本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种依折麦布片剂。
背景技术：
：依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。然而，减小粒度并不能有效地使依折麦布的溶解率提高达到令人满意的范围。所以如何将粒度进行进一步的改进，从而提高制剂的溶解度，增高生物利用度，成为在依折麦布研究中的一项迫切的需求。CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这也是球磨技术公认的一个潜在隐患。CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得，此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。技术实现要素：鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出、分散均匀、不添加表面活性剂的依折麦布片剂。发明人首先考虑到由于依折麦布原料为晶型结构，制备固体分散体的目的就是将其变为无定形。如果通过制剂技术将依折麦布制备成无定形，则达到同样效果，且不存在固体分散体的老化现象。发明人尝试将依折麦布溶解在乙醇中，将此溶液作为粘合剂，在辅料上制粒，得到了同样快速溶出的依折麦布，但是依折麦布的乙醇溶液粘性较小，制备的颗粒流动性差，装量差异大；在此基础上，发明人在上述溶液中加入多种粘合剂，虽然可以制备成较好的颗粒，但在贮存过程中，药物溶出明显变慢，可能是高能量的无定形药物慢慢转变成晶态药物导致。意外的，发明人考虑到是否可以联合采用环糊精包合技术，在上述溶液中加入羟丙基被他环糊精，通过简单的制粒、干燥制备无定形的依折麦布包合物，并且利用羟丙基倍他环糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，将其作为粘合剂使用，得到的颗粒流动性良好。但是，包合物在长时间放置中，也会出现依折麦布结晶析出的问题，导致药物溶出变慢。进一步的，发明人考虑到如果在包合物制备过程中，加入一种材料，以抑制结晶析出，可能会有效果，经过大量实验，发明人选用脱氧胆酸作为载体，不但抑制药物结晶，而且可以提高溶出度。具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：本发明所述的依折麦布片剂，将依折麦布、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊而成。所述的依折麦布片剂，依折麦布与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:3-7。优选地，依折麦布与羟丙基倍他环糊精的重量比为1:5。所述的依折麦布片剂，依折麦布与脱氧胆酸的重量比为1:2-4。优选地，依折麦布与脱氧胆酸的重量比为1:3。所述的依折麦布片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。所述的填充剂为乳糖、甘露醇、淀粉、糊精和微晶纤维素中的一种或多种。所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮脱氧胆酸和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。加速试验结果表明，本发明制备的依折麦布片稳定性好。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。实施例1制备工艺：将依折麦布、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。实施例2制备工艺：将依折麦布、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁， 混合均匀，压片而成。实施例3制备工艺：将依折麦布、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。对比实施例1制备工艺：依折麦布气流粉碎，D90＝15.1微米，然后和微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。对比实施例2制备工艺：将依折麦布、羟丙基倍他环糊精溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。对比实施例3制备工艺：将依折麦布、羟丙基倍他环糊精、聚维酮溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。对比实施例4制备工艺：将依折麦布、羟丙基倍他环糊精、伯洛沙姆溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在乳糖制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。对比实施例5制备工艺：聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量依折麦布，搅拌使溶解，然后将此熔融液在甘露醇和羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。验证实施例溶出度测定：照中国药典2010年版二部附录项下测定，桨法，转速为以50转/分钟，溶出介质为900ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的的醋酸盐缓冲液中，用UV检测器在234nm下检测，5min溶出限度为80％。各实施例测定结果实施例0天结果(％)40℃，75％RH加速6个月后结果(％)实施例199.999.7实施例299.999.6实施例399.999.9对比实施例150.248.9对比实施例296.661.2对比实施例390.288.4对比实施例488.186.7对比实施例590.488.8从表中可知，本发明实施例1-3溶出迅速，加速后溶出基本无变化；对比实施例1，原料微粉化处理，溶出较本发明慢；对比实施例2，溶剂中未加入脱氧胆酸，加速后，溶出变慢；对比实施例3采用聚维酮效果不如本发明；对比实施例4采用伯洛沙姆效果不如本发明；对比实施例5，熔融制粒，溶出度不如本发明。当前第1页1 2 3