用于医疗装置的涂层的制作方法

本公开文本提供用于医疗装置的涂层和从其中递送治疗剂。在实施方案中，本公开文本涉及用于将水溶性或不溶于水的治疗剂局部递送至正常或患病体腔表面的方法和装置。
背景技术：
：在内皮细胞内衬和上皮细胞内衬的体腔壁中会发生与显著的发病率和死亡率有关的散发、遗传、环境和医源性疾病。例如，在动脉壁中发生动脉粥样硬化和术后再狭窄。在胃肠道壁中发生腺癌、食管静脉曲张和胆管上皮癌。这些疾病全身药物治疗的功效可能受到患病组织的药物递送不足和/或非患病组织的剂量限制性组织毒性作用的限制。药物向体腔壁中的患病组织局部递送可能是困难的。技术实现要素：本公开文本提供医疗装置和使用该装置治疗体腔的方法。在实施方案中，所述医疗装置包括用于插入脉管系统的导管组件(catheterassembly)。该导管组件包括具有外表面的可扩张结构、包括设置在所述可扩张结构的外表面上的包括聚合物基质的非持久性涂层和分散于所述聚合物基质中的治疗剂，其中所述涂层具有约0.1μg/mm2-约1.5μg/mm2的治疗剂密度。在其它实施方案中，本公开文本的用于插入脉管系统的导管组件包括具有外表面的可扩张结构、设置在所述可扩张结构外表面上的包括与碘络合的聚合物基质的非持久性涂层和分散于与碘络合的基质中的治疗剂，其中所述涂层具有约0.1μg/mm2-约1.5μg/mm2的治疗剂密度。在另外的实施方案中，本公开文本的用于插入脉管系统的导管组件包括具有外表面的可扩张结构、设置在所述可扩张结构外表面上的包括聚乙二醇的聚合物基质的非持久性涂层和分散于所述聚合物基质中的治疗剂(包括紫杉醇)，其中所述涂层具有约0.1μg/mm2-约1.5μg/mm2的治疗剂密度，且其中所述涂层具有约0.01μm-约10μm的厚度。如上所述，还提供了使用这些装置的方法。在实施方案中，所述方法包括将本公开文本的导管组件导入患者的脉管系统，并且使所述可扩张结构在脉管系统中扩张约5秒至约300秒，以便聚合物涂层接触体腔壁并且将治疗剂转移至体腔壁。附图说明图1A是当球囊处于扩张位置时球囊导管的侧视图。图1B是当球囊处于扩张位置时浸渍在涂覆溶液中的球囊导管的等距视图。图1C是具有涂覆的球囊表面的球囊导管的侧视图。图2A是被可收缩的护套所覆盖并插入体腔的球囊导管的未扩张球囊的外表面上设置的聚合物涂层的侧视图。图2B是邻近局部治疗剂体腔内递送的病灶区的球囊导管的未扩张球囊的外表面上设置的聚合物涂层的侧视图。图2C是球囊导管的扩张球囊的外表面上设置的聚合物涂层与局部治疗剂在体腔内递送的病灶区之间的界面的侧视图。图3是描述单次展开根据本公开文本涂覆紫杉醇的球囊的平均摄取值的示意图。图4是描述在单次展开后根据本公开文本涂覆的球囊上残留紫杉醇(％)的示意图。图5是比较单次展开对照球囊与多次展开根据本公开文本涂覆紫杉醇的球囊对比的平均组织摄取值的示意图。图6是描述单次和多次展开后采用来自根据本公开文本涂覆的球囊的紫杉醇(％)与对照球囊对比的示意图。图7是比较湿度对根据本公开文本涂覆的球囊的洗脱特性影响的示意图。发明详述本公开文本的实施方案包括用于将水溶性或不溶于水的治疗剂局部递送至正常或患病体腔的表面的方法和装置。可以递送治疗浓度的药物，但没有全身毒性。令人惊奇地发现，本公开文本的涂层在药物递送中是极为有效的，而该涂层的厚度比具有相当的(comparable)材料的常规涂层薄。本公开文本的涂层在与商购常规涂层比较时能够在体内递送相当的量的药物，而其中具有的药物剂量更低。因此，可以使用比常规使用于涂层的那些远远更低的剂量的药物，仍然可以实现生物等效性。此外，本公开文本的涂层甚至在多次展开后，与具有常规涂层的球囊的第一次展开相比，仍然可以递送相当的量的药物，由此允许在体内多个部位上再利用球囊，而无需将新的球囊导入患者。参考附图描述本文所述的各个实施方案。然而，某些实施方案可以省去一个或多个这些具体的细节来实现，或者与其它已知的方法和构型组合来实现。在以下描述中，涉及许多具体的细节，例如具体的构型、组成和方法等，以提供对本发明的透彻理解。在其它例子中，为了避免对本公开文本造成不必要的理解困难，没有特别具体地描述众所周知的方法和制造技术。可以根据本公开文本涂覆任意的医疗装置。本公开文本的医疗装置包括、但不限于支架、导管、球囊、支气管镜、扩张器及其组合。本公开文本的实施方案包括一次性医疗装置，其中将两亲聚合物涂层设置在可扩张结构的外表面上。在实施方案中，所述一次性医疗装置是带有可扩张球囊的导管，所述可扩张球囊具有聚合物涂层，其包括分散于该涂层中的治疗剂。在实施方案中，所述聚合物涂层可以包括至少一种治疗剂和至少一种两亲聚合物或共聚物。所述聚合物涂层可以任选地包括另外的成分，例如增塑剂和/或蜡。所述治疗剂可以是水溶性的或不溶于水的。两亲聚合物或共聚物在实施方案中，本公开文本的聚合物涂层包括一种或多种两亲聚合物或共聚物。适合的两亲聚合物或共聚物包括非离子型热塑性聚合物或共聚物。