％乙醇溶剂的混合物。以前使用的涂料悬浮液通常形成这样的可膨胀性渗透层，它包含30.6重量％的NaCMC、50.6重量％的NaCl和18.8重量％的Natrasol。尽管当紧密监控喷涂条件以确保干燥涂料工艺时，根据以前配料生产的涂料悬浮液通常制得具有可接受质量的渗透层，但是在湿工艺条件下，这种涂料悬浮液产生不可接受的高数量的具有带裂纹的可膨胀性渗透层的涂覆物质，所以不适合于进一步加工。
以前涂料悬浮液的工艺敏感性以及所得的可膨胀性渗透层从至少两个方面是不利的。第一，由于剂型在工业规模上生产，所以更难以精确地控制工艺参数。所以，仅仅在特定工艺条件下提供可接受材料的涂料悬浮液是不利的，因为在工业规模上，使用这种涂料悬浮液生产的材料层的质量是不可预料的。第二，湿喷涂方法(即，该喷涂方法的特征是在涂覆环境中较高的溶剂浓度)通常被认为是更有效的。但是为了生产具有所需质量水平和性能的可膨胀性渗透层，以前的涂料悬浮液需要在干燥工艺条件下涂覆可膨胀性渗透层。易于理解的是，这种要求在工业规模上是特别不利的，因为这强制使用不太有效的方法，导致所需的加工时间、使用的材料量和最终生产剂型的成本增加。
为了避免以前涂料悬浮液和由其生产的可膨胀性渗透层的潜在缺点，希望提供一种对工艺不太敏感的涂料悬浮液。但是，为此，必须考虑和保持可膨胀性渗透层的功能。包含在缓释剂型中的可膨胀性渗透层的渗透活性和膨胀能力对于该物质的正确功能而言都是必要的。所以，对现有技术的改进是提供对工艺条件不太敏感的可膨胀性渗透层和涂料悬浮液，且不会损失缓释剂型的功能。这种可膨胀性渗透层和涂料悬浮液不仅使得能在各种工艺条件下涂覆可膨胀性渗透层，而且将促进工业生产包含涂覆的可膨胀性渗透层的缓释剂型。
发明概述本发明包括用于提供缓释剂型用可膨胀性渗透层的涂料悬浮液，缓释剂型例如是缓释液体胶囊。有利的是，本发明的涂料悬浮液显示比现用涂料配料更小的工艺敏感性，使得能在湿和干条件下涂覆可膨胀性渗透层。此外，由本发明涂料悬浮液提供的可膨胀性渗透层的渗透活性和膨胀能力使得能生产显示所需性能特点的缓释剂型。所以，本发明的涂料悬浮液促进了包括涂覆的可膨胀性渗透层的缓释剂型的工业生产，这是由于其提供在不同工艺条件下具有一致的质量的渗透层和能够使用更有效的涂覆方法。
与干喷涂方法相比，湿喷涂方法的特征在于在涂覆环境中有较高的溶剂浓度。众所周知，调整特定喷涂方法的“干”或“湿”可以通过改变一些工艺参数中的一个或多个来实现，这些工艺参数例如是入口温度、喷涂速率、搅拌速度、空气体积、排气压力和枪-床距离(gun-to-bed)。但是，生产特定涂料的湿工艺中的一组工艺参数将不一定产生用于不同涂料应用的湿工艺。实际上，实现湿或干涂覆方法所必需的工艺参数通常随着正在改变的涂料配料或材料而改变。因为湿工艺通常被认为能提供更有效的喷涂，但是湿和干喷涂工艺可以通过达到的涂料效率来确定。由于表述“干喷涂方法”和“干燥工艺条件”与本发明的涂料悬浮液或可膨胀性渗透层相关使用，所以这些表述表明能达到约80％或更低的涂覆效率的工艺条件，而由于表述“湿喷涂方法”和“湿工艺条件”与本发明的涂料悬浮液或可膨胀性渗透层相关使用，所以这些表述表明能达到约85％或更高的涂覆效率的工艺条件。
本发明还提供可膨胀性渗透层，其可以通过本发明的涂料悬浮液生产。本发明的可膨胀性渗透层适用于缓释剂型，例如缓释液体胶囊。重要的是，即使用于生产本发明的可膨胀性渗透层的各组分的相对百分比与以前使用的可膨胀性渗透层相比有显著变化，但是本发明的可膨胀性渗透层没有损害将其引入剂型的缓释功能。
缓释剂型也包括在本发明的范围内。本发明的缓释剂型可以使用本发明的涂料悬浮液来生产和引入本发明的可膨胀性渗透层。在一个实施方案中，本发明的缓释剂型是缓释液体胶囊。但是，本发明的缓释剂型不限于引入液体填充胶囊的剂型，但是包括任何引入本发明的可膨胀性渗透层的剂型。
本发明还包括一种生产缓释剂型的方法。一般而言，本发明的方法包括提供要被渗透层涂覆的中间剂型和用本发明的可膨胀性渗透层涂覆中间剂型。在一个具体的实施方案中，本发明的方法可以另外包括提供本发明的涂料悬浮液和用喷涂方法涂覆本发明的可膨胀性渗透层。
附图简述
图1显示根据本发明的剂型的实施方案。
图2显示操作中的图1剂型。
图3是显示各种缓释液体胶囊的体外释放分布的图。
表1显示在实施例1中描述的八个涂覆实验中每一个使用的工艺条件详细内容。
表2显示在实施例1中描述的八个涂覆实验每一个获得的结果详细内容。
