专利名称：一种治疗子宫肌瘤的中药组合物及其制备和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其该组合物的制备方法和质量控制方法，特别涉及一种治疗子宫肌瘤的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术：
子宫肌瘤是妇科常见病、多发病。由于工作压力增大、环境污染、饮食中激素含量增加，以及诊断技术的改进等，其B超检出率不断提高，文献报道本病的发病率为20％～25％，且呈逐年上升的趋势。但是子宫肌瘤的具体病因尚不完全清楚，目前较一致的观点是肌瘤的发生、发展、萎缩与患者体内的雌、孕激素水平相关，并涉及多种生长因子。在中医文献中无“子宫肌瘤”病名，根据其临床特点，属于“癥瘕、石瘕、肠覃”等范畴。不论其原始病因为何，瘀血阻滞于胞脉、胞络是主要病机。正如《医林改错》云“结块者，必有形之血也。血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块。”而妇女的胞宫为奇恒之腑，是贮藏与排出经血、孕育并娩出胎儿的器官，且一源三歧，汇聚冲、任、督三脉，与全身气血关系密切，所以胞脉与胞络的气血易运行受阻而发为子宫肌瘤。本病的治疗大法是活血化瘀，软坚散结，再根据不同的伴随症状，辅以补气、理气疏肝、补肾、化痰等不同治法。临证之时再根据寒热、虚实、阴阳、表里的不同加减用药。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗妇女子宫肌瘤的中药组合物，本发明的另一目的是提供该中药组合物的制备方法以及质量控制的方法。
本发明是通过以下技术方案实验的药物组合物的原料药组成及配比如下海藻333～353重量份三棱333～353重量份蛇莓333～353重量份石见穿161～181重量份半枝莲161～181重量份 拳参161～181重量份其中药物组合物的最佳配比关系为海藻343重量份 三棱343重量份蛇莓343重量份 石见穿171重量份半枝莲171重量份拳参171重量份上述药物组合物还可以再加入如下原料药党参127～147重量份 山药59～79重量份谷芽41～61重量份 甘草41～61重量份其中加入该四味原料药的最佳配比关系为党参137重量份 山药69重量份谷芽51重量份 甘草51重量份按药剂学方法，可以将上述原料药制备成各种临床可接受的剂型，包括但不限于如下剂型当中的一种如普通片剂(片剂、肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片)、硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊，缓释片、缓释包衣片、控释片；缓释胶囊、控释胶囊，口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂，丸剂、滴丸，颗粒剂、肠溶颗粒剂，散剂、药粉、粉剂等。
上述药物组合物的制备方法为将海藻碎成粗粉，用15～25倍70％～80％乙醇以每分钟3-7毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用。其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小时，加水量15～25倍，合并煎液，滤过，滤液静置20-30h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；将提取干浸膏粉加入临床上可接受的任何辅料，制成临床上可接受的各种口服制剂。
其中片剂的辅料可以是淀粉、糊精、硬脂酸镁等；其中颗粒剂的辅料可以是可溶性淀粉、糊精、糖粉等；其中缓释制剂的辅料可以是脂肪、蜡类、氢化植物油、甲基纤维素、聚维酮等；其中口服溶液剂的辅料可以是加入水、甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙二醇等；其中滴丸剂的辅料可以是加入聚乙二醇、或聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠等基质，以液体石蜡、或二甲基硅油、植物油等为冷凝剂。
在药物组合物的制备方法中，其中提取干浸膏粉与淀粉，硬脂酸镁按270-290∶10-30∶0.8-1.2比例混合，制粒，装胶囊得胶囊剂；其中提取干浸膏粉与淀粉，硬脂酸镁按280∶20∶0.9最佳比例混合，制粒，装胶囊得胶囊剂。
在药物组合物的制备方法中，其中提取干浸膏粉粉碎成过200目筛的细粉，按270-290∶280-320∶15-25比例与大豆油和蜂蜡混合，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊；其中提取干浸膏粉粉碎成过200目筛的细粉，按280∶300∶20最佳比例与大豆油和蜂蜡混合，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊。
本组合物制成药剂的质量控制方法包括鉴别和/或含量测定。鉴别方法包括如下方法中的一种或几种A.取组合物制剂日服用剂量0.25-0.3倍，研细，加水15-25ml，浸泡10-20小时，滤过，滤液浓缩至4-6ml。取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀。沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶。
B.取组合物制剂日服用剂量0.1-0.15倍，研细，加稀硫酸8-12ml，置水浴上加热8-12分钟，滤过，放冷，加乙醚3-5ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液3-5ml，振摇，氨试液层显橙黄色。
C.取组合物制剂日服用剂量0.45-0.5倍，研细，加乙醇10-20ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干。残渣加水15-25ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇25-35ml，分2-4次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以7-9∶2-4∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以8-12％硫酸乙醇溶液，在102-106℃烘至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
D.取组合物制剂日服用剂量0.8-0.85倍，研细，加乙醇10-20ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干。残渣加水15-25ml、稀盐酸1ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2-3次，每次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以14-16∶1.5-2.5∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以8-12％磷钼酸乙醇溶液，在102-106℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
E.取组合物制剂日服用剂量1.1-1.15倍，研细，加乙醇15-25ml，加稀盐酸2-4滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干。残渣加水10-20ml，加稀盐酸8-12ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2-3次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干。残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以4-6∶9-11∶3-5石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以4-6∶9-11∶3-5∶0.3-0.5石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在102-106℃烘3-6分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