例如，所述两亲聚合物可以是羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或N-乙烯基吡咯烷酮与另外包含反应性双键的单体的共聚物，所述单体例如苯乙烯、丙烯酸、醋酸乙烯酯、己内酰胺、其组合等。两亲聚合物还可以是聚(甲基丙烯酸羟乙酯)，也称为聚(HEMA)。在实施方案中，所述聚(HEMA)具有低于约8KD的数均分子量(Mn)。在另外的实施方案中，所述聚(HEMA)具有约7KD的数均分子量(Mn)。两亲聚合物还可以是具有例如，但不限于甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)或者丙烯酸的单体的HEMA的共聚物。共聚物可以是嵌段或者无规共聚物。用于生产适合的聚(HEMA)的方法包括公开在美国专利申请公开号US2012/0076920中的那些，将该文献的全部公开内容引入本文参考。在其它实施方案中，聚乙二醇(PEG)可以用作两亲聚合物。在实施方案中，PEG具有约1.5KD至约50KD的分子量。在实施方案中，两亲聚合物或共聚物任选地与碘络合，且碘不是共价结合于两亲聚合物或共聚物。例如，PVP、PEG、HPC以及聚(HEMA)可以与碘络合。与碘络合的PVP也称作聚维酮碘。如果两亲聚合物与碘络合，则聚合物-碘络合物的重量可以改变。例如，与碘络合的聚(HEMA)具有的低于约8KD的数均分子量(Mn)，例如7KD以下。与碘络合的PEG具有1.5KD至50KD的分子量。如果两亲聚合物与碘络合，则碘可以充当某些功能。例如，碘将琥珀色泽传递给聚合物涂层，从而有助于整体的外部可视化，并且传递了涂覆过程。另外，因为碘具有大原子核半径，所以它可以在X线透视下提供射线不透性；具有本公开文本的涂层的医疗装置可以在X线透视下可见，并且可以将聚合物涂层的溶出度作为时间的函数监测。在另外的实施方案中，所述两亲聚合物或共聚物是离子型热塑性共聚物或共聚物。例如，所述两亲聚合物或共聚物可以是聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸单丁基酯)(以商品名GANTREZES-425从新泽西州韦恩的国际专业产品公司(InternationalSpecialtyProducts(ISP)，Wayne，NJ)获得)或聚(甲基乙烯基醚-交替-马来酸单乙基酯)(以商品名GANTREZES-225从新泽西州韦恩的国际专业产品公司(ISP)获得)。在实施方案中，聚合物涂层在聚合物基质中可任选地包括增塑剂。增塑剂尤其适用于提高延展性和防止涂层在干燥状态中弯曲或折叠时发生破裂或分层。适合的增塑剂包括，但不限于，丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油以及癸二酸二丁酯。在实施方案中，增塑剂的存在量占两亲聚合物重量的30％至85％。在实施方案中，聚合物涂层可以在聚合物基质中任选地包括蜡。蜡样表面有助于两亲聚合物涂层相对于体腔表面和/或相对于两亲聚合物涂层上任选的保护套具有滑动的特性。适合的蜡包括、但不限于蜂蜡、巴西棕榈蜡、聚丙二醇、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和PDMS衍生物。聚合物涂层的水化在在暴露于水性流体例如体内血液时发生，这可以促进治疗剂释放入体腔的组织。不期望受到任何理论约束，认为可扩张结构的扩张将治疗剂以物理学方式包埋入界定可扩张结构接触的腔的壁。溶剂/其它成分本文所用的术语两亲性是指用于形成本公开文本涂层的聚合物至少部分可溶于水，以及水性溶液例如、但不限于血液以及至少部分可溶于具有溶剂的非水性溶液，所述溶剂例如、但不限于乙醇、甲醇和/或异丙醇。因此，本公开文本的实施方案的“两亲聚合物涂层”和“两亲聚合物或共聚物”至少部分可溶于水性溶剂或溶液、非水性溶剂或溶液或它们两者。在一些实施方案中，所述两亲聚合物或共聚物是完全两亲性的，即完全可溶于水性溶剂和非性水溶剂。在另外的实施方案中，所述两亲聚合物或共聚物并非完全是两亲性的。例如，所述两亲聚合物或共聚物可以显示出在水性溶剂中的显著的和完全的溶解性，但该两亲聚合物或共聚物在非水性溶剂中可以仅显示出部分溶解性。在一些实施方案中，可以将水加入到涂覆溶液，以便溶解所述两亲聚合物或共聚物。例如，可以制备涂覆溶液，其中将两亲聚合物或共聚物和不溶于水的治疗剂溶于水性和非水性溶剂的混合物。在实施方案中，涂覆溶液包含大部分非水性溶剂。在实施方案中，涂覆溶液包含约100％至约80％非水性溶剂和约0％至约20％水性溶剂的比例。在另外的实施方案中，在两亲聚合物涂层中可以包括另外的成分。这些另外的成分并非必然溶于水性和非水性溶剂，而两亲聚合物涂层的聚集聚合物基质(aggregatepolymermatrix)至少部分溶于用于涂覆溶液的水性和非水性溶剂。例如，本公开文本的实施方案可以使用水溶性和/或不溶于水的治疗剂以及不溶于水的蜡或相互分散于两亲聚合物涂层的聚集聚合物基质中的另外的成分。