用于治疗口腔干燥的组合物和方法

用于治疗口腔干燥的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗口腔干燥的组合物和方法。本发明涉及包含碱性氨基酸如精氨酸的方法和组合物，用于治疗口干。
【专利说明】用于治疗口腔干燥的组合物和方法
[000。 本申请是申请日为2009年2月6日，申请号为200980104891.2 (国际申请号为 PCT/US2009/033291)，发明名称为"用于治疗口腔干燥的组合物和方法"的发明专利申请的 分案申请。
[0002] 本申请权利要求2008年2月9日申请的美国专利申请顺序号61/027, 438的权 益，还要求2008年2月9日申请的美国专利申请顺序号61/027, 442 W及均为2008年2月 8日申请的美国专利申请顺序号61/027, 432、61/027, 43U61/027, 420和61/027, 435的权 益，所述申请的内容通过引用结合到本文中。
[0003] 发明背景
[0004] 口干或口腔干燥是主要因缺乏唾液而引起的急性或慢性疾病。该病可由下列疾病 引起，例如斯耶格伦综合征间Ogren'S syn化ome)、脱水、唾液腺创伤、酒精消耗或药物副 作用。它还被鉴定为是一种在普通人群中日趋增加的疾病。大约15%-20%的年青人自诉 口干，30-40%年龄为60-80的人自诉口干。
[0005] 口腔干燥可为患者带来多种并发症。唾液可能减少，可能为泡沫样、粘稠并成粘丝 状。舌会干燥，出现裂缝，分成小叶状，并且可能被各种细菌和酵母感染。面颊常常干燥、暗 沉和苍白。口内水分减少给进食时造成困难，因为缺少唾液使食物巧嚼和吞咽恶化。该还 会干扰人品尝食物和说话的能力。此外，口部湿润有益于人类的亲密关系，该也可能因口干 受到损害。
[0006] 患有口腔干燥的患者还受到广泛蛙牙所困，例如離齿，包括不易蛙牙的区域，例如 下切牙和牙根。一种可能的解释是，存在于唾液中的薄膜在酸和齿面之间提供了一层保护 性屏障，而该类屏障在缺少唾液时减少。
[0007] 存在可用于缓解口干的多种产口，包括口腔湿润漱口剂、凝胶和合成唾液喷雾，但 是几乎没有提供防離作用的产品。现有的用于治疗口干的口腔用产品需要高浓度的氣化物 W降低其发生離齿的风险。
[0008] 对于开发治疗患有口干的人的口腔护理组合物和方法持续存在需求。对于开发抑 制患有口干的人发生離齿的口腔护理组合物和方法同样存在持续的需求。对于开发可能有 助于患有口干的人摄入食物和说话的口腔护理组合物同样也有持续需要。
[000引发明概述
[0010] 在牙膏制剂中使用碱性氨基酸（例如精氨酸）是本领域已知的，然而，本发明的发 明人出乎预料和梅讶地发现，当患有口腔干燥的人使用包含精氨酸碳酸氨盐的牙膏时，结 果是该类组合物缓解、治疗和抑制口干。相信在有或没有氣化物时，碱性氨基酸（例如精氨 酸）可防止離洞，因为碱性氨基酸盐（例如精氨酸-碳酸氨盐）与典型洁牙研磨剂不溶性 巧盐的组合模拟唾液抗離齿的保护作用，通过包覆牙齿而为牙釉质和牙根提供完全保护。
[0011] 因此，本发明包括组合物1.0,一种用于治疗、预防、改善或抑制口干的口腔护理 组合物，所述口腔护理组合物包含有效量的游离形式或盐形式的碱性氨基酸如精氨酸，例 女口，当制剂是洁牙剂时，存在的量为至少1% (W游离碱的重量计），或当制剂是漱口剂时为 0. 1% ;所述制剂任选还包含W下的一种或多种：
[001引 i.巧和/或磯酸根离子源，例如碳酸巧和/或可溶性巧盐，例如氯化巧、乳酸巧；
[0013] ii.可溶性磯酸盐，例如磯酸二氨钟或磯酸氨二钟；和/或
[0014] iii.磯酸巧，例如磯酸氨巧；钟离子源，例如氯化钟，磯酸二氨钟或磯酸氨二钟， 和/或硝酸钟；
[0015] iv.氣化物源，例如可溶性氣化物盐，例如氣化轴或单氣磯酸轴；
[001引 V.镇源，例如氯化镇；引起唾液流（saliva flow)的矫味剂，例如辣椒素；和/或
[0017] Vi.多元醇保湿剂，例如选自甘油、糖醇（例如山梨醇、木糖醇）及其组合，
[001引例如任何下列组合物：
[0019] 1.0. 1 组合物1. 0,其中碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组 氨酸、二氨基下酸、二氨基丙酸其盐和/或其组合。
[0020] 1.0. 2组合物1.0或1.0. 1，其中碱性氨基酸具有k构型。
[0021] 1.0. 3任何前述组合物，其W包含碱性氨基酸的二肤或H肤或其盐的形式提供。
[0022] 1. 0. 4任何前述组合物，其中碱性氨基酸是精氨酸。
[0023] 1. 0. 5任何前述组合物，其中碱性氨基酸是k精氨酸。
[0024] 1.0.6任何前述组合物，其中碱性氨基酸部分或全部为盐的形式。
[00巧]1. 0. 7组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是磯酸精氨酸。
[0026] 1.0. 8组合物1.0. 6,其中碱性氨基酸是盐酸精氨酸的形式。
[0027] 1. 0. 9组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是硫酸精氨酸。
[002引 1. 0. 10组合物1. 0. 6,其中碱性氨基酸是精氨酸碳酸氨盐。
[0029] 1.0. 11任何前述组合物，其中碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱性氨基 酸而在制剂中原位形成。
[0030] 1.0.12 任何前述组合物，其中碱性氨基酸的盐是通过在与氣化盐混合之前中和 碱性氨基酸形成预混合料而形成的。
[0031] 1.0.13 任何前述组合物，其中碱性氨基酸存在的量相当于组合物总重量的约 0. 1 %?约20%，例如约1 %重量?约10%重量，W游离碱形式计算碱性氨基酸的重量。
[0032] 1.0. 14 组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量是组合物总重量的约7. 5%重 量。
[0033] 1.0. 15 组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量是组合物总重量的约5 %重 量。