本发明的详细描述本发明的涂料悬浮液包含渗透聚合物(osmopolymer)、渗透剂和成膜剂。但是，与以前的涂料悬浮液配料相比，本发明的涂料悬浮液包括相对较大量的成膜剂和相对较小量的渗透聚合物和渗透剂。具体地说，本发明的涂料配料包含约5-7重量％的成膜剂，其配制成固含量是约16-20重量％，优选约16-18重量％。所以，在本发明涂料悬浮液中包含的渗透聚合物和渗透剂占涂料悬浮液的约9-15重量％，渗透聚合物和渗透剂优选占涂料悬浮液的约9-13重量％。尽管渗透聚合物和渗透剂的量将随着涂料悬浮液中所含的成膜剂的量而变化，但是在本发明涂料悬浮液中所含的渗透聚合物与渗透剂之比保持在约0.5∶1至约0.7∶1之间，涂料悬浮液优选配制成渗透聚合物与渗透剂之比为约0.6∶1在给定的所需固含量范围、成膜剂含量的所需范围、本发明涂料悬浮液中包含的渗透聚合物和渗透剂所需比例的情况下，可以配制本发明涂料悬浮液的各种不同实施方案。在本发明涂料悬浮液包含约16-20重量％的固含量和约5-7重量％的成膜剂的情况下，本发明涂料悬浮液中所含的渗透聚合物通常占涂料悬浮液的约3-6.2重量％，渗透剂通常占涂料悬浮液的约5.3-10重量％。
在一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂，总固含量是约16重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约3.7-4.5重量％的渗透聚合物和约6.5-7.3重量％的渗透剂，优选包含约4.1重量％的渗透聚合物和约6.9重量％的渗透剂。
在本发明涂料悬浮液的另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂，总固含量是约16重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约3.3-4.1重量％的渗透聚合物和约5.9-6.7重量％的渗透剂，优选包含约3.7重量％的渗透聚合物和约6.3重量％的渗透剂。
在一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂，总固含量是约16重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约3-3.7重量％的渗透聚合物和约5.3-6重量％的渗透剂，优选包含约3.4重量％的渗透聚合物和约5.6重量％的渗透剂。
在本发明涂料悬浮液的另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂，固含量是约18重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约4.3-5.4重量％的渗透聚合物和约7.6-8.7重量％的渗透剂，优选包含约4.9重量％的渗透聚合物和约8.1重量％的渗透剂。
在本发明涂料悬浮液的另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂，总固含量是约18重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约4-4.9重量％的渗透聚合物和约7.1-8重量％的渗透剂，优选包含约4.5重量％的渗透聚合物和约7.5重量％的渗透剂。
在另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂，总固含量是约18重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约3.7-4.5重量％的渗透聚合物和约6.5-7.3重量％的渗透剂，优选包含约4.1重量％的渗透聚合物和约6.9重量％的渗透剂。
在本发明涂料悬浮液的另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂，固含量是约20重量％。在此实施方案中，涂料悬浮液将通常包含约5-6.2重量％的渗透聚合物和约8.8-10重量％的渗透剂，优选包含约5.6重量％的渗透聚合物和约9.4重量％的渗透剂。
在另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂，总固含量是约20重量％。在此实施方案中，本发明涂料悬浮液将通常包含约4.7-5.8重量％的渗透聚合物和约8.2-9.3重量％的渗透剂，优选包含约5.3重量％的渗透聚合物和约8.7重量％的渗透剂。
在另一个实施方案中，本发明的涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂，总固含量是约20重量％。在此实施方案中，本发明涂料悬浮液将通常包含约4.3-5.4重量％的渗透聚合物和约7.6-8.7重量％的渗透剂，优选包含约4.9重量％的渗透聚合物和约8.1重量％的渗透剂。
在本发明涂料悬浮液中所含的的固体通常被混合入双组分溶剂混合物中，后者适合于形成用于喷涂方法的涂料悬浮液。双组分溶剂混合物包括有机溶剂和含水溶剂，其中有机溶剂能与含水溶剂混溶。有机溶剂优选选择使得在本发明涂料悬浮液中所含的渗透聚合物在有机溶剂中是难溶的。可以包括在涂料悬浮液的双组分溶剂混合物中的有机溶剂包括例如乙醇、异丙醇和丙酮。随着本发明涂料悬浮液的固含量的增加，在双组分溶剂混合物中的有机溶剂的相对量也将增加以保持所需的涂覆特性。在本发明涂料悬浮液中所用的有机溶剂和含水溶剂的相对量也可以随着在涂料悬浮液中的溶剂、渗透聚合物、渗透剂和成膜剂的变化而变化。