本药物组合物含量测定方法包括如下方法精密表面皿称取组合物制剂日服用剂量1.85倍，研细，置蒸发皿中，加1.5-2.5mol/L氢氧化钠溶液15-25ml与锌粉1.5-2.5g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸25-35分钟，用水洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，加热炽灼，温度每上升100℃维持8-12分钟，升温至400～500℃维持70-90分钟，取出，放冷。炽灼残渣研细，置烧杯中，加水45-55ml，煮沸约4-8分钟，滤过，残渣用水重复处理2-4次，每次加水35-45ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约25-35ml，放冷，缓缓加盐酸30-40ml，放冷，加入氯仿4-6ml，用0.001mol/L的碘酸钾滴定液滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得。每1ml的碘酸钾滴定液相当于0.2538的碘。
本发明药物组合物制剂按日服用剂量含海藻以碘(I)计，不得少于0.9mg。
其中在质量控制方法中所述的本发明药物组合物制剂的日服用剂量相当于日服用生药量约33.3g。
本发明组合物由海藻等十味中药精制而成。海藻多糖对细胞免疫、体液免疫、和非特异性免疫均起着不同程度的增强作用。不仅可以激活T细胞、B细胞、NK细胞、CTL细胞、LAK细胞等免疫细胞的活性，促进IL-1、TNF、NO、H2O2等效应因子的生成，还可调节血象，抑制红细胞膜上Na+，K+-ATPase活性，发挥强大的免疫网络功能，提高机体的整体抗肿瘤能力。半枝莲味辛、苦，性寒，归肺、肝肾经，有清热解毒、散瘀止血、利尿消肿的功能。并且，半枝莲多糖对癌细胞的生长有明显的抑制作用，并且能够促进细胞免疫，从而达到抗肿瘤的作用。蛇莓性味甘、酸寒，有小毒，入肺、肝、大肠经，功效清热、解毒、消炎、止血、抗肿瘤，通月经等疗效。蛇莓的粗多糖部分F-VI部分显示出很高的抗癌活性。石见穿性甘，味苦、辛，微温。除清热利湿外，还具有活血化瘀、软坚散结之功效，广泛应用于因湿热、瘀血所致盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等妇科疾病，疗效显著。子宫肌瘤按照中医的理论来讲是气滞血瘀之癥瘕。经期，产时，产后血室正开，胞脉空虚，易气虚血瘀，加之妇女易肝郁气滞，气滞则血瘀，病久易出现气血不足，虚、热、瘀互结，治宜理气解郁，活血化瘀，清热凉血。按照中医理论来作方解，方中海藻味咸，性寒，咸能软坚消癥，寒能清血分之热，能软坚散结，为君药。三棱苦、辛，平，为化瘀消癥，归肝、脾两经，为破血行气之要药，可消积止痛，治癥之疼痛。蛇莓甘、苦，寒，归肝、肺两经，既能破瘀消肿，又能清瘀久之热。石见穿甘、苦、辛，微温，能祛瘀，排脓，以助消癥，也可避免本方过于苦寒。半枝莲辛、苦，寒，归肺、肝、肾三经，可清热解毒，化瘀消肿利尿。拳参苦、涩，微寒，归肺、肝、大阳经，清热，解毒，消肿，止血。共为臣药。上述君药与臣药合用共奏软坚散结，活血化瘀，扶正固本之功效。党参甘，平，归脾、肺经，益气，养血，使气旺，血充。山药甘、平，归脾、肺、肾经，益气养阴，补脾肺肾，二者可使脾气得升，气血可旺，扶正以固本。谷芽甘、平，归脾、胃经，可消食，健胃，助健脾之功，共为佐药。甘草缓急止痛，调和诸药，是为使药。可用于治疗子宫肌瘤(肌壁间、浆膜下)气滞血瘀证，症见经期延长，经量过多，经色紫黯有块，小腹或乳房胀痛等。
按上述提取工艺进行三批中试试验。最后稠膏得率(％)分别为25％、24.8％和24.5％；干膏得率分别为12.7％、13.0％和13.2％。
按照胶囊的处方和上述的工艺，进行了3批胶囊的制备，并考察了成品率、粒度和崩解时限，三批样品各项指标基本一致，颗粒得率分别为96.7％、98.0％和96.7％；成品得率分别为98.5％、99.8％和100.1％；碘含量(mg/g)分别为0.24、0.25和0.24。说明该制备工艺和胶囊的处方具有较好的重现性。
软胶囊按制备工艺进行了三批中试试验，成品率分别为98.17、98.52和99.13。
在质量控制中的含量测定试验中，用氯仿层颜色的变化来指示终点，方法重现性好，不受其它药味的干扰，空白试验结果空白溶液不消耗滴定液，故对含量测定没有干扰。
下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1提取工艺技术条件的研究试验3因素3水平正交试验渗漉乙醇量设计为15倍、20倍、25倍；渗漉速度设计为3ml/min、5ml/min、7ml/min；水提取用水量设计为15倍、20倍、25倍。
每次试验取海藻343g，分别用15倍、20倍、25倍三种不同倍数的75％乙醇以3ml/min、5ml/min、7ml/min三种不同的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用，取三棱343g、蛇莓343g、石见穿171g、半枝莲171g、拳参171g、党参137g、山药69g、谷芽51g、甘草51g和海藻残渣，加水煎煮两次，每次1小时，加水量分别为15倍、20倍、25倍，合并煎液，滤过，滤液静置24h，取上清液浓缩至相对密度约为1.20(60℃)，与上述回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩成相对密度为1.30(60℃)的稠膏。
本品处方海藻为君药，选择君药中主要有效成分碘量的含量测定(如技术方案中的含量测定方法)作考查指标。
表1提取正交试验试验设计及碘含总量的直观分析A加乙醇量 B渗漉速度C加水量 干膏得量碘含量 含碘总量实验号 D(倍) (ml/m) (倍) (g) (mg/g)(mg)11 1 1 1 230 0.2508 57.68421 2 2 2 250 0.2436 60.90031 3 3 3 260 0.2312 60.11242 1 2 3 285 0.3152 89.83252 2 3 1 280 0.3091 86.54862 3 1 2 270 0.2665 71.95573 1 3 2 290 0.3157 91.55383 2 1 3 270 0.3120 84.24093 3 2 1 280 0.3004 84.112I均59.565 79.690 71.293 76.115II均 82.778 77.229 78.281 74.803III均 86.635 72.060 79.404 78.061R 27.070 7.630 8.111 3.258表2 乙醇提取正交试验碘总量的方差分析离差平方和自由度均方 F值 显著性SA1286.484 23.4094.460极显著SB90.996 20.2414.460不显著SC115.89220.3074.460有影响SD1509.508结论经过方差分析可以看出，影响因素大小顺序为A加醇量＞C加水量＞B渗漉速度。A渗漉提取加醇量影响极显著，但从极差分析结果可以看出2水平和3水平的差距远不如1水平和2水平的差距，从节约成本角度，选择2水平。B渗漉速度几乎无明显影响，根据生产经验和普遍选择，选择2水平。C加水量虽然有一定的影响，但2水平和3水平相差极微，选择2水平。
三种因素选用A2B2C1，即乙醇提取海藻用20倍乙醇，渗漉速度为5ml/min，
2)其他本发明处方样品在高温40℃条件下放置10天后，有关物质、水分、释放度、溶出度和含量无明显变化；在光照4500lx和高温60℃条件下放置10天后，除有关物质略有增加外，其他指标无明显变化；在高湿92.5％和75％放置5天后，有关物质发生明显变化。(见表4，有关物质检查HPLC谱图见图3～18)表4 影响因素试验考察结果2
3)引湿增重结果见表5。
表5 引湿性考察结果
结论本品有引湿性。
4)与国外市售品影响因素试验结果比较(有关物质)
表 碘含量测定加样回收率试验结果KIO3溶液消 样品取样样品碘含 碘加入量 实测碘含量 同收率平均回收率RSD0 耗量(ml) 量(g) 量(mg)(mg) (mg) (％) (％) (％)1 4.162.1320 0.56920.50211.055896.912 4.052.0413 0.54500.50211.027996.183 3.961.9978 0.53340.50211.005093.9295.75 1.274 4.022.0049 0.53530.50211.020396.595 3.981.9938 0.53230.50211.010195.16实验例5胶囊剂的处方研究试验根据本发明的处方比例，以制软材难易、颗粒外观及溶化性、流动性等指标进行处方合理性的研究。取提取干膏，淀粉，硬脂酸镁按一定比例(280∶120∶0.9)混合，制粒。采用量筒法测定颗粒堆密度，结果测得填充颗粒堆密度约0.56(g/cm3)。采用漏斗法测定颗粒的流动性，计算休止角，填充颗粒休止角＜40°，表明填充颗粒流动性好，能满足分装要求。
