一种治疗子宫肌瘤的药物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗子宫肌瘤的药物组合物。该药物组合物是由以下重量份的原料制成的：树扁竹1～3，扁竹参1～3，埃蕾1～3。该药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液。该药物组合物可用于制备治疗子宫肌瘤的药物。
【专利说明】一种治疗子宫肌瘤的药物及其制备方法与应用
[0001]
【技术领域】： 本发明属于中药领域，涉及一种由树扁竹、扁竹参、埃蕾组成的具有治疗子宫肌瘤作用 的药物组合物。
[0002] 技术背景： 子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种良性肿瘤，也是人体中最常见的肿瘤之一， 又称为纤维肌瘤、子宫纤维瘤。由于子宫肌瘤主要是由子宫平滑肌细胞增生而成，其中有少 量纤维结缔组织作为一种支持组织而存在，故称为子宫平滑肌瘤较为确切，简称子宫肌瘤。
[0003] 有关子宫肌瘤的病因迄今仍不十分清楚，可能涉及到正常肌层的细胞突变、性激 素及局部生长因子间的较为复杂的相互作用。根据大量临床观察和实验结果表明子宫肌瘤 是一种激素依赖性肿瘤。雌激素是促使肌瘤生长的主要因素，还有学者认为生长激素（GH) 与肌瘤生长亦有关，GH能协同雌激素促进有丝分裂而促进肌瘤生长，并推测人胎盘催乳素 (HPL)也能协同雌激素促有丝分裂作用，认为妊娠期子宫肌瘤生长加速除与妊娠期高激素 环境有关外，可能HPL也参加了作用。此外卵巢功能、激素代谢均受高级神经中枢的控制调 节，故神经中枢活动对肌瘤的发病也可能起重要作用。
[0004] 多数子宫肌瘤患者无症状，仅在盆腔检查或超声检查时偶被发现。如有症状则与 肌瘤生长部位、速度、有无变性及有无并发症关系密切，而与肌瘤大小、数目多少关系相对 较小。患有多个浆膜下肌瘤者未必有症状，而一个较小的黏膜下肌瘤常可引起不规则阴道 流血或月经过多。临床上常见的症状有： (1)子宫出血为子宫肌瘤最主要的症状，出现于半数以上的患者。其中以周期性出血为 多，可表现为月经量增多、经期延长或周期缩短。亦可表现为不具有月经周期性的不规则阴 道流血。子宫出血以黏膜下肌瘤及肌壁间肌瘤较多见，而浆膜下肌瘤很少引起子宫出血。
[0005] (2)腹部包块及压迫症状肌瘤逐渐生长，当其使子宫增大超过3个月妊娠子宫大 小或为位于宫底部的较大浆膜下肌瘤时，常能在腹部扪到包块，清晨膀胱充盈时更为明显。 包块呈实性，可活动，无压痛。肌瘤长到一定大小时可引起周围器官压迫症状，子宫前壁肌 瘤贴近膀胱者可产生尿频、尿急；巨大宫颈肌瘤压迫膀胱可引起排尿不畅甚至尿潴留；子 宫后壁肌瘤特别是宫颈后唇肌瘤可压迫直肠，引起大便不畅、排便后不适感；巨大阔韧带肌 瘤可压迫输尿管，甚至引起肾盂积水。
[0006] (3)疼痛一般情况下子宫肌瘤不引起疼痛，但不少患者可诉有下腹坠胀感、腰背酸 痛。当浆膜下肌瘤发生蒂扭转或子宫肌瘤发生红色变性时可产生急性腹痛，肌瘤合并子宫 内膜异位症或子宫腺肌症者亦不少见，则可有痛经。
[0007] (4)白带增多子宫腔增大，子宫内膜腺体增多，加之盆腔充血，可使白带增加。子宫 或宫颈的黏膜下肌瘤发生溃疡、感染、坏死时，则产生血性或脓性白带。
[0008] (5)不孕与流产有些子宫肌瘤患者伴不孕或易发生流产，对受孕及妊娠结局的影 响可能与肌瘤的生长部位、大小及数目有关。巨大子宫肌瘤可引起宫腔变形，妨碍孕囊着床 及胚胎生长发育；肌瘤压迫输卵管可导致管腔不通畅；黏膜下肌瘤可阻碍孕囊着床或影响 精子进入宫腔。肌瘤患者自然流产率高于正常人群，其比约4 :1。
[0009] (6)贫血由于长期月经过多或不规则阴道流血可引起失血性贫血，较严重的贫血 多见于黏膜下肌瘤患者。
[0010] (7)其他极少数子宫肌瘤患者可产生红细胞增多症，低血糖，一般认为与肿瘤产生 异位激素有关。
[0011] 本发明提供了一种治疗子宫肌瘤的药物组合物，研究表明该组合物对子宫肌瘤具 有较好的治疗效果。
[0012]
【发明内容】
： 本发明的目的是提供一种治疗子宫肌瘤的药物组合物。
[0013] 本发明的另一目的是提供药物组合物的制备方法。
[0014] 本发明的还提供该药物组合物在制备治疗子宫肌瘤以及子宫内膜异位症药物中 的应用。
[0015] 本发明的目的是通过以下方式实现的： 一种治疗子宫肌瘤的药物组合物，是由以下重量份的原料制成的：树扁竹1?3,扁竹 参1?3,埃蕾1?3。