在实施方案中，在两亲聚合物涂层的聚合物基质中可以包括少量(minority)重量百分比的疏水性聚合物或共聚物。例如，可以加入小部分的(smallminority)疏水性聚合物或共聚物，以便延长涂层在体内的寿命，或者适当延缓治疗剂的释放速率，同时仍然能够使涂层在体内快速和均匀地溶出。在实施方案中，两亲聚合物涂层可以包括实质上不溶于水的分散于两亲聚合物或共聚物中的成分。治疗剂本公开文本的实施方案包括用于递送治疗剂以治疗体腔壁中出现的各种疾病的装置和方法。根据本公开文本有用的治疗剂可以单独使用或组合使用。治疗剂可以是非水溶性(即溶剂可溶)和/或水溶性的。在实施方案中，干燥涂层中具有的治疗剂(药物)与聚合物基质的重量比(D/P)为25-100％。如本文所用，D/P比率中的D包括涂层中的所有药物，除非不同使用D/P比率以具体表示涂层中的单一药物。如本文所用，D/P比率中的P包括所有的两亲聚合物和/或共聚物，以及额外的组分，例如增塑剂和蜡(其分散或者以其它方式均匀整合到聚合物基质中)。D/P取决于两亲聚合物和/或共聚物的分子量以及存在的额外组分例如增塑剂和/或蜡。在实施方案中，干燥的涂层具有约0.1μg/mm2-约1.5μg/mm2的治疗剂(药物)密度，此时球囊扩张至标称扩张压力；在实施方案中，干燥的涂层具有约0.25μg/mm2-约0.8μg/mm2的治疗剂(药物)密度，此时球囊扩张至标称扩张压力；在另外的实施方案中，干燥的涂层具有约0.4μg/mm2-约0.6μg/mm2的治疗剂(药物)密度，此时球囊扩张至标称扩张压力。药物密度可以根据例如具体药物和聚合物基质选择的不同而改变。在实施方案中，干燥的涂层存在于导管球囊上，所述药物为紫杉醇(本文有时缩写为PTX)，且所述两亲聚合物为PEG，并且干燥的涂层具有约0.1-1.5μg/mm2的紫杉醇密度，此时球囊扩张至标称扩张压力。与具有带有类似聚合物和/或赋形剂和治疗剂的涂层的球囊相比，由于作为目前的球囊具有约2-约4μg/mm2的药物密度，本公开文本的涂层的药物密度非常低。在实施方案中，非水溶性和/或不溶于水的治疗剂特别地用作涂层组合物中的成分，包括大量(majority)非水性溶剂。例如，非水溶性抗增殖剂例如紫杉醇可以与另一种治疗剂，例如抗炎剂地塞米松联用。在实施方案中，可以单独或组合使用的、局部递送至正常或患病体腔表面上的治疗剂可以被分类为抗增殖剂、抗血小板剂、抗炎剂、抗血栓形成剂和血栓溶解剂的类型。可以进一步细分治疗剂的类型。例如。抗增殖剂可以是抗有丝分裂剂。抗有丝分裂剂抑制或影响细胞分裂，由此正常牵涉细胞分裂的过程不会发生。一种亚类的抗有丝分裂剂包括长春花生物碱类。非水溶性长春花生物碱类的有代表性的实例包括、但不限于紫杉醇(包括生物碱自身及其天然存在的形式和衍生物，及其合成和半合成形式)、长春新碱、依托泊苷、靛玉红和蒽环类抗生素衍生物，例如柔红霉素、道诺霉素和普利霉素。抗有丝分裂剂的另外的亚类包括抗有丝分裂烷化剂，例如非水溶性福莫司汀；和抗有丝分裂代谢物，例如非水溶性硫唑嘌呤、麦考酚酸、来氟米特、特立氟胺、氟尿嘧啶和阿糖胞苷。抗有丝分裂烷化剂通过共价修饰DNA、RNA或蛋白质影响细胞分裂，由此抑制DNA复制、RNA转录、RNA翻译、蛋白质合成或上述的组合。还可使用的非水溶性抗炎剂的例子包括但不限于：地塞米松、泼尼松、氢化可的松、雌二醇、曲安西龙、莫米松、氟替卡松、氯倍他索和非甾体抗炎剂，例如对乙酰氨基酚、布洛芬和舒林酸。花生四烯酸代谢物前列环素或前列环素类似物是作用于血管的抗增殖剂的例子。也可使用对细胞增殖、免疫调节和炎症具有多效性的治疗剂。这种非水溶性药剂的例子包括但不限于：大环内酯及其衍生物，例如西罗莫司(例如雷帕霉素)、他克莫司、依维莫司、坦西莫司和佐他莫司(umirolimus)(biolimusA9)。抗血小板剂是通过以下机制起作用的治疗实体：(1)抑制血小板粘附于表面，例如血栓形成表面，(2)抑制血小板聚集，(3)抑制血小板活化，或(4)上述作用的组合。充当血小板粘附抑制剂的非水溶性抗血小板剂包括但不限于：抑制与gpIIbIIIa或αvβ3结合的替罗非班和RGD，即基于(Arg-Gly-Asp)的肽(聚乙二醇化(Pegylated))，和/或阻断P-选择蛋白或E-选择蛋白与其相应的配体结合的化合物。抑制ADP-介导的血小板聚集的药剂包括但不限于西洛他唑。抗血栓形成剂包括能够干涉凝血途径的任何阶段的化学和生物学实体。具体的非水溶性实体的例子包括但不限于：抑制因子Xa活性的小分子。也包括直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班、伊诺加群。可使用的其它非水溶性治疗剂是细胞毒药物，例如细胞调亡诱导剂，和拓扑异构酶抑制剂，包括伊立替康和多柔比星，以及调节细胞分化的药物如组蛋白脱乙酰酶的抑制剂，包括丙戊酸。