结果干膏，淀粉，硬脂酸镁按(280∶120∶0.9)比例处方，颗粒粒度较圆整，堆密度和流动性都较理想。
实验例6碘(I)的含量测定的样品测定按照含量测定方法条件测十批胶囊剂碘(I)的含量，计算含量。样品测定结果见表。
表 样品测定结果(n＝10)批号 碘含量(mg/g)021215 0.198021220 0.215021225 0.267030105 0.267030110 0.280030115 0.250030311 0.223040311 0.187040312 0.203040313 0.211
由上述实验结果表明本发明制得的胶囊剂每粒含碘量不少于0.05mg。
实验例7软胶囊浸膏粉细度的确定试验中药水提取成分复杂，吸湿性强，因此软胶囊内容物制备较为复杂，现多为混悬体或糊状物，不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性。浸膏粉制成软胶囊剂时必须将干浸膏粉碎成细粉并且选择适宜的分散介质及辅料。
现以沉降比为考察指标确定本品制剂中浸膏粉的最佳细度。
取干浸膏三份各50g，分别粉碎成过80目、120目、200目筛的细粉。取上述三种细粉各5g分别置直径相同的50ml具塞刻度量筒中，加入同一分散介质(大豆油∶蜂蜡＝10∶1)，放置3小时，平行操作3份，测定其沉降比。
表 不同细度的浸膏粉沉降比测定结果浸膏粉细度沉降比80目 0.38120目 0.76200目 0.92试验结果表明过200目筛的细粉F值最大，因此将干浸膏粉碎成过200目筛的细粉，制成的软胶囊内容物混悬体系最稳定。
实验例8制备软胶囊辅料的优化筛选试验为确定本品制剂中最佳辅料，拟定了4个处方，分别以内容物的沉降比、成品的装量差异、成品率为考察指标，筛选最佳辅料。
材料药品与仪器处方1 浸膏粉 280g色拉油 300g大豆磷脂 20g制成 1000粒处方2 浸膏粉 280g大豆油 250g棕榈油 50g制成 1000粒处方3 浸膏粉 280g大豆油 258g棕榈油 32g大豆磷脂10g制成1000粒处方4 浸膏粉 280g大豆油 300g蜂蜡20g制成1000粒取浸膏粉按上述不同处方加入辅料，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊。软胶囊内容物沉降比的测定取上述不同处方制成的软胶囊内容物适量，分别置直径相同的50ml具塞刻度量筒中，放置3小时测定其沉降比，平行操作3份。结果见下表。
表 不同处方制成软胶囊内容物沉降比测定结果
不同处方制成软胶囊装量差异及成品率的考察。
表 装量差异检查及成品率考察结果
试验结果表明，处方4制得的软胶囊内容物均匀、稳定、流动性好，成品率高、装量差异检查符合规定，故选择处方4为最佳处方。
实验例9不同医院临床应用疗效观察统计(1)以服用本发明胶囊剂的91例子宫肌瘤患者做为治疗组，每次6粒，每日3次，经期停服。对照组30例子宫肌瘤患者服用桂枝茯苓胶囊，每次3粒，每日3次，经期停服。均于治疗前后检测相关指标。结果表明，治疗组的总有效率为74.73％，对照组的总有效率为56.67％，P＜0.01，差异有显著性意义，治疗组疗效优于对照组，结果见下表。
两组患者治疗后总疗效比较总疗效显效率 有效率组别 例数痊愈 显效有效 无效 (％) (％)治疗组91 336 29 23 42.86 74.73对照组30 15 11 13 20.00 56.67在中医症状疗效方面，治疗组对治疗经期延长、月经量多、乳房胀痛、舌象异常和脉象异常的疗效优于对照组，P均＜0.05，差异有显著性。
在体征疗效方面，治疗组在治疗大于10cm3的子宫肌瘤疗效优于对照组；治疗不同部位的子宫肌瘤，两组疗效无差异性；子宫肌瘤缩瘤效果比较中，结果见下表两组患者治疗前后子宫肌瘤缩瘤效果比较肌瘤大小(cm3)组别 例数治疗前治疗后差值治疗组91 20.44±23.60 12.31±19.27 8.14±17.30对照组30 20.45±20.94 18.84±21.50 1.60±9.94治疗组治疗前后子宫肌瘤大小的差值自身对照比较，P＜0.01，差异性有极显著性，说明治疗组有缩小子宫肌瘤的作用，两组治疗后肌瘤减少差值比较，P＜0.01，说明治疗组缩小子宫肌瘤的疗效明显优于对照组。
检测指标疗效比较发现，两组治疗前后血常规疗效差异无显著性意义；但治疗组对血液流变学指标中血浆粘度、血沉、红细胞聚集指数有较好的疗效，差异有显著性。
临床试验过程中，治疗组中仅3例患者感轻微胃脘不适，未做特殊处理自行消失，其他未发现严重不良反应。
(2)通过对120例本发明胶囊剂治疗子宫肌瘤的临床试验，结果表明本发明胶囊剂治疗子宫肌瘤的显效率及有效率分别为45.56％、85.56％；对照组的显效率及有效率分别为20.00％及60.00％，两组疗效比较，治疗组疗效明显优于对照组，P＜0.01，差异有极显著性意义。治疗组对子宫肌瘤所表现的中医症状极舌象异常的改善均有较好疗效，对其中的月经量多、经期延长、小腹作胀、乳房胀痛、倦怠乏力以及舌象异常的改善优于对照组，P＜0.05或0.01。
本发明胶囊剂对子宫肌瘤及子宫体积有一定的缩小作用，其缩瘤及缩宫作用明显优于对照组，对瘤体较小者疗效较好。
试验还显示本发明胶囊剂对红细胞总数、血色素及血小板计数的恢复有一定疗效。试验过程中，未发现明显不良反应，服用安全、方便。
下述实施例均能达到实验例效果实施例1硬胶囊的制备取海藻343g，用20倍75％乙醇以每分钟5毫升的速度渗漉提取，渗漉液浓缩回收乙醇后备用，取三棱343g、蛇莓343g、石见穿171g、半枝莲171g、拳参171g、党参137g、山药69g、谷芽51g、甘草51g和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮两次，每次1小时，加水量15倍，合并煎液，滤过，滤液在室温下静置24h，取上清液浓缩至相对密度约为1.20(60℃)，与上述回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩成干浸膏，加入淀粉20g，硬脂酸镁0.9g，干燥，粉碎，制粒，装入1号胶囊，即得本发明制得的硬胶囊剂1000粒。每粒含内容物0.3g。口服，一次6粒，一日3次，以3个月经周期为一疗程。
实施例2软胶囊的制备取海藻343g，用20倍75％乙醇以每分钟5毫升的速度渗漉提取，渗漉液浓缩回收乙醇后备用，取三棱343g、蛇莓343g、石见穿171g、半枝莲171g、拳参171g、党参137g、山药69g、谷芽51g、甘草51g和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮两次，每次1小时，加水量15倍，合并煎液，滤过，滤液在室温下静置24h，取上清液浓缩至相对密度约为1.20(60℃)，与上述回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥后粉碎，过200目筛。加入大豆油300g，蜂蜡20g，混匀，压丸，洗丸、干燥，即得本发明软胶囊制剂1000粒。每粒含内容物0.6g。口服，一次6粒，一日3次，以3个月经周期为一疗程。
实施例3片剂剂型的制备取海藻333kg、三棱333kg、蛇莓353kg、石见穿181kg、半枝莲161kg、拳参181kg，将海藻碎成粗粉，用15倍70％乙醇以每分钟3毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用。其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2次，每次0.5小时，加水量15倍，合并煎液，滤过，滤液静置20h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；按常规工艺将提取干浸膏粉加辅料，制成片剂剂型。
实施例4颗粒剂型的制备取海藻340kg、三棱340kg、蛇莓350kg、石见穿180kg、半枝莲160kg、拳参180kg，将海藻碎成粗粉，用25倍80％乙醇以每分钟7毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用。其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮3次，每次1.5小时，加水量25倍，合并煎液，滤过，滤液静置30h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；按常规工艺将将提取干浸膏粉加入辅料，制成颗粒剂剂型。