在本发明涂料悬浮液的优选实施方案中，双组分溶剂混合物占涂料悬浮液的约80-84重量％，优选涂料悬浮液包含约82-84重量％的双组分溶剂混合物。用于双组分溶剂混合物中的优选溶剂是乙醇和水。当本发明的涂料悬浮液包括由乙醇和水形成的双组分溶剂体系时，乙醇与水的比率优选是约1∶2至约1∶4，最优选约1∶2.2至1∶3.5。例如，当本发明的涂料悬浮液包括16重量％固体时，乙醇与水的比率优选是约1∶3至约1∶3.5。但是，当本发明的涂料悬浮液包括20重量％固体时，涂料悬浮液优选配制成乙醇与水的比率是约1∶2至约1∶2.2。
在本发明涂料悬浮液的优选实施方案中，成膜剂是Natrasol，渗透聚合物是NaCMC，渗透剂是NaCl。但是，本发明的涂料悬浮液不限于使用这些材料。例如，在本发明涂料悬浮液中所含的成膜剂还可以选自例如羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、甲基纤维素(“MC”)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物(KollicoatIR)和聚乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如Kollidone25、Kollidone30和KollidoneVA64。另外，‘572专利、‘280专利和‘036申请还描述了适用于本发明涂料悬浮液中的其它渗透聚合物和渗透剂(也称为“渗透有效化合物”或“渗透剂”)。‘572专利、‘280专利和‘036申请中各自的全文内容引入本文供参考。
重要的是，已经发现与以前用于提供可膨胀性渗透层的涂料悬浮液相比，本发明的涂料悬浮液的工艺敏感性显著更小。特别是，已经发现本发明的涂料悬浮液可以用于在湿和干工艺条件下都形成具有可膨胀性渗透层的涂料剂型，且不会出现产生有裂纹或缺陷的渗透层的显著危险。所以，本发明的涂料悬浮液降低或清除了与以前所用涂料悬浮液的工艺敏感性有关的问题，从而促进了引入涂覆可膨胀性渗透层的缓释剂型的工业生产。
与以前涂覆的渗透层相比，本发明的可膨胀性渗透层的特征在于增加量的成膜剂和减少量的渗透聚合物和渗透剂。具体地说，本发明的可膨胀性渗透层包含约25-44重量％的成膜剂，优选渗透层包含约30-40重量％的成膜剂，特别优选渗透层包含约31-39重量％的成膜剂。随着本发明的可膨胀性渗透层中所含的成膜剂的量的变化，在可膨胀性渗透层中所含的渗透聚合物和渗透剂的量也发生变化。但是，在本发明的可膨胀性渗透层中所含的渗透聚合物与渗透剂的比率保持在约0.5∶1至约0.7∶1，优选可膨胀性渗透层中所含的渗透聚合物与渗透剂的比率是约0.6∶1。例如，当本发明的可膨胀性渗透层被配制成包含混合入含有65.3重量％水和18.7重量％乙醇的双组分溶剂混合物中的5重量％成膜剂、4.1重量％渗透聚合物和6.9重量％渗透剂的涂料悬浮液涂覆时，可膨胀性渗透层将包含约31.3重量％的成膜剂、约25.6重量％的渗透聚合物和约43.1重量％的渗透剂。
在一个实施方案中，本发明的可膨胀性渗透层包含约31.3-43.8重量％的成膜剂。此实施方案的示例性配料包括以下可膨胀性渗透层，其包含约31.3重量％的成膜剂、约22.9-28.3重量％的渗透聚合物和约40.4-45.8重量％的渗透剂；可膨胀性渗透层，其包含约37.5重量％的成膜剂、约20.8-25.7重量％的渗透聚合物和约36.8-41.7重量％的渗透剂；和可膨胀性渗透层，其包含约43.8重量％的成膜剂、约18.7-23.1重量％的渗透聚合物和约33.1-37.5重量％的渗透剂。
在另一个实施方案中，本发明的可膨胀性渗透层配制成包含约27.8-41.2重量％的成膜剂。此实施方案的示例性配料包括以下可膨胀性渗透层，其包含约27.8重量％的成膜剂、约24.1-29.7重量％的渗透聚合物和约42.5-48.1重量％的渗透剂；可膨胀性渗透层，其包含约33.3重量％的成膜剂、约22.2-27.5重量％的渗透聚合物和约39.2-44.5重量％的渗透剂；和可膨胀性渗透层，其包含约41.2重量％的成膜剂、约19.6-24.2重量％的渗透聚合物和约34.6-39.2重量％的渗透剂。
在另一个实施方案中，本发明的可膨胀性渗透层包含约25-35重量％的成膜剂。此实施方案的示例性本发明的可膨胀性渗透层配料包括以下可膨胀性渗透层，其包含约25重量％的成膜剂、约25-30.9重量％的渗透聚合物和约44.1-50重量％的渗透剂；可膨胀性渗透层，其包含约30重量％的成膜剂、约23.3-28.8重量％的渗透聚合物和约41.2-46.7重量％的渗透剂；和可膨胀性渗透层，其包含约35重量％的成膜剂、约21.7-26.8重量％的渗透聚合物和约38.2-43.3重量％的渗透剂。