可使用的其它非水溶性治疗剂包括：抗血脂药(anti-lipipdemicagents)，包括但不限于非诺贝特、氯贝丁酯和罗格列酮；和基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimistat)；内皮缩血管肽-A受体的拮抗剂，例如达卢生坦。在其它实施方案中，可使用水溶性治疗剂。水溶性抗有丝分裂剂包括埃博霉素A、埃博霉素B和埃博霉素D以及所有其它埃博霉素类。水溶性抗血小板试剂包括抑制与gpIIbIIIa或αvβ3结合的RGD，即，基于(Arg-Gly-Asp)的肽。水溶性抗血栓形成剂包括：能够直接或间接抑制FXa和凝血酶的类肝素类药物，例如肝素、硫酸肝素、低分子量肝素，例如作为销售的化合物；和合成寡糖，例如作为销售的化合物。也可使用可定义为有助于降解血栓(血块)的药剂的水溶性血栓溶解剂作为辅助剂，因为溶解血块的作用有助于分散包埋在血栓纤维蛋白基质内的血小板。血栓溶解剂代表性的例子包括但不限于：尿激酶或重组尿激酶，尿激酶前体或重组尿激酶前体、组织纤维蛋白溶酶原激活剂或其重组形式以及链激酶。其它水溶性治疗剂包括抗血小板和抗内皮缩血管肽应用的重组抗体。当用于任意治疗时，可采用治疗有效量的纯形式的非水溶性或水溶性治疗剂之一，或其中这种形式以药学上可接受的盐、酯或前药形式存在。或者，治疗剂可以药物组合物的形式给予，所述药物组合物包括感兴趣的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。如本文所使用的，本公开文本的治疗剂的措辞“治疗有效量”是指足够以合理的效益/风险比应用于任意医疗用途以治疗病症的治疗剂的用量。然而，应理解，本公开文本的实施方案的治疗剂和组合物总的每日使用量(dailyusage)将由主治医师在合理医疗判断的范围内进行决定。对于任何特定患者具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：治疗的病症和病症的严重性；采用的具体化合物的活性；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径、采用的具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医疗领域公知的类似因素。例如，本领域技术人员公知，治疗剂的起始剂量低于实现所需的治疗效果所要求的剂量并逐步增加剂量直到实现所需效果。在实施方案中，本公开文本的涂层可以包括两亲聚合物、治疗剂和任选的碘。所述聚合物的存在量占涂层的约5％-约75％重量；在实施方案中，占涂层的约15％-约60％重量；在另外的实施方案中，占涂层的约25％-50％重量。所述治疗剂的存在量占涂层的约25％-约95％重量；在实施方案中，占涂层的约35％-约85％重量；在实施方案中，占涂层的约45％-约75％重量。碘的存在量占涂层的约0％-约5％重量；在实施方案中，占涂层的约1％-约4％重量；在实施方案中，占涂层的约2％-约3.5％重量。在实施方案中，本公开文本的涂层可以适合施用于接触和进行性操作，其中治疗剂转移例如在膨胀后约5秒至约300秒内进行，在实施方案中，在膨胀后约30秒至约240秒内进行。涂覆方法可以通过各种技术形成包含治疗剂以及两亲聚合物或共聚物的两亲聚合物涂层，包括沉积、喷涂和浸涂。图1A-图1C显示了实施方案，其中通过将一次性医疗装置的可扩张结构(例如球囊导管的球囊)浸涂到涂覆溶液或涂覆混合液中形成两亲聚合物涂层。采用本公开文本的实施方案，浸涂工艺可以采用简单且可重复的单次浸渍提供跨球囊表面的均一的治疗剂密度，从而消除了多次浸渍以使治疗剂载入涂层的需要。图1A示例了球囊导管110以及处于扩张位置(例如膨胀)的未涂覆的球囊112。如图1B所示，未涂覆的扩张球囊112可浸渍到涂覆溶液或混合液114中，然后从涂覆溶液114中抽出。如上所述，涂覆溶液114可以包括水性溶剂或非水性溶剂、两亲聚合物或共聚物以及治疗剂的混合物。涂覆溶液114可以任选地包括额外的成分，例如增塑剂和/或蜡。在实施方案中，涂覆溶液114的粘度至少是5cps并且小于约75cps。将扩张球囊112浸入涂覆溶液114中之后，然后将扩张球囊112从涂覆溶液中取出，如图1C所示，导致在扩张球囊112上形成均一涂层116。在实施方案中，任选地在涂覆之前可采用气体(例如氩气、氧气)等离子体用于导管上以提高涂层粘附性。在实施方案中，两亲聚合物或共聚物以及非水溶性治疗剂的使用使得需要使用非水性溶剂来溶解聚合物或共聚物和治疗剂。在可选的实施方案中，其中治疗剂和/或两亲聚合物或共聚物不完全溶于非水性溶液中，则可以使用水性溶液或者包含水性和非水性溶剂的溶液。与水性溶液相比，涂覆溶液中主要或专门地为非水性溶剂提供了快速蒸发、较低的表面张力以及改善的基底润湿性，有助于获得涂覆均一性。在实施方案中，适合的溶液可含有比例范围为100％-80％的非水性溶剂与0％-20％的水性溶剂。