本申请包括的主题与美国序列号为12/787655，美国专利申请公开号为2012/0059307和美国专利号为6183773的专利的主题相关，每个都全文并入本申请。说明书中提到的所有的公开文本和专利申请均以引用方式全文并入本申请，以与每个独立的公开文本或专利申请具体地和独立地说明的相同的程度以引用方式并入本申请。
技术领域：
本申请涉及基于光的治疗方法的后续治疗时机。
背景技术：
：寻常痤疮是一种毛囊皮肤疾病，以出现粉刺、丘疹、结节和囊肿为特征。粉刺是毛囊被角质栓阻塞。开放性粉刺，其中角质栓是可见的，形成“黑头”，封闭性粉刺形成“白头”，经常发展为炎性丘疹、结节和囊肿。毛囊内出现的细菌引发白血球至囊中，这可以引起炎症反应，表现为丘疹(红色凸起)、脓疱和结节。痤疮可能不严重，其中只会出现少量的粉刺或丘疹，或者它可能是高度炎性的，留下损毁外形的疤痕。需要治疗或改善毛囊皮肤疾病，例如寻常痤疮，的改良方法。在此讲述的一类治疗的机理，是通过选择性地将光吸收颗粒输送至毛囊皮脂腺内，随后通过脉冲激光照射产生选择性的加热。尽管有细胞的凋亡或意外死亡，细胞死亡主要由于热固着或蛋白质变性。期望单次治疗能够在不产生附带损伤和副作用的情况下达到高水平的损伤。由于各种原因包括单次治疗中颗粒的输送可能有限，所造成的损伤是有限的，并不能使痤疮完全消退。尽管单次治疗可能能够完全治愈，但是两次或多次这种方式治疗利于患者或治疗方案，以进一步地提高临床效果。技术实现要素：如下所述，本发明提供治疗或改善个体(例如人)的毛囊皮肤疾病(例如痤疮)的方法，包括能量(例如光)吸收亚微米颗粒(例如包括二氧化硅核和金壳的纳米颗粒)的组合物和依照这些方法，通过局部施用将这种颗粒输送进入例如毛囊、皮脂腺导管、和/或皮脂腺的方法。因此，一方面，本发明提供了治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括亚微米颗粒的制剂，所述亚微米颗粒包含吸光材料；通过机械搅动、声振动、超声、交替吸力和压力、或微射流促进材料输送进入毛囊、皮脂腺、皮脂腺导管、或皮肤的漏斗部；和暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病。另一方面，本发明提供了改善个体皮肤的毛孔粗大外观的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括亚微米颗粒的制剂，所述亚微米颗粒包含吸光材料；通过机械搅动、声振动、超声、交替吸力和压力、或微射流促进材料输送至毛囊、皮脂腺、皮脂腺导管或皮肤的漏斗部；和暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而改善个体的毛孔粗大的外观。再一方面，本发明提供了改善个体油性皮肤外观的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括亚微米颗粒的制剂，所述亚微米颗粒包含吸光材料；通过机械搅动、声振动、超声、交替吸力和压力、或微射流促进亚微米颗粒输送至毛囊、皮脂腺、皮脂腺导管或皮肤的漏斗部；和暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而改善个体的油性皮肤的外观。本发明的另一方面提供了永久去除个体毛发的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用吸光材料，暴露所述材料于能量活化，从而永久地去除毛发。在一个实施例中，毛发为轻微着色或稀疏的毛发。在另一实施例中，所述方法进一步包括向个体皮肤局部施用吸光材料和暴露所述材料于能量活化之前，将所述个体的毛发从毛囊中脱除。另一方面，本发明提供了通过热损害外分泌腺或其周围区域来治疗多汗症的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用吸光材料，和暴露所述材料于能量活化，从而永久的去除所述腺和治疗多汗症。再一方面，本发明提供了促进吸光材料输送至个体皮肤内的靶区以达到治疗效果的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包含吸光材料的制剂，从而将所述材料输送到皮肤内的储库；通过使用第一系列的光脉冲照射皮肤促进所述材料输送至个体皮肤内的靶区；和暴露吸光材料于第二系列的光脉冲以加热材料和热损害靶区以达到治疗效果。再又一方面，本发明提供了促进吸光材料输送至个体皮肤内的靶区以达到治疗效果的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包含吸光材料的制剂；通过机械搅动促进所述材料输送至皮肤内储库；通过应用一系列低能激光脉冲促进所述材料输送至皮肤内靶区，每次脉冲持续时间为一微秒或更少来促进材料进入靶区；和暴露吸光材料于第二系列的低能激光脉冲以加热材料和热损伤靶区来达到治疗效果。本发明的再又一方面提供了治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括亚微米颗粒的制剂，所述亚微米颗粒包含吸光材料；通过在制剂中声学创建微射流促进所述材料从皮肤输送进入毛囊；和暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而治疗毛囊皮肤疾病。