[0034] 1.0. 16 组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量是组合物总重量的约3. 75% 重量。
[00巧]1. 0. 17 组合物1. 0. 11，其中碱性氨基酸存在的量是组合物总重量的约1. 5%重 量。
[0036] 1.0.18 任何前述组合物，其中氣化盐是氣化亚锡、氣化轴、氣化钟、单氣磯酸轴、 氣娃酸轴、氣娃酸馈、胺氣化物（例如N'-十八焼基H亚甲基二胺-N，N，N' - H (2-己 醇）-二氣化氨）、氣化馈、氣化肤、六氣硫酸盐及其组合。
[0037] 1.0. 19任何前述组合物，其中氣化盐是氣磯酸盐。
[0038] 1.0. 20任何前述组合物，其中氣化盐是单氣磯酸轴。
[0039] 1.0. 21任何前述组合物，其中氣化盐是氣化轴。
[0040] 1.0.22 任何前述组合物，其中氣化盐存在的量是组合物总重量的约0. 01%重 量?约2 %重量。
[0041] 1.0. 23 任何前述组合物，其中氣化盐提供氣离子的量是组合物总重量的约 0. 1?约0. 2%重量。
[0042] 1.0. 24 任何前述组合物，其中可溶性氣化盐提供氣离子的量为约 50-10, OOOppm。
[0043] 1. 0. 25任何前述组合物，所述组合物是具有100 ppm?约25化pm可利用氣离子 的漱口剂。
[0044] 1.0.26任何前述组合物，所述组合物是具有约750-2000 ppm可利用氣离子的洁 牙剂。
[0045] 1. 0. 27任何前述组合物，其中组合物包含750-2000 ppm氣离子。
[0046] 1. 0. 28任何前述组合物，其中组合物包含1000-1500 ppm氣离子。
[0047] 1. 0. 29任何前述组合物，其中组合物包含约1450 ppm氣离子。
[004引 1. 0. 30任何前述组合物，其中抑在约6和约9之间，例如6. 5和7. 4之间或7. 5 和9之间。
[0049] 1.0. 31任何前述组合物，其中抑在约6. 5和约7. 4之间。
[0050] 1. 0. 32任何前述组合物，其中抑在约6. 8和约7. 2之间。
[0051] 1. 0. 33任何前述组合物，其中抑大致为中性。
[0052] 1.0.34任何前述组合物还包含研磨剂或微粒。
[0053] 1.0.35 前一项的组合物，其中胶粘剂（a化esive)或微粒选自碳酸氨轴、磯酸巧 (例如磯酸氨巧二水合物）、硫酸巧、沉淀碳酸巧、二氧化娃（例如水合二氧化娃）、氧化铁、 氧化铅、珍珠岩、塑料颗粒如聚己帰及其组合。
[0054] 1. 0. 36 前一项的组合物，其中研磨剂或微粒选自磯酸巧（例如磯酸氨巧二水合 物）、硫酸巧、沉淀碳酸巧、二氧化娃（例如水合二氧化娃）及其组合。
[00巧]1.0.37任何前述组合物，所述组合物包含研磨剂的量是组合物总重量的约15% 重量?约70%重量。
[0056] 1.0.38 任何前述组合物，所述组合物包含的微粒研磨剂部分的至少5%其d50 < 5微米。
[0057] 1. 0. 39任何前述组合物，所述组合物的畑A小于150,例如约40-140。
[0058] 1. 0. 40任何前述组合物，其中阴离子表面活性剂选自
[0059] a.高级脂肪酸单甘油醋单硫酸盐的水溶性盐（例如氨化挪油脂肪酸的单硫酸 单甘油醋的轴盐，例如N-甲基N-挪油醜基牛賴酸轴、挪油酸单甘油醋硫酸轴（sodium cocomo-glyceride sulfate)，
[0060] b.局级焼基硫酸盐，例如月桂基硫酸轴，
[0061] C.高级焼基離硫酸盐，例如式邸3 (og。邸2 (oc&og"os〇3X的高级焼基離硫酸盐， 其中m为6-16,例如10, n为1-6,例如2、3或4, X为化或K(例如月桂基聚氧己帰（2)離 硫酸轴（邸3 (C&) 1。邸2 (0邸2邸2) 2〇S〇3Na))，
[0062] d.高级焼基芳基賴酸盐（例如十二焼基苯賴酸轴（月桂基苯賴酸轴）），
[0063] e.高级焼基賴基己酸盐（例如賴基己酸月桂醋轴（賴基己酸十二焼醋轴）、1， 2-二轻基丙賴酸盐的高级脂肪酸醋、賴基月桂酸（sul化colaurate) (N-2-己基月桂酸钟賴 基己醜胺）和月桂基肌氨酸轴），
[0064] f.及其混合物。
[0065] "高级焼基"是指例如Ce_3。焼基。在具体实施方案中，阴离子表面活性剂选自月桂 基硫酸轴和月桂基離硫酸轴。
[0066] 1.0.41 任何前述组合物，其中阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸轴、月桂基離 硫酸轴及其混合物。
[0067] 1.0. 42 任何前述组合物，其中阴离子表面活性剂存在的量从约0. 3%重量到约 4. 5%重量不等。
[0068] 1.0. 43 任何前述组合物，所述组合物另包含选自W下的表面活性剂：阳离子表 面活性剂、两性离子表面活性剂和非离子表面活性剂及其混合物。
[0069] 1.0.44任何前述组合物，所述组合物包含至少一种保湿剂。
[0070] 1.0. 45 任何前述组合物，所述组合物包含至少一种选自甘油、山梨醇及其组合 的保湿剂。
[0071] 1.0.46任何前述组合物，所述组合物包含木糖醇。
[0072] 1. 0. 47任何前述组合物，所述组合物包含至少一种聚合物。
[0073] 1. 0. 48 任何前述组合物，所述组合物包含至少一种选自W下的聚合物；聚己二 醇、聚己帰甲基離马来酸共聚物、多糖（例如纤维素衍生物，例如駿甲基纤维素或多糖胶， 例如黄原胶或角叉菜胶）及其组合。
[0074] 1. 0. 49任何前述组合物，所述组合物包含树胶条或树胶片段。
[00巧]1. 0. 50任何前述组合物，所述组合物包含矫味剂、香料和/或着色剂。
[0076] 1.0. 51任何前述组合物，所述组合物包含水。
