本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依维莫司片。
背景技术：
依维莫司是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名Certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。
FDA批准其用于舒尼替尼或索拉非尼治疗晚期肾癌失败的患者，根据诺华的研究，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率。通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用(通过有效抑制肿瘤细胞VEGF的生成和VEGF诱导的内皮细胞的增殖)。
2010年，依维莫司被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。
依维莫司，分子式：C53H83NO14，分子量：958.22，结构式如下：
依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度为10μg/mL左右，根据BCS系统分类判断原则，依维莫司属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合物。因此如何通过制 剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。
中国专利CN102138903B公开了一种依维莫司固体口服药物组合物，包括依维莫司或其衍生物和赋形剂组成的组合物，所述组合物的水溶液的pH值为4～7，所述依维莫司或其衍生物占所述组合物的重量百分比为0.05～5％，通过流化床包裹技术对主药进行均匀分散。其缺点在于制备工艺复杂，生产操作难度大，成本高；制备过程中用到水或其它溶剂且需要加热，造成制备的药物杂质大，稳定性差。
中国专利CN103585122A通过采用羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等为载体材料，将依维莫司制备成固体分散体。但固体分散体存储过程中易于老化，导致溶出度降低；同时，该发明使用了二氯甲烷、氯仿、甲醇等有毒溶剂，存在安全隐患。
中国专利CN104721158A通过将依维莫司进行微粉化处理，然后与其它辅料混合，通过干法制粒压片或直接压片制备而成。药物微粉化后易于在聚集，影响混合均匀性及药物的溶出度。
中国专利CN104666261A将依维莫司、羟丙基纤维素溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。由于制剂中存在有机溶剂二乙二醇单乙基醚，需大量气相二氧化硅吸附造成片重较大，且存在粘冲问题。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出、分散均匀、不添加表面活性剂的依维莫司片剂。
发明人首先考虑到由于依维莫司原料为晶型结构，制备固体分散体的目的就是将其变为无定形。现有技术拘泥于制备依维莫司固体分散体，而如果通过制剂技术将依维莫司制备成无定形，则达到同样效果，且不存在固体分散体的老化现象。
发明人尝试将依维莫司溶解在乙醇中，将此溶液作为粘合剂，在辅料上制粒，得到了同样快速溶出的依维莫司片，但是依维莫司的乙醇溶液粘性较小，制备的颗粒流动性差，装量差异大；在此基础上，发明人在上述溶液中加入多种粘合剂，虽然可以制备成较好的颗粒，但在贮存过程中，药物溶出明显变慢，可能是高能量的无定形药物慢慢转变成晶态药物导致。
意外的，发明人考虑到是否可以联合采用环糊精包合技术，在上述溶液中加入羟丙基 倍他环糊精，通过简单的制粒、干燥制备无定形的依维莫司包合物，并且利用羟丙基倍他环糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，将其作为粘合剂使用，得到的颗粒流动性良好。但是，包合物在长时间放置中，也会出现依维莫司结晶析出的问题，导致药物溶出变慢。
进一步的，发明人考虑到如果在包合物制备过程中，加入一种材料，以抑制结晶析出，可能会有效果，经过大量实验，发明人选用脱氧胆酸作为载体，不但抑制药物结晶，而且可以提高溶出度。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种依维莫司片剂，将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。
所述的依维莫司片剂，依维莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:5-15。
优选地，依维莫司与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:10。
所述的依维莫司片剂，依维莫司与脱氧胆酸的重量比为1:3-5。
优选地，依维莫司与脱氧胆酸的重量比为1:4。
所述的依维莫司片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
所述的填充剂为乳糖和甘露醇中的一种或两种。
所述的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物分散均匀，无需大量表面活性剂，生产过程顺利，药物溶出迅速。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和羧甲基淀粉钠上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例2
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联羧甲基纤维素钠上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
实施例3
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在甘露醇和交联聚维酮上制粒，40℃干燥，20目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压 片而成。
实施例4
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例1
制备工艺：
将依维莫司溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例2
制备工艺：
取处方量依维莫司，经气流粉碎处理，使中值粒径D50不超过100μm，将依维莫司 和BHT、乳糖、HPMC、PVPP、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
对比实施例3
(1)依维莫司固体分散体的制备
依维莫司 1份
无水乙醇 4份
羟丙基纤维素 0.3份
制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入羟丙基纤维素，搅拌溶解，然后利用超临界流体技术制备，通过超临界流体快速膨胀法，使溶液通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体快速膨胀，生成极为细小的含依维莫司的固体分散体。
(2)依维莫司片的制备
制备工艺：将依维莫司固体分散体和乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片即得。对比实施例4
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例5
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、聚维酮溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联聚维酮上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例6
制备工艺：
将依维莫司、羟丙基倍他环糊精、伯洛沙姆溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖和交联羧甲基纤维素钠上制粒，35℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。
对比实施例7
制备工艺：
依维莫司溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接 压片工艺压制而成。
验证实施例
1、溶出度
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-5mmol/L磷酸二氢钾溶液(70：30)为流动相，柱温50℃，检测波长为277nm。
取上文所述的试验样品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经3分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
2、有关物质
取本品细粉适量(约相当于依维莫司2.5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为5mmol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱；柱温55℃；检测波长为277nm。依维莫司峰与异构体峰(与主峰的相对保留时间约为1.05)的分离度应符合规定，理论板数按依维莫司峰计算不低于5000。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰和异构体峰(与主峰的相对保留时间约为1.05)之外,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)
3、含量均匀度
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-5mmol/L磷酸二氢钾溶液(70：30)为流动相，柱温50℃，检测波长为277nm。
取本品一片，置5ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定，计算含量，应符合规定(中国药典2010年版二部附录ⅩE)。
各实施例测定结果如下：
从表中可知，本发明实施例溶出迅速，含量均匀度较好，加速考察，有关物质基本不变。对比实施例1，不添加羟丙基倍他环糊精，加速后，因原料向晶型转变，导致溶出变慢；对比实施例2，采用现有技术，将原料微粉化处理，含量均匀度较差，溶出改善不明显；对比实施例3，采用超临界技术制备固体分散体，在稳定性考察中，存在固体分散体老化，溶出变慢；对比实施例4，不添加脱氧胆酸，加速考察后，溶出度下降；对比实施例5采用聚维酮效果不如本发明；对比实施例6采用伯洛沙姆效果不如本发明；对比实施例7含量均匀度不好。