本发明的可膨胀性渗透层的组成使得可膨胀性渗透层能在不同工艺条件下被涂覆，这进而促进了具有涂覆的可膨胀性渗透层的缓释剂型的工业生产。惊奇的是，尽管在本发明可膨胀性渗透层中所含的成膜剂的用量增加以及渗透聚合物和渗透剂的用量降低，但是与以前生产的可膨胀性渗透层相比，可膨胀性渗透层没有受到损害。所以，本发明的可膨胀性渗透层不仅促进了具有涂覆的可膨胀性渗透层的缓释剂型的工业生产，而且本发明的可膨胀性渗透层是在不损害这种剂型的性能的情况下实现该目的的。
尽管本发明的可膨胀性渗透层可以通过本发明的涂料悬浮液使用喷涂方法生产，但是任何合适的组合物或方法可以用于提供本发明的可膨胀性渗透层。在一个实施方案中，本发明的可膨胀性渗透层包含Natrasol作为成膜剂，NaCMC作为渗透聚合物和NaCl作为渗透剂。但是与本发明的涂料悬浮液相似，本发明的可膨胀性渗透层不限于Natrasol作为成膜剂，NaCMC作为渗透聚合物或NaCl作为渗透剂。易于理解的是，适用于本发明涂料悬浮液的成膜剂、渗透聚合物和渗透剂也适用于本发明的可膨胀性渗透涂层中。
本发明的剂型通过引入本发明可膨胀性渗透层的缓释剂型来示例。在一个实施方案中(显示在图1中)，本发明的剂型10可以是缓释剂型，包括含有液体活性试剂配料14的胶囊12，涂覆胶囊12的本发明可膨胀性渗透层16，涂覆可膨胀性渗透层16的半透性层18，通过半透性层18和可膨胀性渗透层16形成的出口20，和任选的位于胶囊12和本发明可膨胀性渗透层16之间的阻隔层22。适合于形成这种剂型中的含有液体活性试剂配料14的胶囊12、任选的阻隔层22、半透性层18和出口20的材料和方法描述在‘572专利、‘280专利和‘036申请中，将其内容引入本文供参考。
这里使用的术语“活性试剂”包括任何药物、治疗化合物或可以输送而为预期目标提供益处的组合物。术语“活性试剂”包括杀藻剂、抗氧化剂、空气清新剂、杀微生物剂、杀菌剂、催化剂、化学反应剂、杀虫剂、杀真菌剂、发酵剂、肥力(fertility)抑制剂、肥力促进剂、杀菌剂、植物生长促进剂、植物生长抑制剂、防腐剂、杀鼠剂、消毒剂、昆虫用性杀虫剂等。适用于从缓释胶囊输送的并可以引入液体活性试剂配料中的示例性活性试剂也描述在‘572专利、‘280专利和‘036申请中。
在这里使用的术语“液体活性试剂配料”表示含有活性试剂并能从缓释剂型流出和流入使用环境中的配料。该配料可以是纯的液体活性试剂或溶液、悬浮液、浆液、乳液、半乳化组合物、脂质体溶液或其它其中包含活性试剂的可流动性组合物。液体活性试剂配料可以在比使用环境温度低的温度下是固体，使用环境温度例如是人或动物的体温，但是该固体应该在施用本发明的剂型后成为可流动的组合物。粘合剂、抗氧化剂、药学上可接受的载体、渗透促进剂等可以与活性试剂一起包含在液体活性试剂配料中，该液体活性试剂配料可以包含表面活性剂或表面活性剂的混合物。在本发明剂型中所含的液体活性试剂配料被配制成使得液体活性试剂不会物理或化学降解包含该液体活性试剂配料的物质(device)到损害该剂型所需性能的程度。
图2显示操作中的图1剂型10。在剂型10施用到操作环境中时，来自操作环境的水被半透性层18吸收，并进入可膨胀性渗透层16，这引起可膨胀性渗透层16膨胀，如图2所示。在膨胀时，可膨胀性渗透层16对胶囊12施加压缩力，导致胶囊12崩溃，并将胶囊12中所含的液体活性试剂配料14经由出口20排出并以受控速率在所需时间内进入操作环境。有利的是，由图1和图2显示的本发明剂型10提供的释放分布可以按照需要改进，通过改变剂型10的各种组分的一个或多个方面来进行，例如通过改变在剂型10中所含的可膨胀性渗透层16或半透性层18的厚度或化学组成。
虽然图1和图2显示了本发明剂型的优选实施方案，但是本发明的剂型不限于这种形式。本发明的剂型包括任何使用本发明可膨胀性渗透层的缓释剂型。通常，当本发明的剂型设计用于人和兽药物应用时，本发明的剂型将设计提供在约2-24小时、约4-12小时或约6-8小时内输送在液体活性试剂配料中所含的活性试剂，这是因为剂量可以在1天内施用一次至几次。本发明的剂型可以是适用于将活性试剂输送到所需使用环境中的各种形状、尺寸和形式。例如，本发明的剂型包括口腔、植入物、肛门、人工腺、颈、子宫内、耳、鼻、真皮、阴道、经皮、皮下和相似的输送体系。或者，本发明的剂型可以设计用于包装或用于输送口气清新剂、香料、含有真皮药物的浴油、含有药物的泡沫浴等。此外，本发明的剂型可以设计尺寸、形状、结构和适用于在料流、水族馆、田野、工厂、水库、实验室设施、温室、运输工具、军用设备、医院、兽医、护理室、农场、动物园、病房、诊所和其它使用地点中输送活性试剂。
本发明还包括一种生产缓释剂型的方法。本发明的方法包括提供中间剂型。在描述本发明方法中使用的术语“中间剂型”表示这样的物质，它能形成本发明缓释剂型的一种或多种组分但是作为本发明剂型是不完整的。本发明的方法还包括使用合适的方法用本发明的可膨胀性渗透层涂覆中间剂型。在一个实施方案中，本发明的方法包括提供本发明的涂料悬浮液和用喷涂方法用本发明的可膨胀性渗透层涂覆中间剂型。如果在本发明方法中使用喷涂方法，则喷涂方法将优选是湿喷涂方法。但是，当本发明方法包括喷涂方法时，也可以使用干喷涂方法。在另一个实施方案中，本发明的方法包括提供在其上具有阻隔层的中间剂型，而在另一个实施方案中，本发明的方法包括提供不含阻隔层的中间剂型。