实施例5缓释剂剂型的制备取海藻333kg、三棱353kg、蛇莓333kg、石见穿181kg、半枝莲161kg、拳参181kg、党参127kg、山药79kg、谷芽41kg、甘草61kg，将海藻碎成粗粉，用17倍75％乙醇以每分钟5毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用。其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2次，每次1小时，加水量20倍，合并煎液，滤过，滤液静置24h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；按常规工艺将将提取干浸膏粉加入辅料，制成缓释制剂。
实施例6口服溶液剂型的制备取海藻340kg、三棱350kg、蛇莓340kg、石见穿180kg、半枝莲170kg、拳参180kg 党参130kg、山药70kg、谷芽50kg、甘草60kg，将海藻碎成粗粉，用20倍78％乙醇以每分钟6毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用。其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮3次，每次1小时，加水量23倍，合并煎液，滤过，滤液静置28h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；按常规工艺将将提取干浸膏粉加入辅料，制成口服溶液剂型。
实施例7滴丸剂型的制备取海藻335kg、三棱345kg、蛇莓335kg、石见穿175kg、半枝莲165kg、拳参175kg、党参135kg、山药75kg、谷芽45kg、甘草55kg，将海藻碎成粗粉，用23倍72％乙醇以每分钟7毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用。其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮3次，每次1.2小时，加水量18倍，合并煎液，滤过，滤液静置22h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；按常规工艺将将提取干浸膏粉加入基质、冷凝剂，制成滴丸剂型。
实施例8肠溶片的制备取海藻333kg、三棱333kg、蛇莓353kg、石见穿181kg、半枝莲161kg、拳参181kg，按上述制备工艺提取，加入淀粉、硬脂酸镁等辅料，制成肠溶片，每片0.4g。子宫肌瘤患者服用，一次6片，一日3次。
实施例9浸膏片的制备取海藻353kg、三棱353kg、蛇莓333kg、石见穿161kg、半枝莲181kg、拳参161kg，按上述制备工艺提取，加入淀粉、硬脂酸镁等辅料，制成浸膏片，每片0.4g。子宫肌瘤患者服用，一次6片，一日3次。
实施例10划痕片的制备取海藻340kg、三棱340kg、蛇莓350kg、石见穿180kg、半枝莲160kg、拳参180kg，按上述制备工艺提取，加入淀粉、硬脂酸镁等辅料，制成划痕片，每片0.4g。子宫肌瘤患者服用，一次6片，一日3次。
实施例11肠溶颗粒剂的制备取海藻335kg、三棱335kg、蛇莓335kg、石见穿165kg、半枝莲165kg、拳参165kg，按上述制备工艺提取，加入糊精、麦芽糊精及适量的蛋白糖或蔗糖等辅料，制成颗粒，制成肠溶颗粒剂，每袋3g。子宫肌瘤患者服用，一次1袋，一日3次。
实施例12散剂的制备取海藻340kg、三棱340kg、蛇莓340kg、石见穿170kg、半枝莲170kg、拳参170kg，按上述制备工艺提取，加入糊精等辅料，制成散剂，每袋3g。子宫肌瘤患者服用，一次1袋，一日3次。
实施例13药粉的制备取海藻345kg、三棱345kg、蛇莓345kg、石见穿175kg、半枝莲175kg、拳参175kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成药粉，每袋3g。子宫肌瘤患者服用，一次1袋，一日3次。
实施例14粉剂的制备取海藻350kg、三棱350kg、蛇莓350kg、石见穿180kg、半枝莲180kg、拳参180kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成粉剂，每袋3g。子宫肌瘤患者服用，一次1袋，一日3次。
实施例15口服乳剂的制备取海藻335kg、三棱350kg、蛇莓335kg、石见穿175kg、半枝莲165kg、拳参175kg，按上述制备工艺提取，加入溶剂、矫味剂、乳化剂等辅料，制成口服乳剂，每瓶100ml。子宫肌瘤患者服用，一次10ml，一日3次。
实施例16合剂的制备取海藻345kg、三棱335kg、蛇莓345kg、石见穿165kg、半枝莲175kg、拳参165kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成合剂，每瓶100ml。子宫肌瘤患者服用，一次10ml，一日3次。
实施例17缓释片的制备取海藻333kg、三棱353kg、蛇莓333kg、石见穿181kg、半枝莲161kg、拳参181kg、党参127kg、山药79kg、谷芽41kg、甘草61kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成缓释片，每片0.4g。子宫肌瘤患者服用，一次6片，一日3次。
实施例18缓释包衣片的制备取海藻353kg、三棱333kg、蛇莓353kg、石见穿161kg、半枝莲181kg、拳参161kg、党参147kg、山药59kg、谷芽61kg、甘草41kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成缓释包衣片，每片0.4g。子宫肌瘤患者服用，一次6片，一日3次。
实施例19缓释胶囊的制备取海藻340kg、三棱350kg、蛇莓340kg、石见穿180kg、半枝莲170kg、拳参180kg党参130kg、山药70kg、谷芽50kg、甘草60kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成缓释胶囊，每粒0.3g。子宫肌瘤患者服用，一次6粒，一日3次。
实施例20控释胶囊的制备取海藻350kg、三棱340kg、蛇莓350kg、石见穿170kg、半枝莲180kg、拳参170kg党参140kg、山药60kg、谷芽60kg、甘草50kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成控释胶囊，每粒0.3g。子宫肌瘤患者服用，一次6粒，一日3次。
实施例21口服混悬剂的制备取海藻335kg、三棱345kg、蛇莓335kg、石见穿175kg、半枝莲165kg、拳参175kg、党参135kg、山药75kg、谷芽45kg、甘草55kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成口服混悬剂，每瓶100ml。子宫肌瘤患者服用，一次10ml，一日3次。
实施例22胶浆剂的制备取海藻350kg、三棱335kg、蛇莓350kg、石见穿165kg、半枝莲175kg、拳参165kg、党参140kg、山药65kg、谷芽55kg、甘草45kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成胶浆剂，每瓶100ml，子宫肌瘤患者服用，一次10ml，一日3次。
实施例23乳液的制备取海藻345kg、三棱350kg、蛇莓345kg、石见穿180kg、半枝莲175kg、拳参180kg党参135kg、山药75kg、谷芽55kg、甘草55kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成乳液，每瓶100ml，子宫肌瘤患者服用，一次10ml，一日3次。
实施例24胶体溶液的制备取海藻350kg、三棱345kg、蛇莓350kg、石见穿175kg、半枝莲175kg、拳参170kg党参145kg、山药60kg、谷芽45kg、甘草55kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成胶体溶液，每瓶100ml，子宫肌瘤患者服用，一次10ml，一日3次。
实施例25滴丸的制备取海藻350kg、三棱350kg、蛇莓350kg、石见穿180kg、半枝莲180kg、拳参180kg、党参140kg、山药70kg、谷芽60kg、甘草60kg，按上述制备工艺提取，加入辅料，制成滴丸，每粒0.05g。子宫肌瘤患者服用，一次20粒，一日3次。
实施例26质量控制方法(1)取本发明胶囊剂内容物1.5g，研细，加水20ml，浸泡15小时，滤过，滤液浓缩至5ml。取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀。沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶。