例如，沸点低于水的溶剂可单独使用或在涂覆溶液114中组合使用，所述沸点低于水的溶剂，例如乙醇、甲醇或甲乙酮、异丙醇(2-丙醇)和/或丁醇，它们在环境条件下快速蒸发，结果降低了重力诱导的表面缺陷如下陷。可以通过将治疗剂、溶剂、聚合物和另外的成分例如增塑剂混入单一容器制备涂覆溶液114。在合并多种溶液之前，还可以进行几次混合和/或溶解操作，以便形成涂覆溶液114。例如，如果两亲聚合物或共聚物与碘络合，则可以制备络合的聚合物溶液。例如，可以将I2溶于醇(或具有至多80/20的非水性溶剂与水性溶剂比例的溶液)，然后将干燥的聚合物粉末加入到I2和醇中。可以将搅拌和/或加热施加于该溶液以溶解聚合物。例如，将0.05克的I2溶于12克的2-丙醇。然后加入1.00克的PVP(360KD,ISP)。连续振摇该悬浮液至PVP溶解，约1小时。在一个实施方案中，得到的溶液是20％聚维酮-碘的2-丙醇溶液。然后可以将治疗剂溶解在单独的醇、醇和丙酮溶液、或者非水性溶剂/水性溶剂的比例高至80/20的溶液中。例如，40℃下，0.1克紫杉醇溶解在0.1克乙醇和0.18克50％的PEG-400的丙酮溶液中。然后将该溶液冷却至室温，加入0.55克20％聚维酮-碘的2-丙醇溶液。在一个实施方案中，合并的涂覆溶液中药物(即紫杉醇)与聚合物基质(即碘化-PVP和PEG-400)的比率(D/P)为50％，溶液中31.8％是非挥发性溶质(non-volatile)，非挥发性溶质中33％是药物(即紫杉醇)。涂覆之后，球囊干燥、排气(deflating)并折叠用于递送。在一个实施方案中，球囊干燥之后但在排气和折叠用于递送之前，球囊可任选地浸涂到包含蜡的单独的涂覆溶液以在两亲聚合物涂层上形成薄蜡涂层(未示出)，而不是将蜡并入到两亲聚合物涂层中。在球囊导管的球囊的实施方案中，一旦涂布于医疗装置，则本公开文本的涂层可以具有约0.01μm-约10μm的厚度；在实施方案中，该厚度约为0.05μm-约5μm；在实施方案中，该厚度约为0.1μm-约2μm。这可能远比包括聚合物和/或类似赋形剂和治疗剂的常规的球囊涂层薄，该常规的球囊涂层可以具有约5μm-约30μm的厚度。较薄的涂层可能是有利的，因为它们具有较小的轮廓，且由此可以在体内更易于操作，包括用于脉管系统。此外，本公开文本得到的较薄的涂层具有更好的涂层完整性且不太可能经历剥落、分层等。这至少部分归因于如下事实：薄涂层不像单一薄膜，而更类似于单个较小的片层，其在暴露于压力包括扩张和收缩时不太可能破碎。因为涂层由此维持了其完整性，所以多个涂层和由此的在这类涂层中的更多药物可以达到治疗部位。治疗剂局部递送方法图2A-图2C示例了具体的实施方案，其中具有治疗剂和两亲聚合物或共聚物的两亲聚合物涂层局部递送至体腔表面。如图2A所示，提供了未扩张球囊212上设置有两亲聚合物涂层216的球囊导管210并将其插入由壁220界定的体腔。导管210在未扩张球囊212上可额外包括任选的保护性护套218，从而在导管插入壁220界定的体腔时防止两亲聚合物涂层216过早溶解。在实施方案中，体腔220可以是包括病灶区222的动脉，例如未受干预的原发性动脉粥样硬化或再狭窄病损。在另外的实施方案中，界定体腔的壁220可以是胆总管或胆总管的分支，而病灶区222是管腔内肿瘤。如图2B所示，将未扩张的球囊212定位在邻近病灶区222处，保护性护套218回缩。然后，球囊212扩张(通过扩张或其它方式)以使扩张球囊212上的两亲聚合物涂层216倚靠存在病灶区222的体腔220来接触。在实施方案中，扩张球囊212是球囊导管，且球囊扩张至2-20大气压。在实施方案中，球囊212扩张，使得它接触其中存在病灶区222的界定体腔的壁220，这允许治疗剂(未示出)从球囊212转移至病灶区222。在实施方案中，治疗剂的转移可以称作“一触即发”程序。令人惊奇地发现，尽管比常规的涂层薄，但是本公开文本的涂层与常规涂层相比能够递送相同量的治疗剂。此外且另外令人惊奇地，本公开文本的涂层在与常规涂层相比时，甚至在多次使用/展开后，仍然能够递送相同或相当用量的治疗剂。在血管成形术的临床应用中，可能期望球囊212在一触即发程序中仅扩张5-300秒，在实施方案中，约30-约90秒。这种时间限制归因于医疗操作的类型，因为球囊膨胀的较长使用时间可能导致局部或相邻组织损伤，这对于操作的治疗目的而言是有害的。这种损害可能因球囊持续膨胀所造成的机械压迫和/或代谢不全导致。在实施方案中，可以使用标准技术使涂覆的血管成形术球囊追踪至目标损害，任选的保护套收缩，且血管成形术球囊倚靠动脉壁膨胀。涂层水化可以有助于将治疗剂释放入组织。在应用中，导管可以在体腔内前进以便使球囊与靶组织对齐，球囊被扩张至2-20个大气压，以便使两亲聚合物涂层接触靶组织，导致治疗剂有效负荷在体内快速释放至靶组织。该装置仅接触靶组织约5-约300秒的短时间期限。因为该装置仅短时间期限使用且随后从体内取出，所以将其视为“一次性医疗”装置而非“可植入”装置。根据本公开文本，涂层中包含的大部分治疗剂可以在操作过程中被转移至周围腔的组织。