实施例1各种批料的中间剂型在湿和干涂覆条件下用本发明的涂料悬浮液或现有技术的涂料悬浮液涂覆。观察由这些批料获得的被涂覆的中间剂型中的缺陷以评价所用涂料悬浮液的工艺敏感性。在第一次观察后，将这些剂型用半透性层涂覆，并第二次观察这些剂型的缺陷。由各批料形成的剂型选择用于体外释放速率检测以评价通过本发明可膨胀性渗透层达到的释放速率分布。
在各批料中使用的中间剂型是通过用阻隔层涂覆11#长方形明胶胶囊来制备。这些胶囊各自用200mg Guanifenesin液体活性试剂配料填充，由Banner Pharmacaps提供。用于阻隔层的阻隔层涂料溶液通过将97重量％的Kollicoat SR乳液(30％固含量)和3重量％的丙二醇混合来制备。阻隔层涂料溶液然后在52”Hi-涂覆器中被喷到明胶胶囊上，直到重量增加约40mg/个胶囊。制备完后，将中间剂型分成八个不同的批料，用于进一步加工。
制备四个用于涂覆的可膨胀性渗透层的不同涂料悬浮液。第一个涂料悬浮液包含混合入62.7重量％水和21.3重量％乙醇中的3重量％的Natrasol、4.9重量％的NaCMC(羧甲基纤维素钠，7H4F，MW700,000)和8.1重量％的NaCl。第二个涂料悬浮液包含混合入62.7重量％水和21.3重量％乙醇中的5重量％的Natrasol、4.1重量％的NaCMC(羧甲基纤维素钠，7H4F，MW700,000)和6.9重量％的NaCl。第三个涂料悬浮液包含混合入65.3重量％水和18.7重量％乙醇中的3重量％的Natrasol、4.9重量％的NaCMC(羧甲基纤维素钠，7H4F，MW700,000)和8.1重量％的NaCl。第四个涂料悬浮液包含混合入65.3重量％水和18.7重量％乙醇中的5重量％的Natrasol、4.1重量％的NaCMC(羧甲基纤维素钠，7H4F，MW700,000)和6.9重量％的NaCl。为了制备每个涂料悬浮液，在各悬浮液中包含的Natrasol和NaCMC在第一容器中悬浮在合适量的乙醇中，和在第二个容器中，在各涂料悬浮液中包含的NaCl溶解在合适量的水中。这些涂料悬浮液然后通过在恒定混合条件下将在各悬浮液中所用的NaCl溶液缓慢加入相应的乙醇悬浮液中来完成。
这四个涂料悬浮液中的每一个然后用于涂覆两个批料的中间剂型，得到总共八个涂覆实验。这四个涂料悬浮液各自用于涂覆两个批料的中间剂型，从而每个涂料悬浮液可以用于在干工艺条件下涂覆一个批料的剂型，和在湿工艺条件下涂覆第二个批料的剂型。八个涂覆实验各自在24”Hi涂覆器中进行，用于每个涂覆实验的工艺参数以及所达到的涂覆效率列在表1中。进行的八个涂覆实验标记为24_12至24_19，其中涂覆实验24_12和24_13使用第一个涂料悬浮液，涂覆实验24_14和24_15使用第二个涂料悬浮液，涂覆实验24_16和24_17使用第三个涂料悬浮液，涂覆实验24_18和24_19使用第四个涂料悬浮液。在八个批料中各自达到的可膨胀性渗透层的最终增重是约200mg/个中间剂型。
表2列出了在每个涂覆实验中使用的的涂料悬浮液，各涂覆实验的涂覆条件，每个涂覆实验达到的涂覆效率以及由每个涂覆实验得到的带裂纹物质(涂覆的中间剂型)的百分比。参见表2可见，在湿工艺条件下和使用本发明涂料悬浮液进行的涂覆实验24_14和24_18没有产生任何带裂纹的物质。相比之下，也在湿工艺条件下但使用现有技术涂料悬浮液进行的涂覆实验24_13和24_17产生了相当比例的带裂纹的物质，其中在24_13涂覆实验中产生了0.19％的带裂纹的物质，和在24_17涂覆实验中产生了0.14％的带裂纹的物质。当涂覆实验经受监控以确保干燥涂覆工艺时，四个涂料悬浮液都没有产生具有带裂纹的可膨胀性渗透层的物质。从表2的结果可见，本发明的涂料配料没有显示现有技术涂料配料所特有的工艺敏感性。
在观察了涂覆的中间剂型的每个批料之后，将这些物质用半透性层涂覆。用于用半透性层涂覆每个批料的涂料溶液是通过将约4∶1(w/w)比率的乙酸纤维素(CA398-10)和Pluronic F108溶解在丙酮中来制备，使得最后的涂料溶液含有4％(w/v)固体。该涂料溶液然后在24”Hi涂覆器中以约180g/分钟的速率涂在每个批料的物质上，半透性层的最终增重是约125mg/个物质。在用半透性层涂覆每个批料之后，第二次观察这些已被可膨胀性渗透层和半透性层涂覆的物质。