[0016] 所述药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：树扁竹1，扁竹参2,埃蕾3。
[0017] 所述药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：树扁竹2,扁竹参3,埃蕾2。
[0018] 所述药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：树扁竹3,扁竹参1，埃蕾1。
[0019] 所述药物组合物优选是由以下重量份的原料制成的：树扁竹1，扁竹参1，埃蕾1。
[0020] 所述药物组合物采用药学中常规的制药方法制备成口服制剂。
[0021] 所述药物组合物制备成的口服制剂为片剂、丸剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液。
[0022] 所述药物组合物优选采用如下方法制备：取树扁竹、扁竹参、埃蕾，混合，加入5? 10倍量的水煎煮2?4次，每次0. 5?2小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎成细 粉，加入辅料，混匀，装入硬胶囊，即得。
[0023] 所述药物组合物可用于制备治疗子宫肌瘤的药物。
[0024] 所述药物组合物还可用于制备治疗子宫内膜异位症的药物。
[0025] 本发明药物组合物中的树扁竹，为兰科鸢尾兰属植物鸢尾兰的全草。鸢尾兰， Oberonia iridifolia (Roxb.) Lindl. [Cymbidium iridifolium Roxb.],多年生附生草本， 高12?30cm，簇生多数须根。叶厚，两侧压扁并互相套叠，剑形或长圆状披针形，长4? 13cm，宽1?2cm，先端有时稍歪斜，基部有关节。总状花序从植株中心抽出，远长于叶，直 立，圆柱形，具多数密集的小花；小苞片薄革质，卵形，长1. 5?2mm。花小，直径约2臟，白绿 色；萼片与花瓣均反折，花瓣比萼片狭；唇瓣近半圆形，边缘近啮蚀状，先端2裂。蒴果倒卵 状椭圆形，长约5mm，柄长1.5mm。花期10?11月，果期11?12月。生态环境：附生于乔 木或岩石上。资源分布：分布于海南及云南。性味：微苦；性凉。功能主治：清热利湿；活血 通络。主尿路感染；支气管炎；哮喘；肠炎；消化不良；跌打损伤；骨折。
[0026] 本发明药物组合物中的扁竹参，为百合科岩菖蒲属植物叉柱岩菖蒲的全草。叉柱 岩菖蒲 Tofieldia divergens Bur. Et Franch. [T.yunnanensis Franch·]，具根状莖草本。 植株大小变化较大，高7?35厘米。叶基生，二列，两侧压扁；叶片长3?22厘米，宽0. 2? 0. 4厘米。花葶高8?35厘米；总状花序长2?10厘米，开花后通常下垂；小苞片合生成 小杯状，具3浅齿；花被片6,长圆状倒披针形，长2?3毫米，白色；雄蕊6,花药近背着，内 向纵裂；子房长圆状狭卵形，花柱3,分离，较细，明显超过花药长度。蒴果多少下垂或平展， 倒卵状三棱形或近椭圆形，上端3深裂达中部或中部以下，多少呈瞢莢状，宿存花柱长1? 1.5毫米。种子多数，近条状棱行，不具白色纵带。花期6?8月，果期7?9月。生于海拔 1000?4300米的草坡、溪边或林下岩缝中或岩石上。分布于四川、贵州、云南等地。性味： 淡、平。功用主治：利尿，调经，滋阴补虚。主治水肿，头晕，耳鸣，小儿营养不良，月经不调， 胃痛，小儿腹泻。
[0027] 本发明药物组合物中的埃蕾，为龙胆科百金花属植物百金花的带花全草。百金花， Centaurium Pulchellum Druce var. altaicum (Griseb.) Kitag. et. Hara[Erythraea ramosissima var. altaica Griseb.], 一年生草本，高20?40厘米，全株光滑无毛。革官 立，具4条纵陵，有分枝。叶对生，无柄，基部叶片椭圆形至卵状椭圆形，长6?16毫米，宽 3?6毫米，先端锐尖，上部叶椭圆状披针形，先端尖，似苞叶状，长6?13毫米，宽2?4毫 米；具3出脉。花多数，排列成疏散的二歧式聚伞花序，花梗细长；花萼管状，具5狭条形的 裂片；花冠漏斗形，白色或粉红色，长1. 5厘米，花冠筒部狭长，先端5裂，裂片短，长椭圆形， 长2. 7?3. 2毫米；雄蕊5,着生于花冠喉部，花丝短，线形，花药长圆形，卷作螺旋形；子房 上位，2室，椭圆形，花柱丝状，柱头2裂，裂片膨大，圆形。蒴果无柄，椭圆形，花柱宿存。种 子近球形，黑褐色，表面有浅蜂窝状网隙。花、果期7?9月。生于海拔50?2200米的潮 湿荒地或滩地水旁。分布于华北、东北、西北、华东、及华南等沿海地区。性味：苦，寒。功用 主治：清热解毒。主治：肝炎，胆囊炎，头痛，发热，牙痛、扁桃体炎。