在实施方案中，涂层中包含的约1％-约25％的治疗剂在球囊膨胀时被传递入血管腔组织，在实施方案中，涂层中包含的约5％-约15％的治疗剂在球囊膨胀时被传递入血管腔组织，在另外的实施方案中，涂层中包含的约7％-约12％的治疗剂在球囊膨胀时被传递入血管腔组织。本公开文本的医疗装置可以用于治疗各种疾病。可以用本公开文本的装置治疗的示例性病/疾病在下文中列出。脉管系统疾病可利用本公开文本实施方案的一个治疗领域是治疗脉管系统的管腔病症。通常，管腔病症可分为天然(动脉粥样硬化、血栓栓塞)或医源性(再狭窄)疾病。这些管腔病症包括、但不限于：动脉粥样硬化、动脉粥样化病损(atheromatouslesion)、易损斑块、血栓栓塞、血管移植物疾病、动静脉瘘疾病、动静脉移植物疾病和再狭窄。具体地，本公开文本的实施方案可以应用于带有尖端的导管，所述尖端可扩张以允许均匀和完全接触治疗剂并且将其递送至官腔动脉粥样硬化或易损斑块部位。局部递送治疗剂能够使得所述活性剂的靶向局部浓度远比通过全身递送可以其它方式实现的更高。此外，局部递送策略能够利用否则可能是全身递送的较差候选物的治疗剂，所述治疗剂是较差候选物归因于在实现效能所需的浓度下缺乏生物利用度和/或不期望或毒性副作用。再狭窄本公开文本的实施方案的另一个治疗领域是抑制再狭窄进程。再狭窄是涉及响应经皮或外科血管干预激活的炎症和增殖的复杂过程的结果。这些经皮或外科干预的实例包括、但不限于：血管搭桥移植物的血运重建、动静脉瘘、动静脉移植物，冠状动脉、股动脉和颈动脉的经皮血运重建。动脉壁发生的动脉粥样硬化斑块可降低流动截面面积而限制下游器官流量。流动截面面积可通过使病损移位(例如，可扩张球囊或支架)或去除病损(例如，方向性动脉粥样斑块旋切术或经旋转斑块切除术(directionalorrotationalatherectomy))进行恢复。在血运重建后几个月至几周，动脉壁平滑肌细胞的局部增殖可在初始动脉粥样硬化斑块部位产生流动阻塞。肺部疾病可利用本公开文本的实施方案的另一个治疗领域是正常或患病气道的管腔表面用于治疗或预防肺部和气道的局灶性病。该实施方案可以与常用于促进到达和可视化治疗靶区域的刚性或柔性支气管镜联用。通常，气道的局灶性病可分为良性或恶性。原发性肿瘤物可分为上皮、间充质或淋巴样肿瘤，已描述了超过20类气管肿瘤。类癌瘤占气管支气管树的腺瘤的约85％。腺样囊性癌是最常发的气管腺瘤。腺样囊性癌(或圆柱瘤)是第二大常发的恶性瘤，也是第二大常见的原发性气管肿瘤。根据具体的肿瘤类型和行为以及诊断时间的不同，肿瘤可能存在或不存在物理阻塞或突出进入气道管腔。构想恢复功能性管腔开放性的方法可以通过用球囊使肿瘤移位或降低肿瘤体积机械恢复管腔开放性，然后局部递送药物以抑制肿瘤生长和/或肿瘤存活。采用本公开文本实施方案的局部药物递送可能是将化疗药递送至肿瘤管腔面以有效对抗良性或恶性肿瘤的一种有效方法。具体地，本公开文本的实施方案可以应用于导管或支气管镜，并且进行性或退行性推进至局部药物递送的预期部位。胃肠疾病可利用本公开文本的实施方案的另一治疗领域包括治疗胃肠疾病，例如、但不限于食道、胆道、结肠和小肠的良性和恶性肿瘤。食道肿瘤是由于食道平滑肌或上皮细胞的分裂失控引起的。肿瘤可以是良性(例如平滑肌瘤)或恶性(鳞状细胞癌或腺癌)。这些肿瘤可生长入管腔并损害食道的功能性截面积，导致吞咽困难(异常吞咽)和随后发生的营养不良。构想恢复功能性管腔开放性的一种方法可以通过用球囊或金属扩张器使肿瘤移位或降低肿瘤体积(例如激光消融)机械恢复管腔开放性，然后局部递送治疗剂以抑制肿瘤生长和/或肿瘤存活。采用本公开文本实施方案的局部治疗剂递送可能是将化疗药递送至肿瘤管腔面以有效对抗良性或恶性食道肿瘤的一种有效方法。具体地，本公开文本的实施方案可以应用于导管或内窥镜，并且进行性或退行性推进至局部药物递送的预期部位。可以对胆道恶性肿瘤采用类似的方法。胆管癌是最常见的胆道恶性肿瘤。它是由于胆道细胞的失控分裂引起的。这些肿瘤可损害肝脏内或肝脏外胆道系统的功能性管腔，导致胆汁郁滞，进而引起胆管炎、瘙痒症、脂肪吸收不良和食欲缺乏。采用本公开文本的实施方案，构想恢复功能性管腔开放性的一种方法可以通过用球囊、刀片或金属扩张器使肿瘤移位或降低肿瘤体积(例如激光消融)机械恢复管腔开放性，然后局部递送治疗剂以抑制肿瘤生长和/或肿瘤存活。对于小肠和结肠恶性肿瘤可以开发类似于上述治疗食道和胆道恶性肿瘤的方法。类似的方法也可用于局部递送治疗剂以治疗非恶性胃肠疾病(例如递送抗炎剂以治疗炎性肠病)。采用水作为溶剂系统的一部分或全部溶剂系统，可将表现出仅可溶于水或者需要水增溶的用于上述适应症的治疗剂，例如卡铂、顺铂、埃博霉素类、干扰素(干扰素α)和靶向蛋白例如抗体(例如EGFR抑制剂西妥昔单抗)配制到所述两亲聚合物涂层中。本公开文本的球囊的优点包括、但不限于如下。●降低的毒性：紫杉醇是细胞毒性药物；本公开文本的涂层具有低水平的紫杉醇且由此最大的全身暴露得到明显减少。