第二次观察的结果也列在表2中。重要的是，在涂覆实验24_13和24_17获得的物质被半透性层涂覆之后，带裂纹的物质的出现显著增加。在涂覆实验24_13中，带裂纹的体系的百分比从0.98％增加到1.98％，而在涂覆实验24_17中，带裂纹的体系的百分比从0.14％增加到4.95％，这表明现有技术配料的工艺敏感性的作用随着剂型进行进一步加工而变差。另外，在涂覆实验24_16中，在该批料中包含的物质被半透性层涂覆之后，带裂纹的体系的百分比增加到0.12％。但是，即使在用半透性层涂覆之后，在涂覆实验24_14、24_15、24_18和24_19(其中中间剂型用本发明的可膨胀性渗透层、用本发明的涂料悬浮液在湿和干工艺条件下涂覆)中生产的批料保持不含带裂纹的物质。
实施例2为了比较本发明可膨胀性渗透层的功能和现有技术可膨胀性渗透层的功能，从实施例1中加工的每个批料获得的物质进行体外实验。不含裂纹的物质选自八个批料中的每一个，并具有出口。每个物质的出口使用可控制的微型钻机形成，直径是约40密耳，深度是约30密耳。在提供出口之后，这些物质被引入900ml的AIF中，使用USP II桨式方法在100rpm搅拌速度下测定释放速率分布。在释放介质中的Guaifenesin浓度用UV光谱仪在276nm波长下分析。
图3提供了在实施例1中八个批料各自生产的物质获得的释放速率分布的比较。从图3可见，在涂覆实验24_14、24_15、24_18和24_19中获得的物质提供了与涂覆实验24_12、24_13、24_16和24_17中获得的物质基本相同的缓释性能。
权利要求
1.一种涂料悬浮液，包含渗透聚合物；渗透剂；成膜剂，其中该涂料悬浮液含有约5-7重量％的成膜剂；和双组分溶剂体系。
2.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液的总固含量是约16-20重量％。
3.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液的总固含量是约16-18重量％。
4.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液的总固含量是约16重量％。
5.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液的总固含量是约18重量％。
6.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液的总固含量是约20重量％。
7.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液中所含的渗透聚合物与渗透剂的比率是约0.5∶1至约0.7∶1。
8.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液中所含的渗透聚合物与渗透剂的比率是约0.6∶1。
9.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂。
10.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂。
11.权利要求1的涂料悬浮液，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂。
12.权利要求1的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系占涂料悬浮液的约80-84重量％。
13.权利要求1的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系占涂料悬浮液的约80-82重量％。
14.权利要求1的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系占涂料悬浮液的约80重量％。
15.权利要求1的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系占涂料悬浮液的约82重量％。
16.权利要求1的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系占涂料悬浮液的约84重量％。
17.权利要求1的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16-20重量％，涂料悬浮液包含约5-7重量％的成膜剂、约3-6.2重量％的渗透聚合物和约5.3-10重量％的渗透剂。
18.权利要求17的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系占涂料悬浮液的约80-84重量％。
19.权利要求18的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系包括有机溶剂和含水溶剂，其中有机溶剂能与含水溶剂混溶，和渗透聚合物在有机溶剂中是难溶的。
20.权利要求18的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系包含乙醇和水。