[0077] 1.0. 52 任何前述组合物，所述组合物还包含选自W下抗菌剂；团代二苯離（例 如H氯生）、药草提取物和精油（例如迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里酷、薄荷 脑、按树脑、香叶醇、香芹酷、巧樣酵、日柏酷、儿茶酷、水杨酸甲醋、表没食子儿茶素没食子 酸醋、表没食子儿茶素、没食子酸、miswak提取物、沙棘提取物）、双脈抗菌剂（例如氯己 定、阿来西定或奧替尼巧）、季馈化合物（例如氯化十六焼基化巧||| (CPC)、苯扎氯馈、氯化 十四焼基化巧緖（TPC)、氯化N-十四焼基-4-己基化巧輸I (TDEPC))、酷类抗菌齐U、海克西 定、奧替尼巧、血根碱、聚维丽楓、地莫匹醇、salifluor、金属离子（例如锋盐、例如巧樣酸 锋、二价锡盐、铜盐、铁盐）、血根碱、蜂胶和氧化剂（例如过氧化氨、缓冲过测酸轴或过碳酸 轴）、苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和醋、硬脂酸抗坏血酸醋、油醜基肌氨酸、 焼基硫酸醋、賴基玻巧酸二辛醋、水杨醜苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛脈醇和其它脈巧子基衍 生物、nicin制剂、亚氯酸盐；W及前述任何的混合物。
[0078] 1.0. 53 任何前述组合物，所述组合物还包含抗炎化合物，例如至少一种选自 W下的宿主促炎因子的抑制剂：基质金属蛋白酶（MMP)、环加氧酶（C0幻、PGE2、白介素 1 (IL-1)、IL-1目转化酶（ICE)、转化生长因子目1 (TGF-目1)、诱导型一氧化氮合酶（iNO巧、 透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子K B (NF-K B)和IL-1受体相关激酶（IRAK)，例如选自阿司 匹林、丽咯酸、氣比洛芬、布洛芬、奈普生、剛巧美辛、阿司匹林、丽洛芬、化罗昔康、甲氯芬那 酸、去甲二氨愈创木酸（nordihydoguaiaretic acid)及其混合物。
[0079] 1.0. 54 任何前述组合物，所述组合物还包含例如选自W下的抗氧化剂：辅酶 Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茵香脑-二硫代硫丽（anethole-dithiothione)及 其混合物。
[0080] 1.0. 55任何前述组合物，其中抗微生物剂难溶。
[0081] 1.0. 56任何前述组合物，所述组合物包含H氯生。
[0082] 1.0.57任何前述组合物，所述组合物包含H氯生和木糖醇。
[0083] 1. 0. 58任何前述组合物，所述组合物包含H氯生、木糖醇和沉淀碳酸巧。
[0084] 1.0.59 任何前述组合物，所述组合物包含的抗菌剂的量为组合物总重量的约 0. 01%?约5%重量。
[0085] 1.0.60 所述组合物包含的H氯生的量为组合物总重量的约0.01%?约1%重 量。
[0086] 1.0.61 任何前述组合物，所述组合物包含的H氯生的量为组合物总重量的约 0. 3%。
[0087] 1.0.62任何前述组合物，所述组合物包含增白剂。
[008引1.0.63 任何前述组合物，所述组合物包含选自W下增白活性物质的增白剂；过 氧化物、金属亚氯酸盐、过测酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
[0089] 1.0. 64 任何前述组合物，所述组合物包含过氧化氨或过氧化氨源，例如过氧化 脈或过氧化盐或络合物（例如过氧磯酸盐（peroxyphosphate)、过碳酸轴、过测酸盐、过氧 娃酸盐或过二硫酸盐；例如过氧磯酸巧、过测酸轴、过碳酸轴、过氧磯酸轴和过硫酸钟）。
[0090] 1.0. 65 任何前述组合物，所述组合物还包含防碍或阻止细菌附着的成分，例如 so化rol或脱己醜壳多糖。
[0091] 1.0.66 任何前述组合物，所述组合物还包含选自W下的巧源和磯酸源；（i) 巧-玻璃复合物（calcium-glass complexe)，例如磯娃酸巧轴，和（ii)巧-蛋白质复合物， 例如酪蛋白磯酸肤-非晶型磯酸巧。
[0092] 1.0. 67 任何前述组合物，所述组合物还包含可溶性巧盐，例如选自硫酸巧、氯化 巧、硝酸巧、己酸巧、乳酸巧及其组合。
[0093] 1.0. 68 任何前述组合物还包含生理上可接受的钟盐，例如其量有效降低牙质敏 感性的硝酸钟或氯化钟。
[0094] 1.0. 69 任何前述组合物，所述组合物包含约0. 1 %?约7. 5 %的生理上可接受 的钟盐，例如硝酸钟和/或氯化钟。
[0095] 1.0.70 任何前述组合物，所述组合物是包含W下的牙膏；精氨酸盐例如精氨酸 盐酸盐、磯酸精氨酸或精氨酸碳酸氨盐；H氯生；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸轴； W及可溶性氣化物盐，例如单氣磯酸轴或氣化轴。
[0096] 1.0.71 任何前述组合物，所述组合物应用于口腔（例如擦刷）W有效地：减轻 口干和/或产生水化效果的感觉，并且任选（i)减少或抑制離齿形成，例如由于唾液流减 少和口干所导致的離齿，（ii)减少、修复或抑制早期釉质病变，例如通过定量光诱导英光法 (QL巧或电離齿测量法巧CM)检测，（iU)减少或抑制脱矿质化并促进牙的再矿化，（iv)减 轻牙过敏，（V)减轻或抑制銀炎，（Vi)促进口内口疮或创口愈合，（vii)降低产酸细菌的水 平，（Viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，（ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，（X)在 糖刺激后提高和/或保持牙斑抑在至少抑5. 5的水平，（xi)减少牙斑积聚，（xiii)增进全 身健康，包括也血管健康，例如通过降低口腔组织引起的全身感染的可能性，和/或（xiv) 减轻牙侵蚀，（XV)增白牙齿，（xvi)使牙免疫生離细菌，（xvii)清洁牙与口腔，和（xviii) 减少由于口干导致的睡眠中断。
[0097] 1. 0. 72通过将任何前述组合物的所列成分组合而获得或可获得的组合物。
[0098] 1.0.73 任何前述组合物，所述组合物呈选自W下的形式；漱口剂、牙膏、洁牙胶 (tooth gel)、牙粉、无研磨剂凝胶（non-油rasive gel)、摩丝、泡沫剂、口腔喷雾剂、锭剂、 口含片、牙科用具和宠物护理广品。