(2)取本发明胶囊剂内容物0.6g，研细，加稀硫酸10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，放冷，加乙醚4ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液4ml，振摇，氨试液层显橙黄色。
(3)取本发明胶囊剂内容物2.4g，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干。残渣加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇30ml，分3次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶3∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本发明胶囊剂内容物4.5g，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干。残渣加水20ml、稀盐酸1ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2次，每2次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶2∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本发明胶囊剂内容物6g，研细，加乙醇20ml，加稀盐酸两滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干。残渣加水15ml，加稀盐酸10ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干。残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以5∶10∶4石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以5∶10∶4∶0.4石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在105℃烘约数分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
取本发明胶囊剂40粒的内容物，研细，精密称取10g，置瓷制蒸发皿中，加2mol/L氢氧化钠溶液20ml与锌粉2g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸30分钟，表面皿用水洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，加热炽灼，温度每上升100℃维持10分钟，升温至400～500℃维持80分钟，取出，放冷。炽灼残渣研细，置烧杯中，加水50ml，煮沸约5分钟，滤过，残渣用水重复处理3次，每次加水40ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约30ml，放冷，缓缓加盐酸35ml，放冷，加入氯仿5ml，用0.001mol/L的碘酸钾滴定液滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得。每1ml的碘酸钾滴定液相当于0.2538的I。
本发明每单位制剂含海藻以碘(I)计，不得少于0.050mg。
实施例27质量控制方法中鉴别试验(1)取本发明胶囊剂内容物1.5g，研细，加水20ml，浸泡15小时，滤过，滤液浓缩至5ml。取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀。沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶。
(2)取本发明胶囊剂内容物0.6g，研细，加稀硫酸10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，放冷，加乙醚4ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液4ml，振摇，氨试液层显橙黄色。
(3)取本发明胶囊剂内容物2.4g，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干。残渣加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇30ml，分3次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶3∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本发明胶囊剂内容物4.5g，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干。残渣加水20ml、稀盐酸1ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2次，每2次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干。残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶2∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本发明胶囊剂内容物6g，研细，加乙醇20ml，加稀盐酸2滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干。残渣加水15ml，加稀盐酸10ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干。残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以5∶10∶4石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以5∶10∶4∶0.4石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在105℃烘5分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
实施例28胶囊剂的含量测定取本发明胶囊剂40粒，取出内容物，精密称定，研细，精密称取适量(约10g)，置瓷制蒸发皿中，加2mol/L氢氧化钠溶液20ml与锌粉2g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸约30分钟，表面皿用水少量洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，缓缓加热炽灼，温度每上升100℃维持10分钟，升温至400～500℃维持80分钟，取出，放冷。炽灼残渣研细，置烧杯中，加水50ml，煮沸约5分钟，滤过，残渣用水重复处理3次，每次加水40ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约30ml，放冷，缓缓加盐酸35ml，放冷，加入氯仿5ml，用碘酸钾滴定液(0.001mol/L)滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得。每1ml的碘酸钾滴定液(0.001mol/L)相当于0.2538的I。
本发明每单位制剂含海藻以碘(I)计，不得少于0.050mg。
权利要求
1.一种治疗子宫肌瘤的中药组合物，其特征在于该中药组合物由如下原料药按重量份组成海 藻333～353重量份三 棱333～353重量份蛇 莓333～353重量份石见穿161～181重量份半枝莲161～181重量份拳 参161～181重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物由如下原料药按重量份组成海 藻343重量份 三 棱343重量份蛇 莓343重量份 石见穿171重量份半枝莲171重量份 拳 参171重量份。
3.如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物还加入如下原料药党 参127～147重量份山 药59～79重量份谷 芽41～61重量份 甘 草41～61重量份。
4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物中如下四味原料药配比关系为党 参137重量份 山 药69重量份谷 芽51重量份 甘 草51重量份。