[0028] 通过如下实验研究验证本发明的技术效果： 实验例1 :本发明药物组合物治疗子宫内膜异位症的实验研究 本研究以雌、孕激素负荷法建立大鼠实验性子宫肌瘤模型。研究本发明药物组合物对 其的干预，观察子宫形态学改变，并用免疫组化法检测雌激素受体（ER)、孕激素受体（PR)、 Bcl-2/Bax蛋白在子宫肌层组织中的表达情况，探讨本发明药物组合物治疗子宫肌瘤的作 用机制。
[0029] 一、材料与方法 1. 动物雌性未孕SD大鼠，体质量200?250g，由南京中医药大学二级动物实验室 饲养（SPF级)，饲养条件：室温（200±20) °C，相对湿度（60±5)%。实验饲料：汤山龙泉牌 实验鼠颗粒饲料。
[0030] 2.受试药物与试剂 2. 1本发明药物组合物：取干燥的树扁竹333g、扁竹参333g、埃蕾333g，加5000mL水 煎煮，煎煮2次，每次1小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩，干燥，加入蒸馏水中，制成1. 0g 生药/mL浓度的溶液。
[0031] 2. 2树扁竹与扁竹参组合物：取干燥的树扁竹500g、扁竹参500g，加5000mL水煎 煮，煎煮2次，每次1小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩，干燥，加入蒸馏水中，制成1. 0g生 药/mL浓度的溶液。
[0032] 2. 3扁竹参与埃蕾组合物：取干燥的扁竹参500g、埃蕾500g，加5000mL水煎煮，煎 煮2次，每次1小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩，干燥，加入蒸馏水中，制成1. 0g生药/mL 浓度的溶液。
[0033] 2. 4树扁竹与埃蕾组合物：取干燥的树扁竹500g、埃蕾500g，加5000mL水煎煮，煎 煮2次，每次1小时，提取液合并，滤过，滤液浓缩，干燥，加入蒸馏水中，制成1. Og生药/mL 浓度的溶液。
[0034] 2.5阳性对照药物桂枝茯苓胶囊：江苏康缘药业股份有限公司生产，规格： 〇. 31g。将桂枝茯苓胶囊内药物加入蒸馏水中制成0. 04g/mL浓度的溶液。
[0035] 2. 6兔抗大鼠 ER、PR、Bcl-2、Bax多克隆抗体：购自北京博奥森生物技术有限公司。
[0036] 3.造模与分组 3. 1造模 以雌、孕激素负荷法建立大鼠实验性子宫肌瘤模型，选用SD大鼠，随机分为子宫肌瘤 造模组及空白对照组两组。造模方法参照文献报导（易明娟.宫宁口服液治疗子宫肌瘤 的实验研究.中药药理与临床，1996,12 (4) :41-43)，造模组给予肌肉注射苯甲酸雌二醇 0. 06mL/只（含药量0. 12mg)，3次/周（周一、三、五)，共16周，第10周起加黄体酮0. 05mL/ 只（含药量lmg)，2次/周（周二、四），共7周。空白对照组给与肌肉注射高温灭菌花生油 0. 05mL/只，3次/周，共16周。与空白对照组相比，模型组大鼠的子宫平滑肌增生明显，两 者有显著差异（P < 〇. 001)，说明该方案造模成功。
[0037] 3.2 分组 造模结束后，随机分为模型组12只、桂枝茯苓胶囊组12只，本发明药物组合物组12 只、树扁竹与扁竹参组合物组12只、扁竹参与埃蕾组合物组12只、树扁竹与埃蕾组合物组 12只、，另设空白对照组(灭菌花生油造模）12只。
[0038] 4.给药 造模结束后灌胃给药。本发明药物组合物给予本发明药物组合物l〇g生药/kg，树扁 竹与扁竹参组合物组给予树扁竹与扁竹参组合物l〇g生药/kg，扁竹参与埃蕾组合物组给 予扁竹参与埃蕾组合物l〇g生药/kg，树扁竹与埃蕾组合物组给予树扁竹与埃蕾组合物10g 生药/kg，桂枝茯苓胶囊组给桂枝茯苓胶囊溶液0. 6g/kg，模型组、对照组给予饮用水。各组 给药体积均为2mL/100g，1次/日（上午10:00)，共4周。末次给药后晚20点各组大鼠禁食 14h，次日晨各组大鼠10%水合氯醛静脉麻醉后颈动脉取血，取血后采用颈椎脱白方法处死 大鼠并取子宫，10%磷酸缓冲福尔马林固定。