[0099] 1.0.74任何前述组合物，其中组合物是牙膏。
[0100] 1.0. 75 任何前述组合物，其中组合物是牙膏，任选还包含W下的一种或多种： 水、研磨齐U、表面活性齐U、发泡齐U、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠齐U、抗微生物剂、防腐剂、 矫味剂、着色剂和/或其组合。
[0101] 1. 0. 76任何前述组合物1. 0-1. 0. 72,其中组合物是漱口剂。
[0102] 1.0. 77任何前述组合物1.0-1. 0.72,其中组合物是口香糖。
[0103] 1.0. 78任何前述组合物还包含口腔清新剂、香料或矫味剂。
[0104] 活性成分的水平将随递送系统和具体活性物质的性质而改变。例如，碱性氨基酸 可存在的水平为例如约0. 1 %重量到约20%重量（用游离碱的重量表示），例如，对于漱 口剂为约0. 1 %重量?约3 %重量，对于日用牙膏为约1 %重量?约10 %重量，或对于专 业或处方治疗产品为约7%重量?约20%重量。氣化物可存在的水平为例如约25ppm? 约25, OOOppm，例如，对于漱口剂为约25ppm?约250ppm，对于日用牙膏为约75化pm?约 2, OOOppm，或对于专业或处方治疗产品为约2, 00化pm?约25, OOOppm。抗菌剂水平类似可 发生变化，例如，用于牙膏的水平比用于漱口剂的高约5倍?约15倍。例如，H氯生漱口剂 可含有例如约0. 03%重量的H氯生，而H氯生牙膏可含有约0. 3%重量的H氯生。
[0105] 本发明还包括方法2.0,是一种用于治疗、抑制或缓解口干的方法，包括将包含游 离形式或盐形式的碱性氨基酸的口腔护理组合物（例如组合物1. 0?1. 0. 78中的任一种） 引入有需要患者（例如患有口干的患者）的口腔中。
[0106] 本发明另外的实施方案还包括下列方法：
[0107] 2. 1 2. 0的方法，其中所述方法还有效地；（i)减少或抑制離齿形成，（ii)减少、 修复或抑制早期釉质病变，例如通过定量光诱导英光法（QL巧或电離齿测量法巧CM)检测， (iii)减少或抑制脱矿质化并促进牙的再矿化，（iv)减轻牙过敏，（V)减轻或抑制銀炎， (vU促进口内口疮或创口愈合，（viD降低产酸细菌的水平，（viU)提高精氨酸分解细菌 的相对水平，（ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，（X)在糖刺激后提高和/或保持牙斑 抑在至少抑5.5的水平，（xi)减少牙斑积聚，（xiii)增进全身健康，包括也血管健康，例 如通过降低经口腔组织引起的全身感染的可能性，和/或（xiv)减轻牙侵蚀，和/或（XV) 清洁牙与口腔。
[010引 2. 2方法2.0或2. 2的方法，其中组合物包含至少7. 5%的精氨酸。
[0109] 2. 3 2. 0-2. 2的方法，其中组合物包含至少10%的精氨酸碳酸氨盐。
[0110] 2. 4 2. 0-2. 3的方法，其中组合物包含至少5%的保湿剂。
[0111] 2. 5 2. 0-2. 4的方法，其中患者容易口干。
[0112] 2. 6 2. 0-2. 5的方法，其中患者患有口干症。
[0113] 2. 7 2. 0-2. 6的方法，其中患者由于口干具有食物巧嚼困难。
[0114] 2.8 2.0-2. 7的方法，其中患者由于口干具有吞咽困难。
[0115] 2. 9 2. 0-2. 8的方法，其中患者由于口干具有说话困难。
[0116] 2. 10 2. 0-2. 9的方法，其中患者还由于口干而遭受舌条件性感染。
[0117] 2. 11 2. 0-2. 10的方法，其中口干由疾病引起。
[0118] 2. 12 2. 0-2. 11的方法，其中患者正接受药物治疗，所述药物引起所述口干。
[0119] 2. 13 2. 0-2. 12的方法，其中口干是慢性的。
[0120] 2. 14 2. 0-2. 13的方法，其中组合物包含约7. 5%至约25. 0%的精氨酸。
[0121] 2. 15 2. 0-2. 14的方法，其中组合物是洁牙剂。
[0122] 2. 16 2. 0-2. 15的方法，其中组合物是牙膏。
[0123] 2. 17 2. 0-2. 16的方法，其中组合物是凝胶。
[0124] 2. 18 2. 0-2. 17的方法，其中组合物用牙刷施用于口腔。
[0125] 2. 19 2. 0-2. 15的方法，其中组合物是漱口剂。
[0126] 2. 20 2. 0-2. 19的方法，其中患者一天使用该方法超过一次。
[0127] 2. 21 2. 0-2. 20的方法，其中患者每天使用该方法。
[012引本发明还包括使用例如在任何组合物1. 0?1. 0. 78中提供的游离形式或盐形式 的碱性氨基酸（例如精氨酸），用于治疗、改善、抑制和/或预防口干。
[0129] 本发明还提供游离形式或盐形式的碱性氨基酸在制备药物中的用途，所述药物用 于治疗、改善、抑制或预防口干。
[0130] 本发明还提供游离形式或盐形式的碱性氨基酸，其用于治疗、改善、抑制或预防口 干。
[0131] 发明详述
[0132] 本发明提供用于治疗、预防、管理或抑制受累患者中的口腔干燥的方法和组合物。 在一个实施方案中，患者由于疾病或损伤而患有口腔干燥或容易口腔干燥。在另一个实施 方案中，患者由于用引起口腔干燥的药物治疗而患有口腔干燥或容易口腔干燥，其中口干 是所述药物的副作用。
[0133] 本文使用的术语"治疗"或"改善"是指给予本发明的组合物减轻患者、优选哺乳 动物、更优选人的疾病。
[0134] 本文使用的术语"抑制"是指给予本发明的组合物延迟起病，例如达给予组合物后 的6小时、12小时、24小时、48小时或96小时。
[0135] 术语"预防"并不意味着未来可W完全避免特定疾病，而是可W避免所述特定疾病 直到能够在第二时间点给予患者本发明的组合物，例如在初次给药后的12小时、24小时、 48小时或96小时内。