5.如权利要求1、2或4所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物制成一种临床上或药学上接受的剂型肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片、、硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释片、缓释包衣片、缓释胶囊、控释胶囊、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂，丸剂、滴丸，颗粒剂、肠溶颗粒剂，散剂、药粉或粉剂。
6.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物制成一种临床上或药学上接受的剂型肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片、、硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释片、缓释包衣片、缓释胶囊、控释胶囊、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂，丸剂、滴丸，颗粒剂、肠溶颗粒剂，散剂、药粉或粉剂。
7.如权利要求1、2或4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤将海藻碎成粗粉，用15～25倍70％～80％乙醇以每分钟3-7毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用；其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小时，加水量15～25倍，合并煎液，滤过，滤液静置20-30h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；将提取干浸膏粉加入临床上接受的辅料，制成临床上接受的口服制剂。
8.如权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤将海藻碎成粗粉，用15～25倍70％～80％乙醇以每分钟3-7毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用；其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小时，加水量15～25倍，合并煎液，滤过，滤液静置20-30h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；将提取干浸膏粉加入临床上接受的辅料，制成临床上接受的口服制剂。
9.如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤将海藻碎成粗粉，用20倍75％乙醇以每分钟5毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用；其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2次，每次1小时，加水量20倍，合并煎液，滤过，滤液静置24h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；将提取干浸膏粉加入临床上接受的辅料，制成临床上接受的口服制剂。
10.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤将海藻碎成粗粉，用20倍75％乙醇以每分钟5毫升的速度渗漉提取，渗漉液回收乙醇后备用；其余各味原料药和渗漉后的海藻残渣，加水煎煮2次，每次1小时，加水量20倍，合并煎液，滤过，滤液静置24h，取上清液浓缩至60℃时相对密度约为1.20，与回收乙醇后的海藻渗漉液合并，继续浓缩干燥得提取干浸膏粉；将提取干浸膏粉加入临床上接受的辅料，制成临床上接受的口服制剂。
11.如权利要求7所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉与淀粉，硬脂酸镁按按270-290∶10-30∶0.8-1.2比例混合，制粒，装胶囊得胶囊剂。
12.如权利要求8、9或10所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉与淀粉，硬脂酸镁按按270-290∶10-30∶0.8-1.2比例混合，制粒，装胶囊得胶囊剂。
13.如权利要求11所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉与淀粉，硬脂酸镁按按280∶20∶0.9比例混合，制粒，装胶囊得胶囊剂。
14.如权利要求12所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉与淀粉，硬脂酸镁按按280∶20∶0.9比例混合，制粒，装胶囊得胶囊剂。
15.如权利要求7所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉粉碎成过200目筛的细粉，按270-290∶280-320∶15-25比例与大豆油和蜂蜡混合，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊。
16.如权利要求8、9或10所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉粉碎成过200目筛的细粉，按270-290∶280-320∶15-25比例与大豆油和蜂蜡混合，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊。
17.如权利要求15所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉粉碎成过200目筛的细粉，按280∶300∶20比例与大豆油和蜂蜡混合，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊。
18.如权利要求16所述的的药物组合物的制备方法，其特征在于其中提取干浸膏粉粉碎成过200目筛的细粉，按280∶300∶20比例与大豆油和蜂蜡混合，制成软胶囊内容物，压制成软胶囊。
19.如权利要求1、2或4所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A.取组合物制剂日服用剂量0.25-0.3倍，研细，加水15-25ml，浸泡10-20小时，滤过，滤液浓缩至4-6ml；取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀；沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶；B.取组合物制剂日服用剂量0.1-0.15倍，研细，加稀硫酸8-12ml，置水浴上加热8-12分钟，滤过，放冷，加乙醚3-5ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液3-5ml，振摇，氨试液层显橙黄色；C.取组合物制剂日服用剂量0.45-0.5倍，研细，加乙醇10-20ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水15-25ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇25-35ml，分2-4次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以7-9∶2-4∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以8-12％硫酸乙醇溶液，在102-106℃烘至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；D.取组合物制剂日服用剂量0.8-0.85倍，研细，加乙醇10-20ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水15-25ml、稀盐酸1ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2-3次，每次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以14-16∶1.5-2.5∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以8-12％磷钼酸乙醇溶液，在102-106℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；E.取组合物制剂日服用剂量1.1-1.15倍，研细，加乙醇15-25ml，加稀盐酸2-4滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干；残渣加水10-20ml，加稀盐酸8-12ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2-3次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干；残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以4-6∶9-11∶3-5石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以4-6∶9-11∶3-5∶0.3-0.5石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在102-106℃烘3-6分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