21.权利要求20的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系中所含的乙醇与水的比率是约1∶2至约1∶4，
22.权利要求20的涂料悬浮液，其中双组分溶剂体系中所含的乙醇与水的比率是约1∶2.2至1∶3.5。
23.权利要求20的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，双组分溶剂体系中所含的乙醇与水的比率是约1∶3至约1∶3.5。
24.权利要求20的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，双组分溶剂体系中所含的乙醇与水的比率是约1∶2至约1∶2.2。
25.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂、约3.7-4.5重量％的渗透聚合物和约6.5-7.3重量％的渗透剂。
26.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂、约4.1重量％的渗透聚合物和约6.9重量％的渗透剂。
27.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂、约3.3-4.1重量％的渗透聚合物和约5.9-6.7重量％的渗透剂。
28.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂、约3.7重量％的渗透聚合物和约6.3重量％的渗透剂。
29.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂、约3-3.7重量％的渗透聚合物和约5.3-6重量％的渗透剂。
30.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约16重量％，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂、优选包含约3.4重量％的渗透聚合物和约5.6重量％的渗透剂。
31.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约18重量％，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂、约4.3-5.4重量％的渗透聚合物和约7.6-8.7重量％的渗透剂。
32.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约18重量％，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂、约4.9重量％的渗透聚合物和约8.1重量％的渗透剂。
33.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约18重量％，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂、约4-4.9重量％的渗透聚合物和约7.1-8重量％的渗透剂。
34.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约18重量％，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂、约4.5重量％的渗透聚合物和约7.5重量％的渗透剂。
35.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约18重量％，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂、约3.7-4.5重量％的渗透聚合物和约6.5-7.3重量％的渗透剂。
36.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约18重量％，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂、约4.1重量％的渗透聚合物和约6.9重量％的渗透剂。
37.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂、约5-6.2重量％的渗透聚合物和约8.8-10重量％的渗透剂。
38.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，其中涂料悬浮液包含约5重量％的成膜剂、约5.6重量％的渗透聚合物和约9.4重量％的渗透剂。
39.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂、约4.7-5.8重量％的渗透聚合物和约8.2-9.3重量％的渗透剂。
40.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，其中涂料悬浮液包含约6重量％的成膜剂、约5.3重量％的渗透聚合物和约8.7重量％的渗透剂。