[0136] 虽无意受特定理论的束缚，但推测在精氨酸的有益作用中一个重要因素是某种类 型的细菌可代谢精氨酸和其它碱性氨基酸，例如血链球菌（S. sanguis),血链球菌不是生離 细菌，并且与生離细菌例如变异链球菌化mutans)竞争牙上和口腔中的位置。精氨酸分解 细菌（arginolytic bacteria)可W利用精氨酸和其它碱性氨基酸产生氨，因而使其环境的 抑升高，而生離细菌代谢糖产生乳酸，该倾向于降低牙斑抑并且对牙脱矿质，最终导致離 洞。相信经常使用本发明的组合物，随时间的推移可导致精氨酸分解细菌相对增加和生離 细菌相对减少，产生较高的牙斑抑（尽管本发明的组合物本身一般是抑中性，碱性氨基酸 被无机含氧酸中和）。相信该种抑升高的作用可用基本上不含氣化物的组合物实现。还相 信该种升高抑的作用与氣化物促进再矿化和加固牙釉质中的作用在机理上是独立的，并 且是对氣化物作用的补充。
[0137]用于防離作用的口腔护理组合物中精氨酸的浓度可为约1. 5%。较高精氨酸的浓 度可用来缓解牙敏感，例如约3. 75%?约7. 50%的精氨酸，因为制剂物理阻塞开放的牙质 小管（疼痛途径），并且有效提供止痛。虽不受特定理论的束缚，但推测甚至更高水平的精 氨酸，例如大于7. 50%，即约7. 50%?约25%，约8. 0%?约20%，约9%?约15%或约 10%，包覆牙、牙銀和/或口腔，留下口被润湿或含水的感觉。
[013引本发明的组合物可为洁牙剂的形式，所述洁牙剂包含选自W下一种或多种的其它 成分；水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、保湿剂、增稠剂、抗微生物剂、防 腐剂、矫味剂、着色剂和/或其组合。
[0139] 可用于本发明组合物和方法的碱性氨基酸不仅仅包括天然存在的碱性氨基酸，例 如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有駿基和氨基的任何碱性氨基酸，所述氨 基酸是水溶性的，并且提供抑为7或更高的水溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨 酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基下酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个 具体的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基 酸是精氨酸，例如k精氨酸或其盐。
[0140] 预期本发明的组合物用于口内局部用途，因此所提供的用于本发明的盐的量和浓 度对于该类用途都应是安全的。一般认为合适的盐，包括本领域已知的药学上可接受的盐， 在所提供的量和浓度方面应是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括衍生自药学上可接 受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的盐，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸所 形成的酸加成盐，例如盐酸盐或漠化物盐；W及由形成生理上可接受的阳离子的碱所形成 的碱加成盐，例如衍生自碱金属如钟和轴或碱±金属如巧和镇的盐。生理上可接受的盐可 W采用本领域的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物（例如胺）与合适的酸反应， 得到生理上可接受的阴离子。
[0141] 在各种实施方案中，碱性氨基酸存在的量是组合物总重量的约7. 5%重量?约 25%重量，是组合物总重量的约1 %重量?约10%重量，例如组合物总重量的约1. 5%重 量、3. 75%重量、5%重量或7. 5%重量。
[0142] 口腔护理组合物还包括一种或多种氣离子源，例如，可溶性氣化物盐。可W利用 多种产生氣离子的物质作为本发明组合物中可溶性氣化物的来源，该类物质为本领域技术 人员所知。产生氣离子的物质的合适实例参见化iner等人的美国专利第3, 535, 421号； Parran，化.等人的美国专利第4, 885, 155号；W及Widder等人的美国专利第3, 678, 154 号，通过引用结合到本文中。
[0143] 代表性的氣离子源包括但不限于氣化亚锡、氣化轴、氣化钟、单氣磯酸轴、氣娃酸 轴、氣娃酸馈、胺氣化物、氣化馈及其组合。在某些实施方案中，氣离子源包括氣化亚锡、氣 化轴、单氣磯酸轴W及其混合物。
[0144] 在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可含有氣离子源或提供氣的成 分，其量足W供应约25ppm?约25, OOOppm的氣离子，一般至少约50化pm,例如约50化pm? 约2000ppm,例如约lOOOppm?约1600ppm,例如约1450ppm。氣化物的适当水平将取决于具 体应用。例如，漱口剂通常可具有约l(K)ppm?约25化pm氣化物。普通日用牙膏通常可具 有约lOOOppm?约1500ppm，儿童牙膏略少。专业应用的洁牙剂或牙贴片（coating)可具有 高达约5, 00化pm或甚至约25, OOOppm的氣化物。
[0145] 在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物可含有氣离子源或提供氣的成分， 其量人足W供应约10化pm?10, OOOppm的氣离子，例如1000-200化pm。
[0146] 本发明的组合物可包含磯酸巧研磨剂，例如磯酸H巧（Ca3(P〇4)2)、轻基磯灰石 Kaw(P〇4)e(〇H)2)或磯酸氨巧二水合物（CaHP〇4 ? 2&0,本文有时亦称Di化1)或焦磯酸巧。
[0147] 组合物可包括一种或多种本领域技术人员已知的其它研磨剂，例如二氧化 娃研磨剂，例如平均粒径最高约20微米的沉淀二氧化娃，例如由J.M.化ber销售的 Zeodent 115霞。其它有用的研磨剂还包括偏磯酸轴、偏磯酸钟、娃酸铅、锻烧氧化铅、皂± 或其它娃质材料或其组合。