20.如权利要求3所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A.取组合物制剂日服用剂量0.25-0.3倍，研细，加水15-25ml，浸泡10-20小时，滤过，滤液浓缩至4-6ml；取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀；沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶；B.取组合物制剂日服用剂量0.1-0.15倍，研细，加稀硫酸8-12ml，置水浴上加热8-12分钟，滤过，放冷，加乙醚3-5ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液3-5ml，振摇，氨试液层显橙黄色；C.取组合物制剂日服用剂量0.45-0.5倍，研细，加乙醇10-20ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水15-25ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇25-35ml，分2-4次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以7-9∶2-4∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以8-12％硫酸乙醇溶液，在102-106℃烘至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；D.取组合物制剂日服用剂量0.8-0.85倍，研细，加乙醇10-20ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水15-25ml、稀盐酸1ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2-3次，每次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以14-16∶1.5-2.5∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以8-12％磷钼酸乙醇溶液，在102-106℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；E.取组合物制剂日服用剂量1.1-1.15倍，研细，加乙醇15-25ml，加稀盐酸2-4滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干；残渣加水10-20ml，加稀盐酸8-12ml，加热回流0.5-1.5小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2-3次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干；残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以4-6∶9-11∶3-5石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以4-6∶9-11∶3-5∶0.3-0.5石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在102-106℃烘3-6分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
21.如利要求19所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A.取组合物制剂日服用剂量0.28倍，研细，加水20ml，浸泡15小时，滤过，滤液浓缩至5ml；取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀；沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶；B.取组合物制剂日服用剂量0.11倍，研细，加稀硫酸10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，放冷，加乙醚4ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液4ml，振摇，氨试液层显橙黄色；C.取组合物制剂日服用剂量0.44倍，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇30ml，分3次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶3∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；D.取组合物制剂日服用剂量0.83倍，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水20ml、稀盐酸1ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2次，每2次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶2∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；E.取组合物制剂日服用剂量1.11倍，研细，加乙醇20ml，加稀盐酸2滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干；残渣加水15ml，加稀盐酸10ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干；残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以5∶10∶4石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以5∶10∶4∶0.4石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在105℃烘5分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
