联苯四氮唑类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种式（I）所示的联苯四氮唑类化合物或其药用盐及其制备方法和应用，其中X基团的定义与说明书中相同；其具有血管紧张素II受体拮抗活性，并且用作预防或治疗循环系统疾病例如高血压等。
【专利说明】联苯四氮睡类化合物
【技术领域】
[0001] 本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种具有血管紧张素II受体枯 抗活性的联苯四氮哇类化合物或其药用盐及其制备方法和用途。
[0002]
【背景技术】
[0003] 也血管疾病发病率高，并发症多而重，严重威胁人类健康。高血压被认为是也血管 疾病（CVD)的主要危险因子之一。非肤类血管紧张素ATI受体枯抗剂（ARB)是作用于肾 素-血管紧张素系统（RA巧的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)相 比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小，已被列为六大类抗高血压药物之 〇
[0004] 肾素-血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的 作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(Ang I，十肤）"Ang I在 血管紧张素转化酶（AC巧作用下，转变为血管紧张素lUAngll，八肤）。Ang II有收缩血 管，促进酵固丽分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重 要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4, W ATI和AT2为主。ATI 受体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。AT2受体亚型目前知道甚少，据认 为可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关。血管紧张素II受体枯抗剂作为针对RAS 系统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点， 作用直接，副作用小。自1994年D证ount/Merck公司研发的第一个非肤类血管紧张素II 受体枯抗剂氯沙坦钟在瑞典上市W来，到目前为止相继有额沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和阿 齐沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂批准上市。已进入临床及临床前阶段的药物有50 多个，它们大多是W氯沙坦为先导化合物，进行结构修饰和改造而获得的ATI受体枯抗剂。 血管紧张素II受体枯抗剂在临床上的作用包括：抗高血压、抗也力衰竭、抗血栓形成、保护 也、脑、肾和血管，另外还具有逆转左也室服大的作用。由于ARB降压效果显著，尤其是对也 血管疾病的独特疗效，ARB已成为世界卫生组织机阳指定的降压药之一。
[0005] W0 1995/26724描述了使用血管紧张素II受体枯抗剂来提高膜岛素抵抗性的方 法和伴随高血压的治疗来提高膜岛素敏感性的方法。W0 2007/053406、W0 2007/051007、 W0 2007/013078、W02006/000564、W02005/288272、W0 2005/020984、W0 2004/053903、 W01996/40256、W0 1996/40255、W02009/137465、W0 2009/118292、W0 2009/039069、 US2009/0012052和W02008/060899描述了下式的化合物和该化合物具有血管紧张素II 枯抗活性和降血压作用，并且用作循环系统疾病例如高血压、也脏疾病、脑卒中等等的治疗 剂。
【权利要求】
1. 式（I)结构所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体：
其中表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。
2. 如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其 特征在于式（I)中X代表-OX1、-NHX2、或氨基酸残基； 其中X1选自氢原子、烷基、环烷基或苄基； X2选自芳基、杂芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、杂芳基、烷基进一步被一个或多 个选自齒素、二氣甲基、氣基、烧基氣基、轻基、轻烧基、烧氧基、氛基、硝基、芳基和杂芳基的 基团所取代； R1、R2分别独立地选自烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其 特征在于X2选自苯基、吡啶基、Cp4烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、CV4烷基进一步被一个或 多个选自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基团所取代。
4. 如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体，其 特征在于R1、R2分别独立地选自Q_4烷基。
5. 如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于所述的 氨基酸残基为：甘氨酸残基、酪氨酸残基、苯丙氨酸残基、亮氨酸残基或谷氨酸残基中的任 意一种。
6. 根据权利要求1?5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物 或异构体，其特征在于化合物选自：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体。
7. -种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利 要求1至6中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀 释剂。
8. 权利要求7的药物组合物，在治疗高血压药物中的应用。
【文档编号】A61K38/05GK104447763SQ201410786984
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月18日 优先权日:2014年12月18日
【发明者】张孝清, 包金远, 宋志春, 蒋玉伟 申请人:南京华威医药科技开发有限公司