[014引用于本文的二氧化娃研磨剂磨光材料W及其它研磨剂的平均粒径范围一般为约 0. 1微米至约30微米，约5微米至约15微米。二氧化娃研磨剂可得自沉淀二氧化娃或娃胶， 例如二氧化娃干凝胶，参见化der等人的美国专利第3, 538, 230号及Digiulio的美国专利 第3, 862, 307号，两份专利都通过引用结合到本文中。具体的二氧化娃干凝胶W SyloicT 的商品名由W. R. Grace&Co.，Davison化学分部销售。沉淀二氧化娃材料包括W Zeodent?! 的商品名由J. M.化ber Co巧.销售的沉淀二氧化娃材料，包括带有Zeodent 115和119名 称的二氧化娃。该些二氧化娃研磨剂可参见Wason的美国专利第4, 340, 583号，通过引用 结合到本文中。
[0149] 在某些实施方案中，用于本发明口腔护理组合物实践中的研磨材料包括吸油值小 于约lOOcc/lOOg二氧化娃和在约45cc/100g?约70cc/100g二氧化娃范围内的娃胶和沉 淀非晶型二氧化娃。吸油值采用ASTA Rub-Out方法D281测量。在某些实施方案中，二氧 化娃是平均粒径约3微米?约12微米和约5微米?约10微米的胶粒。
[0150] 在具体实施方案中，研磨材料包含大比例的极微小微粒，例如其d50 < 5微米，例 如d50为约3微米?约4微米的微粒二氧化娃（SPS)，例如Sorbosil AC43? (Ineos)。 该类微粒特别用于目的是减轻过敏的制剂。微粒组分可与第二种较大的颗粒研磨剂组合存 在。例如，在某些实施方案中，制剂包含约3%?约8%的SPS和约25%?约45%的常规研 磨剂。
[0151] 特别用于本发明实践中的低吸油量二氧化娃研磨剂W商品名Sylodent XWA"^ 由 W.R.Grace&Co.的 Davison 化学分部炬altimore, Md. 21203)销售。Sylodent 650 X.WA?;是一种二氧化娃水凝胶，由含水量为29%重量、直径平均为约7微米?约10 微米且吸油量小于约70cc/100g二氧化娃的胶态二氧化娃颗粒组成，是可用于本发明实践 中的低吸油量二氧化娃研磨剂的实例。存在于本发明口腔护理组合物的研磨剂的浓度为约 10%重量?约60%重量，在其它实施方案中约20%重量?约45%重量，在另一个实施方案 中约30 %重量?约50 %重量。
[0152] 本发明的口腔护理组合物还可包括增加擦刷口腔时所产生的泡沫量的物质。该类 物质为本领域技术人员所知。增加泡沫量的物质的说明性实例包括但不限于聚氧己帰和某 些聚合物，包括但不限于藻酸盐聚合物。
[0153] 聚氧己帰可W增加本发明口腔护理载体组分产生的泡沫的泡沫量和稠度。聚氧己 帰通常亦称聚己二醇（"阳G")或聚环氧己焼。适用于本发明的聚氧己帰的分子量可为约 200, 000?约7, 000, 000。在一个实施方案中，分子量可为约600, 000?约2, 000, 000,在另 一个实施方案中约800, 000?约1，000, 000。PolyoxK'是由化ion Carbide生产的高分子 量聚氧己帰的商品名。
[0154] 聚氧己帰可W存在的量是本发明口腔护理组合物中的口腔护理载体组分重量的 约1%?约90%，在一个实施方案中约5%?约50%，在另一个实施方案中约10%?约 20%。口腔护理组合物中发泡剂的剂量（即单剂量）为约0.01 %重量?约0.9%重量、约 0. 05%重量?约0. 5%重量，在另一个实施方案中约0. 1%重量?约0. 2%重量。
[0巧5] 任选包括在本发明口腔护理组合物中的另一种成分是表面活性剂或相容表面活 性剂的混合物。合适的表面活性剂是在大的抑范围内合理稳定的表面活性剂，例如阴离子 表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性离子表面活性剂。有关合适表面 活性剂的更多详情参见例如Agricola等人的美国专利第3, 959, 458号；化efele的美国专 利第3, 937, 807号；W及Gieske等人的美国专利第4, 051，234号，所述专利通过引用结合 到本文中。优选的表面活性剂是月桂基硫酸轴。
[0156] 表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可存在于本发明组合物中的量是组合物 总重量的约0. 1 %?约5. 0 %，在另一个实施方案中约0. 3 %?约3. 0 %，在另一个实施方案 中约0. 5%?约2. 0%。
[0157] 本发明的口腔护理组合物还可包含矫味剂。用于本发明实践中的矫味剂是本领域 技术人员已知的，可包括精油W及各种矫味的酵、醋、醇和类似物质。W大约0. 1 %重量?约 5%重量和约0. 5%重量?约1. 5%重量的浓度，将矫味剂惨入口腔用组合物中。个人口腔 护理组合物剂量中矫味剂的剂量（即单剂量）约为0. 001-0. 05%重量，在另一个实施方案 中约0. 005%重量?约0. 015%重量。
[0158] 本发明的口腔护理组合物和方法还可任选包括一种或多种能够络合细菌细胞壁 中存在的巧的馨合剂。巧的该种结合削弱细菌细胞壁并且加大细菌溶解。馨合剂为本领 域技术人员所熟知，例如水合形式或非水合形式的可溶性焦磯酸盐。用于本发明组合物的 有效量的焦磯酸盐一般足W提供至少1. 0%重量的焦磯酸根离子、约1. 5%重量?约6%重 量、约3. 5 %重量?约6 %重量的该种离子。
[0159] 本发明的口腔护理组合物或方法还任选包括本领域技术人员已知的一种或多种 聚合物。该类聚合物可包括聚己二醇、聚己帰基甲基離马来酸共聚物、多糖（例如纤维 素衍生物如駿甲基纤维素，或多糖胶如黄原胶或角叉菜胶）。适用的聚合物可包括GAF Qiemicals Co巧oration 的 Gantrez AN 139 (分子量 500, 000)、AN 119 (分子量 250, 000) 和S-97药用级（分子量70, 000)。合适的聚合物还可包括取代丙帰醜胺的均聚物和/或 不饱和賴酸及其盐的均聚物，特别是其中聚合物基于不饱和賴酸，所述不饱和賴酸选自丙 帰醜胺基焼姪賴酸，例如分子量约1，000?约2, 000, 000的2-丙帰醜胺2-甲基丙賴酸， 参见Z址id的美国专利第4, 842, 847号（1989年6月27日），通过引用结合到本文中。其 它有用的聚合物包括聚氨基酸特别是含有阴离子表面活性氨基酸（例如天冬氨酸、谷氨酸 和磯酸丝氨酸）部分的聚氨基酸，通过引用结合到本文中，参见S化es等人的美国专利第 4, 866, 161号，通过引用结合到本文中。