●一线治疗：本公开文本的更薄的、更持久的涂层可以用作治疗装置的一线治疗且无需在先扩张。●更小的轮廓：所定义的更薄涂层具有更小的轮廓。这能够在血管内具有更好的机动性。●更稀的涂层制剂：更低的粘度改善球囊上涂层的均匀性(在装置套件内的纵向均匀性和含量均匀性方面)。●改善的涂层完整性：更薄的涂层通常具有更好的涂层完整性，因为该涂层不像单一薄膜那样起作用，而更类似于单个较小的片起作用。因此，扩张和压力不太可能使涂层破碎，导致更多涂层达到治疗部位。●增强的递送：尽管本公开文本的涂层比常规涂层薄，但是它们能够在体内递送相当用量的治疗剂。●更经济：本公开文本的涂层需要较少的药物且由此对于生产可能更经济。●多次展开：本公开文本的涂层甚至在反复使用/展开后仍然能够递送与常规装置相当用量的治疗剂。下文参照如下有关球囊涂层的非限制性实施例描述本公开文本的几个实施方案。提供的溶液重量百分比。对比例1涂覆溶液的制备。涂覆溶液包括紫杉醇、低分子量聚乙二醇聚合物(8kDaPEG)和分子碘(I2)的混合物。将聚合物、碘和紫杉醇与包括57％乙醇和43％乙腈的共沸溶液合并。将所述物质在42℃混合约5分钟，以便完全溶解全部成分。可以将该涂覆溶液储存在5℃下的冷藏箱中至多1周，然后使用。商购自Covidien的EVERCROSSTM0.035”和NANOCROSSTM4×40mm球囊导管用于所有涂层。简言之，如下涂覆球囊导管。将球囊导管从其包装中取出，除去保护套，并且用空气使球囊扩张至约3个大气压。任选地，预先调整球囊导管条件(使用异丙醇清洁，然后进行风干和/或氩气-等离子体处理)。将球囊导管在70°F以90°角度浸涂进入上述涂覆溶液至2.0μg/mm2标称紫杉醇剂量。在涂覆过程中以58±2rpm旋转球囊导管。将涂覆的球囊干燥5分钟至24小时。干燥后，通过在70°F以90°角度浸入去离子水后处理涂覆的球囊导管。在后处理浸渍过程中不旋转球囊导管。允许后处理球囊导管干燥1小时至24小时，然后检查球囊，折叠，装护套并且使用环氧乙烷灭菌。这些球囊称作对照品。实施例1简言之，如下涂覆球囊导管。将球囊导管从其包装中取出，除去保护套，并且用空气使球囊扩张至约3个大气压。任选地，预先调节球囊导管(使用异丙醇清洁，然后进行风干和/或氩气-等离子体处理)。将球囊导管在70°F以90°角度浸涂进入上述涂覆溶液至如下表1中列出的标称紫杉醇剂量。在涂覆过程中以58±2rpm旋转球囊导管。允许球囊导管干燥5分钟至24小时，然后检查球囊，折叠，装护套并且使用环氧乙烷灭菌。按照上述方法制备本公开文本的涂覆制剂。使用溶剂(共沸)连续稀释“A”涂覆溶液，生成“B-D”制剂(参见下表1)。对于本实施例的12种涂覆制剂的每一种和来自上述对比例1的对照品，每种成分(紫杉醇、PEG&I2)的浓度如表1中所示。表1制剂矩阵(formulationmatrix)*重量百分比因后处理而显著改变。按照上述与对比例1中对照球囊所述相同的一般方法将上述制剂涂覆在4×40mm球囊上。制造二十四(24)个装置批次，将其细节概述在下表2中。涂覆5French(5Fr.)和6French(6Fr.)导管。如下表2中列出的，在甲醇提取物(MeOH)中的最大吸光度(λmax＝228nm)的波长下，通过分光光度法测定总药物含量(TDC)(n＝1)。表2涂层矩阵如下测定使用来自对比例1的球囊和上述球囊递送至动脉组织的紫杉醇。对使用绵羊或猪颈动脉和内乳动脉组织的实验台模型进行组织展开来源动物不用于任何药物研究。将该组织切成约45mm的长度。使用手术器械取出过量的脂肪和外膜。将组织储存在冰箱中的磷酸缓冲盐水(PBS)或RPMI细胞培养基中。如果将组织储存在PBS中，则它仅用于实验台模型距离收获时间至多三(3)天。如果将组织储存在RPMI中，则它仅用于距离收获时间至多七(7)天。实验台模型包括其中放入动脉组织的试管，其连接允许流体从其中流过的试管。在将组织固定在实验台模型上后，通过该模型以～80mL/min泵送胎牛血清(FBS)。然后将球囊插入模型，使得球囊的工作长度在最小状态下可以在标称膨胀压力下(nominalinflationpressure)(NIP)直接接触组织。使球囊在标称膨胀压力下(NIP)在组织中膨胀1分钟，在这种情况下，膨胀10个大气压，且然后使球囊放气并且取出。再将血清泵送另外1分钟，然后停止流动以除去任何大的涂层片，如果分析，其可能具有指定的错误数据。取出组织节段并且使用外部的销售商BASiCorporation,McMinnville,OR提供的LCMS方法测定紫杉醇含量。用水简单洗涤球囊并且储存用于随后的展开后TDC分析。将已经展开的球囊插入适量的MeOH(10mL“A”涂层，5mL“B”、“C”和“D”涂层)。超声处理后，将等分试样的溶液放入1mL离心管。将所述管以14,000RPM离心2分钟。然后分析每种样品的上清液并且通过分光光度法测定球囊上剩余的PTX量。