41.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂、约4.3-5.4重量％的渗透聚合物和约7.6-8.7重量％的渗透剂。
42.权利要求18的涂料悬浮液，其中渗透聚合物、渗透剂和成膜剂占涂料悬浮液的约20重量％，其中涂料悬浮液包含约7重量％的成膜剂、约4.9重量％的渗透聚合物和约8.1重量％的渗透剂。
43.权利要求18的涂料悬浮液，其中成膜剂包括选自以下的物质羟乙基纤维素例如Natrasol，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如Kollidone25、Kollidone30和KollidoneVA 64。
44.权利要求18的涂料悬浮液，其中成膜剂包括羟乙基纤维素例如Natrasol，渗透聚合物包括NaCMC，渗透剂包括NaCl。
45.一种渗透涂层，包含渗透聚合物；渗透剂，其中渗透聚合物和渗透剂一起占渗透涂层的约55-76重量％；和成膜剂，其中成膜剂占渗透涂层的约25-44重量％。
46.权利要求45的渗透涂层，其中渗透涂层包含约31.3-43.8重量％的成膜剂。
47.权利要求46的渗透涂层，其中渗透涂层包含约31.3重量％的成膜剂、约22.9-28.3重量％的渗透聚合物和约40.4-45.8重量％的渗透剂。
48.权利要求46的渗透涂层，其中渗透涂层包含约37.5重量％的成膜剂、约20.8-25.7重量％的渗透聚合物和约36.8-41.7重量％的渗透剂。
49.权利要求46的渗透涂层，其中渗透涂层包含约43.8重量％的成膜剂、约18.7-23.1重量％的渗透聚合物和约33.1-37.5重量％的渗透剂。
50.权利要求45的渗透涂层，其中渗透涂层包含约27.8-41.2重量％的成膜剂。
51.权利要求50的渗透涂层，其中渗透涂层包含约27.8重量％的成膜剂、约24.1-29.7重量％的渗透聚合物和约42.5-48.1重量％的渗透剂。
52.权利要求50的渗透涂层，其中渗透涂层包含约33.3重量％的成膜剂、约22.2-27.5重量％的渗透聚合物和约39.2-44.5重量％的渗透剂。
53.权利要求50的渗透涂层，其中渗透涂层包含约41.2重量％的成膜剂、约19.6-24.2重量％的渗透聚合物和约34.6-39.2重量％的渗透剂。
54.权利要求45的渗透涂层，其中渗透涂层包含约25-35重量％的成膜剂。
55.权利要求50的渗透涂层，其中渗透涂层包含约25重量％的成膜剂、约25-30.9重量％的渗透聚合物和约44.1-50重量％的渗透剂。
56.权利要求50的渗透涂层，其中渗透涂层包含约30重量％的成膜剂、约23.3-28.8重量％的渗透聚合物和约41.2-46.7重量％的渗透剂。
57.权利要求50的渗透涂层，其中渗透涂层包含约35重量％的成膜剂、约21.7-26.8重量％的渗透聚合物和约38.2-43.3重量％的渗透剂。
58.权利要求45的渗透涂层，其中成膜剂包括选自以下的物质羟乙基纤维素例如Natrasol，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如Kollidone25、Kollidone30和KollidoneVA 64。
59.权利要求45的渗透涂层，其中成膜剂包括羟乙基纤维素例如Natrasol，渗透聚合物包括NaCMC，渗透剂包括NaCl。
60.一种缓释剂型，包含被包含在胶囊内的活性试剂配料；在胶囊上的渗透涂层，该渗透涂层包含渗透聚合物、渗透剂和成膜剂，其中渗透聚合物和渗透剂一起占渗透涂层的约55-76重量％，成膜剂占渗透涂层的约25-44重量％；半透性层；和位于胶囊和渗透涂层之间的任选阻隔层。
61.一种提供渗透涂层的方法，该方法包括提供中间剂型；和提供涂料悬浮液，它包含渗透聚合物、渗透剂、成膜剂和双组分溶剂体系，其中该涂料悬浮液含有约5-7重量％的成膜剂；用该涂料悬浮液涂覆中间剂型，使得中间剂型被渗透涂层涂覆。
62.权利要求60的方法，其中所述用涂料悬浮液涂覆中间剂型是在湿工艺条件下进行。
63.权利要求60的方法，其中所述中间剂型的涂覆是在干工艺条件下进行。
全文摘要
本发明涉及可膨胀性渗透层和用于提供可膨胀性渗透层的涂料悬浮液，它们都用于生产缓释剂型。本发明的可膨胀性渗透层可以用本发明的涂料悬浮液生产。有利的是，本发明的涂料悬浮液可以用于在湿和干工艺条件下涂覆可膨胀性渗透层，且不会损害所生产的可膨胀性渗透层的质量，所以提供了较好的涂料悬浮液，促进了具有涂覆的可膨胀性渗透层的缓释剂型的工业生产。
文档编号A61K9/32GK1678292SQ03820697
公开日2005年10月5日 申请日期2003年6月28日 优先权日2002年6月28日
发明者S·李, L·－C·董, P·施瓦南德, P·S·L·王 申请人:阿尔扎公司