[0160] 本发明的组合物和方法还可包含增稠剂W提供所需要的稠度或者稳定或提高制 剂的性能。该类增稠剂是本领域技术人员已知的，例如駿基己帰基聚合物、角叉菜胶、轻己 基纤维素和纤维素離的水溶性盐，例如駿甲基纤维素轴和駿甲基轻己基纤维素轴。还可惨 入天然树胶，例如刺梧桐树胶、阿拉伯树胶和西黄著胶。胶态娃酸镇铅或微粒二氧化娃可用 作增稠组合物的组分，W进一步改进组合物的质地。在某些实施方案中，使用的增稠剂的量 占组合物总重量约0. 5%?约5. 0%。
[0161] 本发明的组合物和方法还可任选包括一种或多种酶。有用的酶包括本领域技术 人员已知的酶，可包括蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖巧酶、淀粉酶、mutanase、脂肪酶和黏 蛋白酶或其相容的混合物。适用于本发明的酶参见化ing等人的美国专利第5, 000, 939 号、美国专利第4, 992, 420号；美国专利第4, 355, 022号；美国专利第4, 154, 815号；美国 专利第4, 058, 595号；美国专利第3, 991，177号；W及美国专利第3, 696, 191号，所有专利 均通过引用结合实际到本文中。本发明中若干相容酶的酶混合物在一个实施方案中占约 0.002%?约2.0%，或在另一个实施方案中占约0.05%?约1. 5%，或在又一个实施方案 中占约0. 1 %?约0. 5%。
[0162] 水也可存在于本发明的口腔用组合物中。在制备商业化口腔用组合物中所采用的 水优选是去离子水，并且不含有机杂质。水通常构成组合物的其余部分，并且包括所加入的 游离水加上与其它物质（例如与山梨醇或本发明的任何组分）一起引入的水。
[0163] 本发明可包含保湿剂，W防止组合物在暴露于空气中时硬化，并有助于口的水 化。某些保湿剂还可赋予洁牙剂组合物所需要的甜味或香味。W纯的保湿剂计，在一个实 施方案中保湿剂一般占约15%?约70%，或者在另一个实施方案中是洁牙剂组合物的约 30%?约65%重量。
[0164] 合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇W及其它 多元醇和该些保湿剂的混合物。在某些实施方案中，甘油和山梨醇的混合物可用作本文的 牙膏组合物的保湿剂组分。
[0165] 除上述组分W外，本发明的实施方案可含有各种任选的洁牙剂成分，其中一些如 下所述。例如，任选成分包括但不限于胶粘剂、起泡剂、矫味剂、甜味剂、其它防牙斑剂、研磨 剂和着色剂。该些成分和其它任选组分的更多详情参见Majeti的美国专利第5, 004, 597 号；Agricola等人的美国专利第3, 959, 458号和化efele的美国专利第3, 937, 807号，所 有所述专利都通过引用结合到本文中。
[0166] 本发明的组合物和方法用于治疗口干的方法，并且该方法任选通过促进修复和再 矿化，特别是减少或抑制離齿形成，减少或抑制脱矿质化并促进牙的再矿化，减轻牙过敏， W及减轻、修复或抑制釉质離变前损伤，如通过定量光诱导英光法（QL巧或电離齿测量法 巧CM)检测，来保护牙齿。定量光诱导英光法是允许早期检测釉质離变前损伤的可见光系 统。正常牙在可见光下发出英光；脱矿质化牙不发英光或只发现较低程度的英光。可W定 量测定脱矿质化面积并且监测进展。电导测量利用w下事实，即釉质脱矿质化和侵蚀时暴 露的充满流体的牙质小管导电。因此，患者牙的导电性加大可表明脱矿质化。因此，与缺乏 有效量的氣和/或精氨酸的组合物相比，本发明的组合物可用于减少釉质離变前损伤（通 过化F或ECM测量）的方法。
[0167] 因为该类本发明的组合物不仅仅用于治疗口干，而且还用于治疗口中的其它口腔 疾病，清洁口腔，并提供增进口腔健康的改进方法。
[0168] 增进口腔健康还对全身健康提供益处，因为口腔组织可为全身感染的关口。良 好的口腔健康与包括也血管健康在内的全身健康相关。本发明的组合物和方法提供特殊 益处，因为碱性氨基酸，尤其是精氨酸，是供应NO合成途径的氮源，因此提高口腔组织中的 微循环。提供较低酸性口腔环境还有助于减轻胃痛，并产生对与胃溃瘍有关的螺杆菌属 Ofeliobacter)较为不利的环境。特定免疫细胞受体（例如T细胞受体）的高表达特别需 要精氨酸，使得精氨酸可提高有效的免疫应答。因此，本发明的组合物和方法可用于增进包 括也血管健康在内的全身健康。
[0169] 可将本发明的组合物和方法与用于口齿护理的口腔用组合物结合，例如牙膏、透 明牙膏、凝胶、口腔冲洗剂、喷雾剂和口香糖。
[0170] 正如贯穿全文所使用的一样，作为简写使用的范围用于描述该范围内的每个和各 个值。在该范围内的任何值都可选作该范围的端值。另外，本文所引述的所有参考文献都 通过引用W其整体结合到本文中。在本公开内容中的定义与所引用参考文献中的定义相抵 触的情况下，W本公开内容为准。要了解的是，当描述制剂时，是从其成分方面来描述的，正 如本领域常见的一样，尽管如此，该些成分在实际制剂的制造、胆存和使用中可能彼此发生 反应，并且该类产物包括在本文所述的制剂中。
[0171] 下面的实施例进一步描述和说明本发明范围内的说明性实施方案。给出的实施例 只是为了说明，不得解释为对本发明的限制，因为在不偏离其精神和范围的情况下，可W有 许多变动。除了本文所显示和描述的部分外，对本领域技术人员而言，对本发明的各种修改 是显而易见的，并且都将落入所附权利要求书的范围内。 。17引 连施例1-牙膏制剂
[0173] 由下列成分制备牙膏组合物，W产生具有7. 50%重量精氨酸的牙膏。
[0174] 去离子水 7.400 甘油 21.000 竣甲基纤维素 0.500 鑛稽 0.250 碱性氨基酸盛(精氨酸碳酸鐵盐） 10.000 碳酸巧 2 乂 000 水合=1氧化碰 31.000 调味剤 0.750 着色液(l%FD&CBhie#l) 0.100 阳1巧]连施例2-廉者研究
[0176] 向患有口干的8名患者提供实施例1的组合物。指导患者用实施例1的组合物刷 牙，一天两次，在使用前、第4天和第8天记录对他们口干症的观察结果。
[0177] 在使用该牙膏前，7名患者整天受困于口干；4名患者还患有嘴唇干燥和舌干燥；2 名患者吞咽困难；3名患者由于口干而具有进食、说话和睡眠困难。
[017引在第4天，大多数患者感到组合物使他们的口内水化，并且使得口内感觉舒适。无 患者认为该组合物使口内更干燥。25%的患者表示口内感觉平滑、湿润和水化。