22.如利要求20所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A.取组合物制剂日服用剂量0.28倍，研细，加水20ml，浸泡15小时，滤过，滤液浓缩至5ml；取浓缩液2ml，加硝酸1滴与硝酸银试液数滴，即生成灰黄色乳状沉淀；沉淀在氨试液中微溶解，在硝酸中不溶；B.取组合物制剂日服用剂量0.11倍，研细，加稀硫酸10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，放冷，加乙醚4ml，振摇，乙醚层显浅黄色；分取乙醚层，加氨试液4ml，振摇，氨试液层显橙黄色；C.取组合物制剂日服用剂量0.44倍，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水20ml使溶解，移至分液漏斗中，用以水饱和的正丁醇30ml，分3次提取，合并正丁醇提取液，置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取党参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶3∶1正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；D.取组合物制剂日服用剂量0.83倍，研细，加乙醇15ml，振摇并放置过夜，滤过，滤液置蒸发皿中，水浴上蒸干；残渣加水20ml、稀盐酸1ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用苯提取2次，每2次10ml，合并苯层，滤过，滤液置水浴上蒸干；残渣加甲醇1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取山药对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl、药材对照溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶2∶1氯仿-甲醇-水为展开剂，展开，取出、晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在105℃烘至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；E.取组合物制剂日服用剂量1.11倍，研细，加乙醇20ml，加稀盐酸2滴，摇匀，温浸过夜，滤过，滤液置蒸发皿中于水浴上蒸干；残渣加水15ml，加稀盐酸10ml，加热回流1小时，放冷，移至分液漏斗中，用氯仿提取2次，每次10ml，合并氯仿层，置水浴上蒸干；残渣加氯仿1ml，使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材1g，同法制成对照药材溶液；再取甘草次酸对照品加氯仿制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，30～60℃时以5∶10∶4石油醚-苯-醋酸乙脂为展开剂，展开，取出、晾干，在30～60℃时再以5∶10∶4∶0.4石油醚-苯-醋酸乙脂-冰醋酸为展开剂二次展开，取出、晾干，置365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液，在105℃烘5分钟后，喷水至斑点显色清晰，日光下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的白色斑点。
23.如利要求1、2或4所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为包括如下测定方法精密称取组合物制剂日服用剂量1.85倍，研细，置蒸发皿中，加1.5-2.5mol/L氢氧化钠溶液15-25ml与锌粉1.5-2.5g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸25-35分钟，表面皿用水洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，加热炽灼，温度每上升100℃维持8-12分钟，升温至400～500℃维持70-90分钟，取出，放冷；炽灼残渣研细，置烧杯中，加水45-55ml，煮沸约4-8分钟，滤过，残渣用水重复处理2-4次，每次加水35-45ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约25-35ml，放冷，缓缓加盐酸30-40ml，放冷，加入氯仿4-6ml，用0.001mol/L的碘酸钾滴定液滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得；每1ml的碘酸钾滴定液相当于0.2538的碘；本发明药物组合物制剂按日服用剂量含海藻以碘计，不得少于0.9mg。
24.如权利要求3所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为包括如下测定方法精密称取组合物制剂日服用剂量1.85倍，研细，置蒸发皿中，加1.5-2.5mol/L氢氧化钠溶液15-25ml与锌粉1.5-2.5g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸25-35分钟，表面皿用水洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，加热炽灼，温度每上升100℃维持8-12分钟，升温至400～500℃维持70-90分钟，取出，放冷；炽灼残渣研细，置烧杯中，加水45-55ml，煮沸约4-8分钟，滤过，残渣用水重复处理2-4次，每次加水35-45ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约25-35ml，放冷，缓缓加盐酸30-40ml，放冷，加入氯仿4-6ml，用0.001mol/L的碘酸钾滴定液滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得；每1ml的碘酸钾滴定液相当于0.2538的碘；本发明药物组合物制剂按日服用剂量含海藻以碘计，不得少于0.9mg。
25.如权利要求23所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为包括如下测定方法精密称取组合物制剂日服用剂量1.85倍，研细，置蒸发皿中，加2mol/L氢氧化钠溶液20ml与锌粉2g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸30分钟，表面皿用水洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，加热炽灼，温度每上升100℃维持10分钟，升温至400～500℃维持80分钟，取出，放冷；炽灼残渣研细，置烧杯中，加水50ml，煮沸约5分钟，滤过，残渣用水重复处理3次，每次加水40ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约30ml，放冷，缓缓加盐酸35ml，放冷，加入氯仿5ml，用0.001mol/L的碘酸钾滴定液滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得；每1ml的碘酸钾滴定液相当于0.2538的碘；本发明药物组合物制剂按日服用剂量含海藻以碘计，不得少于0.9mg。
26.如权利要求24所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为包括如下测定方法精密称取组合物制剂日服用剂量1.85倍，研细，置蒸发皿中，加2mol/L氢氧化钠溶液20ml与锌粉2g，搅匀，用表面皿覆盖，低温加热至微沸，并保持微沸30分钟，表面皿用水洗净，洗液并入蒸发皿中，继续蒸发至干，加热炽灼，温度每上升100℃维持10分钟，升温至400～500℃维持80分钟，取出，放冷；炽灼残渣研细，置烧杯中，加水50ml，煮沸约5分钟，滤过，残渣用水重复处理3次，每次加水40ml，滤过，合并滤液，加热浓缩至约30ml，放冷，缓缓加盐酸35ml，放冷，加入氯仿5ml，用0.001mol/L的碘酸钾滴定液滴定，同时强烈振摇，滴定至氯仿层显紫红色，继续滴定至氯仿层颜色消失即得；每1ml的碘酸钾滴定液相当于0.2538的碘；本发明药物组合物制剂按日服用剂量含海藻以碘计，不得少于0.9mg。
27.如权利要求1、2或4所述的药物组合物在制备治疗子宫肌瘤的药物中的应用。
28.如权利要求3所述的药物组合物在制备治疗子宫肌瘤的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗子宫肌瘤的中药组合物及其制备方法和质量控制方法。该中药组合物主要由海藻、三棱、蛇莓、石见穿、半枝莲、拳参组成，还可以加入党参、山药、谷芽、甘草。该组合物可制备成各种临床可接受的剂型，药物组合物的制备方法主要步骤海藻粉碎、渗漉提取；其它原料药加渗漉残渣水煮、取上清液浓缩、合并海藻渗漉液、浓缩干燥得提取干浸膏粉；提取干浸膏粉加辅料，得各种制剂。组合物制成药剂的质量控制方法包括鉴别用硝酸、硝酸银试液或氨试液鉴别；党参鉴别；山药鉴别；甘草鉴别。含量测定以药物组合物制剂按日服用剂量含海藻以碘(I)计，不得少于0.9mg。
文档编号G01N30/00GK1634391SQ20041008383
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月20日 优先权日2004年10月20日
发明者阙文彬 申请人:成都优他制药有限责任公司