[0039] 5.观察指标 5.1子宫组织形态学观察以10%福尔马林固定子宫，石蜡包埋切片，HE染色，显微镜 下观察子宫组织学形态变化。平滑肌细胞增生程度评分标准： (-):子宫肌层未见增厚，未见有炎性浸润，结构正常。
[0040] ( + ):子宫肌层增厚不明显，轻度炎性浸润。
[0041] (++):子宫肌层轻度增厚，炎细胞浸润较明显。
[0042] (+++):子宫肌层明显增厚，炎细胞浸润较重。
[0043] 5.2免疫组织学观察 用免疫组化法检测子宫肌瘤细胞内ER、PR、Bcl-2/Bax在子宫肌瘤组织中的表达情况。 ER :雌激素是子宫肌瘤生长的主要刺激因素，并发现雌激素是通过其受体而发挥作用的。 PR :孕激素在子宫肌瘤的发病中有重要作用，与雌激素起协调作用。孕激素受体介入与肌瘤 的生长有关。Bcl-2和Bax :Bcl-2是一种原癌基因，可阻止凋亡并延长细胞寿命，Bax基因 能对抗Bcl-2的活性，有直接促进凋亡的功能。
[0044] 分级标准：综合阳性细胞所占比例和染色强度进行半定量判定。染色强度按下列 标准评定： 阴性为〇分； 染色虽弱但明显强于阴性对照者为1分； 染色强度中等者为2分； 染色强者为3分。
[0045] 染色的阳性细胞所占比只评定标准为： 阳性细胞数〈5%为阴性：0分； 6%?15%为弱阳性：1分； 16%?30%者为阳性：2分； >31%者为强阳性：3分。
[0046] 综合评分：两种评分相加，将结果分为4个等级： 〇?1分为（-); 2分为（+); 3?4分为（++); 5?6分为（+++)。
[0047] 按综合评分的等级来评价切片指标变化情况。
[0048] 6.统计学方法 资料的统计分析应用SPSS13. 0统计软体进行统计，计量资料以
【权利要求】
1. 一种具有治疗子宫肌瘤的药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份 的原料制成的：树扁竹1?3,扁竹参1?3,埃蕾1?3。
2. 如权利要求1药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成 的：树扁竹1，扁竹参2,埃蕾3。
3. 如权利要求1药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成 的：树扁竹2,扁竹参3,埃蕾2。
4. 如权利要求1药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成 的：树扁竹3,扁竹参1，埃蕾1。
5. 如权利要求1药物组合物，其特征在于，该药物组合物是由以下重量份的原料制成 的：树扁竹1，扁竹参1，埃蕾1。
6. 如权利要求1?5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用药学 中常规的制药方法制备成口服制剂。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用药学中常规的制 药方法制备成片剂、丸剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物采用如下方法制备：取 树扁竹、扁竹参、埃蕾，混合，加入5?10倍量的水煎煮2?4次，每次0. 5?2小时，提取 液合并，滤过，滤液浓缩，干燥，粉碎成细粉，加入辅料，混匀，装入硬胶囊，即得。
9. 如权利要求1?5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物在制备治 疗子宫肌瘤药物中的应用。
10. 如权利要求1?5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物在制备 治疗子宫内膜异位症药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104189482SQ201410376091
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月2日 优先权日:2014年8月2日
【发明者】吴俊贤 申请人:吴俊贤