[0179] 在第8天，大多数患者认为该组合物使口干缓解，使他们的口内感觉湿润、舒适和 平滑。 阳180] 连施例3 :巧含精氨酸的人工唾液制剂
[0181] 人工唾液制剂由下列成分制备：
[0182] 朦料 重量％ 去离子水 96'%815 木糖醇 2.00000 k精氨酸 化50000 哲乙基纤维素 0.43000 调味剂 0.40000 对姪基苯甲酸甲醋 0.20000 鱗酸氯......:绅 0.08000 氯化钟 0.06200 禱酸二觀钟 〇.〇?〇〇 氯化妈水合物 0.01000 氯化缓 化00巧0 t品着色剂 〇.臟)5〇 氣化轴 0.00045 合计 100.00000
【权利要求】
1. 一种治疗、改善、抑制或预防口干的方法，所述方法包括向有需要患者的口腔给予包 含游离形式或盐形式的碱性氨基酸的组合物。
2. 权利要求1的方法，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
3. 权利要求2的方法，其中所述精氨酸是精氨酸碳酸氢盐的形式。
4. 权利要求1、2或3的方法，其中所述组合物还包括以下的一种或多种： a. 钙离子源， b. 磷酸根离子源， c. 钾离子源 d. 镁离子源， e. 氟化物源， f. 促进唾液流的矫味剂， g. 多元醇保湿剂， h. 及其组合。
5. 权利要求4的方法，其中所述钙离子源是氯化钙，钾离子源是氯化钾或磷酸钾，磷酸 根离子源是磷酸钾，镁离子源是氯化镁，多元醇是木糖醇。
6. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者容易口干。
7. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者患有口干症。
8. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者由于口干具有食物咀嚼困难。
9. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者由于口干具有吞咽困难。
10. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者由于口干具有说话困难。
11. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者还由于口干而遭受舌条件性感染。
12. 前述权利要求中任一项的方法，其中口干由疾病引起。
13. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述患者正接受药物治疗，所述药物引起所述 □干。
14. 前述权利要求中任一项的方法，其中口干是慢性的。
15. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述组合物是洁牙剂。
16. 前述权利要求中任一项的方法，其中所述组合物是漱口剂。
17. 权利要求16的方法，其中所述漱口剂是包含选自钙、磷酸根、钾、镁及其组合的离 子的人工唾液。
18. 前述权利要求中任一项的方法，所述方法减少或抑制龋齿的发展。
19. 一种人工唾液，所述唾液包含游离形式或盐形式的精氨酸以及以下的一种或多 种： a. 钙离子源， b. 磷酸根离子源， c. 钾离子源， d. 镁离子源， e. 氟化物源， f. 促进唾液流的矫味剂，和/或 g. 多元醇保湿剂。
20. 权利要求19的人工唾液，其中所述钙离子源是氯化钙，钾离子源是氯化钾或磷酸 钾，磷酸根离子源是磷酸钾，镁离子源是氯化镁，多元醇是木糖醇。
21. 游离形式或盐形式的碱性氨基酸在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、改善、 抑制或预防口干。
22. 权利要求21的用途，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
23. 权利要求22的用途，其中所述精氨酸是精氨酸碳酸氢盐的形式。
24. 权利要求21-23中任一项的用途，所述药物还包括以下的一种或多种： a. 钙离子源， b. 磷酸根离子源， c. 钾离子源， d. 镁离子源， e. 氟化物源， f. 促进唾液流的矫味剂， g. 多元醇保湿剂， h. 及其组合。
25. 权利要求24的用途，其中所述钙离子源是氯化钙，钾离子源是氯化钾或磷酸钾，磷 酸根离子源是磷酸钾，镁离子源是氯化镁，多元醇是木糖醇。
26. 权利要求24的用途，其中所述药物是洁牙剂。
27. 权利要求24的用途，其中所述药物是漱口剂。
28. 权利要求27的用途，其中所述漱口剂是包含选自钙、磷酸根、钾、镁及其组合的离 子的人工唾液。
29. -种游离形式或盐形式的碱性氨基酸，其用于治疗、改善、抑制或预防口干。
30. 权利要求29的碱性氨基酸，其中所述碱性氨基酸是精氨酸。
31. 权利要求的30碱性氨基酸，其中所述精氨酸是精氨酸碳酸氢盐的形式。
32. 权利要求29-31中任一项的碱性氨基酸，所述氨基酸在组合物中，所述组合物还包 括以下的一种或多种： a. 钙离子源， b. 磷酸根离子源， c. 钾离子源， d. 镁离子源， e. 氟化物源， f. 促进唾液流的矫味剂， g. 多元醇保湿剂， h. 及其组合。
33. 权利要求32的碱性氨基酸，其中所述钙离子源是氯化钙，钾离子源是氯化钾或磷 酸钾，磷酸根离子源是磷酸钾，镁离子源是氯化镁，多元醇是木糖醇。
34. 权利要求32的碱性氨基酸，其中所述组合物是洁牙剂。
35. 权利要求32的碱性氨基酸，其中所述组合物是漱口剂。
36. 权利要求35的碱性氨基酸，其中漱口剂是包含选自钙、磷酸根、钾、镁及其组合的 离子的人工唾液。
【文档编号】A61K8/44GK104398396SQ201410756129
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2009年2月6日 优先权日:2008年2月8日
【发明者】R.科利, R.罗宾逊, R.萨利文, D.库明斯, N.贾亚拉曼, M.费拉德尔菲-克什 申请人:高露洁-棕榄公司