将展开后球囊上残留药物的总药物含量(TDC)在下表3中列出。表3二十四(24)个涂覆批次的残留药物TDC结果基于紫杉醇摄取和摄取的均匀性给涂层排序(即较高的紫杉醇值与较低的标准偏差值)。下表4显示具有这两种因素的较好的组合的五种(5)选择涂层的急剧摄取值。表4选择的涂层RSD＝相对标准偏差对于对照球囊，紫杉醇有效负荷的一些被转移至动脉；这是无效过程，其中球囊上约1-2％的紫杉醇总有效负荷被转移至动脉。这种来自球囊的1-2％的紫杉醇转移率与2μg/mm2的剂量密度足以将足够的紫杉醇递送至动脉。实施例2Covidien/ev3NANOCROSSTM0.014”球囊导管(4×40mm)用于本研究。将球囊浸涂进入上述3B涂覆制剂。评价等离子体处理、球囊清洁、湿润和Fr.大小对涂层外观、完整性和急剧紫杉醇摄取进入上述实施例1中实验台模型上的猪颈动脉组织的影响。将装置分成八(8)个组(参见下表5的样品矩阵)。评价五十八(58)个装置，其中改变如下参数：●小3.5(Fr)与大4.5(Fr)球囊保护套；●IPA清洁+60秒超声处理相对于未清洁球囊；●120秒相对于30秒等离子体处理；●湿润相对于未湿润；和●单次展开相对于多次展开。用99.5％IPA清洁A、B、E和F组，并且进行60秒超声处理(参见下表5中的样品矩阵)。C、D、G和H组未清洁(参见下表5中的样品矩阵)。清洁后，用压缩空气吹出球囊并且允许风干至少一(1)小时。用球囊尖端上放置的硅氧烷面罩掩蔽球囊以覆盖达远端的标志带；使用10mL塑料注射器用空气膨胀球囊至约3atm。表5样品矩阵使用UV-可见分光光度计分析球囊上的残留紫杉醇(后组织TDC)。将三十(30)个无菌装置展开进入上述实施例1中的实验台模型上的猪颈动脉组织，并且使用如上述实施例1中所述的LCMS测定急剧转移至组织的紫杉醇的量。分析两(2)个无菌湿润的装置，以便表征具有1％SDS的球囊中的紫杉醇。与对比例1的对照涂层相比(2.0μg/mm2,EVERCROSSTM平台)，组织展开后3B涂层保留了球囊上明显更高的％紫杉醇。所有组均显示与对照品相比相当的紫杉醇组织摄取。急剧紫杉醇摄取不受如下因素显著影响：●在IPA中清洁球囊(未清洁相对于在IPA中超声处理60秒)；●等离子体处理(在等离子体室内30秒相对于120秒)；●球囊保护套(BPS)大小(3.5Fr.相对于4.5Fr.)；●单次展开(1×)相对于多次展开(3×)；和●后处理湿润(未湿润相对于湿润)。对于每个组而言，递送至组织的紫杉醇的平均量报道在下表6中。表6组织中的紫杉醇(μg)量将展开后球囊上剩余的残留(％)紫杉醇报道在下表7中。表7球囊上剩余的紫杉醇(％)相对于相应2.0μg/mm2涂层的球囊而言，较薄(3B)的涂覆的球囊通常达到更高的球囊上剩余的％残留紫杉醇。3B涂覆的球囊显示极佳的涂层均匀性和完整性。将单次展开的平均摄取值绘制在图3中。图4显示球囊上剩余的％紫杉醇。将对照组和3B球囊的单次展开相对于多次展开的平均组织摄取值绘制在图5中。将多次展开后与来自对比例1a的球囊对比的从3B球囊中展开的紫杉醇的量(％)列在图6中。用1％SDS洗脱两个(2)装置以便表征涂层。两个装置在30分钟时洗脱至大于标称量的80％(参见图7(在图7中，E2＝无菌与湿润；和F5＝无菌与未湿润))。用IPA湿润+60秒超声处理和120秒等离子体处理的组显然具有极佳的涂层外观和极为良好的涂层完整性。未清洁和30秒等离子体处理的未湿润组显示不均匀的涂层外观和极差的涂层完整性。对无定形紫杉醇标准品和二水合紫杉醇标准品进行共焦拉曼光谱测定。然后将根据本公开文本生产的球囊进行共焦拉曼光谱测定并且与标准品的光谱比较。观察到根据本公开文本生产的球囊上具有二水合紫杉醇。在目标剂量下成功地制备了本公开文本的涂层。将通过单次展开递送至组织的紫杉醇的平均量报道在下表8中。将通过多次(3×)动脉展开递送至组织的紫杉醇平均量报道在下表9中。多次动脉(3×)展开数据显示涂覆的球囊在第二次甚至第三次展开中可以将足量的紫杉醇递送至组织。湿润的球囊(D组)在第二次和第三次展开中具有比未湿润球囊(C组)更好的紫杉醇组织摄取量。表8紫杉醇组织摄取-单次展开(n＝5)组描述紫杉醇(μg)紫杉醇(％)A新鲜涂覆7.3±5.33.2±2.4B湿润，未灭菌17.4±6.57.7±2.9C未湿润，灭菌26.6±12.111.8±5.4D湿润，灭菌22.4±5.610.0±2.5表9紫杉醇组织摄取-多次动脉(3×)展开(n＝3)将展开后球囊上剩余的残留(％)紫杉醇报道在表10中。表10球囊上剩余的紫杉醇将DCB固定在导管上，包装，并且用环氧乙烷灭菌。3B涂覆的球囊上紫杉醇的标称浓度为0.42μg/mm2，紫杉醇:PEG:I2的标称比例约为50:45:5。在上述内容中，描述了本公开的各种实施方案。然而，应理解可以进行各种改进和改变而不背离所附权利要求书所限定的本公开文本较广泛的精神和范围。因此，说明书和附图应视作示例性而非限制性含义。当前第1页1 2 3