再一方面，本发明提供了治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病的方法，所述方法包括：暴露个体皮肤于包括亚微米颗粒的制剂中，所述亚微米颗粒包含吸光材料；通过低频超声在临近毛囊的皮肤表面附近的制剂内诱导的空化作用促进所述材料从皮肤输送进入毛囊；和暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而治疗毛囊皮肤疾病。本发明的再又一方面提供了促进吸光材料输送至个体皮肤内的靶区的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包含吸光材料的制剂，从而将所述材料输送到皮肤的靶区内的储库；主要通过横穿毛囊的途径促进所述材料输送至个体皮肤内靶区；和暴露吸光材料于一系列的光脉冲以加热材料和热损伤靶区来达到治疗效果。另一方面，本发明提供了治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括吸光材料颗粒的制剂；声学空化所述制剂以选择性的促进制剂中的颗粒主要通过相应的毛囊输送进入皮脂腺；和使用光照射所述颗粒以治疗毛囊皮肤疾病。本发明的另一方面提供了治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括亚微米颗粒的制剂，其中所述亚微米颗粒包含吸光材料；主要通过横穿毛囊的途径将所述制剂输送进入一个或多个皮脂腺；和暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而治疗毛囊皮肤疾病。本发明的再又一方面提供了治疗或改善个体的毛囊皮肤疾病的方法，所述方法包括：向个体皮肤局部施用包括亚微米颗粒的制剂，其中所述亚微米颗粒包含吸光材料，通过低频超声在临近毛囊的皮肤表面附近的诱导的空化作用促进所述材料输送进入毛囊；和使用热治疗或改善临近所述亚微米颗粒的毛囊皮肤疾病，所述热通过光照射所述亚微米颗粒产生。上述本发明的方法方面或在此描述的本发明的其他方面包括多个有益的实施例，实施例普遍地适用于本发明在此描述的方法。因此，在一个实施例中，吸光材料输送进入例如毛囊是由制剂中超声创建的微射流促进的。在另一实施例中，亚微米颗粒的能量活化包括用光照射亚微米颗粒，从而加热所述颗粒。在另一实施例中，亚微米颗粒在照射过程中位于皮脂腺内。在一个实施例中，亚微米颗粒在照射过程中基本完全位于皮脂腺内。在另一实施例中，亚微米颗粒在照射过程中位于皮脂腺导管内。再一实施例中，亚微米颗粒在照射过程中基本完全位于皮脂腺导管内。再又一实施例中，亚微米颗粒位于涉及毛囊皮肤疾病的漏斗部内部。在某些实施例中，制剂中的吸光材料包括光敏化合物、光动力疗法(PDT)前体药物或光动力疗法(PDT)药物。在一个实施例中，应用超声的频率范围为20kHz到500kHz。在另一实施例中，应用超声的频率为20kHz到100kHz。再一实施例中，应用超声的频率范围为20kHz到60kHz。再又一实施例中，应用超声的频率范围为30kHz到50kHz。在一个实施例中，超声功率密度为约0.5-50W/cm2。在另一实施例中，超声角面峰-峰值振幅位移范围为0.5到30μm。在一些实施例中，选择所述颗粒或吸光材料的尺寸以进入和通过毛孔。在一实施例中，所述颗粒的尺寸为约1至约5μm。在另一实施例中，所述颗粒的直径为约50nm至约250nm。在另一实施例中，所述颗粒为纳米壳。在某些其他实施例中，根据本发明，选择亚微米颗粒尺寸以通过毛囊和进入毛囊的皮脂腺。在一个实施例中，所述毛囊是终毛囊。在另一实施例中，所述毛囊是毫毛囊。再一实施例中，所述毛囊是皮脂腺毛囊。在一个实施例中，亚微米颗粒的尺寸为约0.01μm至约1.0μm。在另一实施例中，亚微米颗粒的尺寸为约0.05μm至约0.25μm。在一个实施例中，促进步骤进一步包括为超声创建的微射流选择特性，以在制剂中产生与毛囊孔尺寸大约相同的气泡。在另一实施例中，促进步骤进一步包括为低频超声诱导的空化作用选择特性，以在制剂中产生与毛囊尺寸大约相同的气泡。在其他实施例中，制剂中的超声创建的微射流在个体皮肤表面约50μm到约100μm的范围内。在某些实施例中，吸光物质的输送通过浸入式空化步骤促进。在一个实施例中，所述促进步骤在皮肤表面的约50-100μm范围内产生空腔。在另一实施例中，暴露于输送步骤的部分个体皮肤的部分角质层保持完整。在某些其他实施例中，通过低频超声在临近毛囊的皮肤表面附近诱导的空化作用促进吸光材料输送进入例如一个或多个皮脂腺或毛囊，例如主要通过横穿毛囊的途径。在一个实施例中，诱导的空腔在皮肤表面约50μm到约100μm范围内。在另一实施例中，选择低频超声的特性，以使皮肤表面附近诱导的空化作用保留角质层的完整。在一个实施例中，治疗的毛囊疾病是多汗症。在某些实施例中，促进步骤将颗粒通过外分泌腺导管输送进入外分泌腺。在其他实施例中，治疗的毛囊疾病是寻常痤疮。再一些其他实施例中，治疗的毛囊疾病是皮脂腺增生。再又一些其他实施例中，治疗的毛囊疾病是多毛症。在一个实施例中，亚微米颗粒被PEG包覆。在另一实施例中，所述颗粒在700nm到1100nm波长范围内有吸收峰。在另一实施例中，亚微米颗粒的壳的直径与核的直径比例为约1.05到约2.0。在另一实施例中，亚微米颗粒为纳米颗粒或纳米壳。在某些实施例中，纳米颗粒或纳米壳的直径为约50到约300nm(例如：50、75、100、125、150、175、200、250、300nm)。在一个实施例中，纳米颗粒或纳米壳的直径为约50到约250nm。在另一实施例中，纳米颗粒的直径为约150nm。在另一实施例中，纳米颗粒被PEG包覆。再一实施例中，纳米颗粒是纳米壳。在某些实施例中，纳米颗粒包括二氧化硅核和金壳。在某些实施例中，亚微米颗粒占制剂的约0.5％至约2％。在一个实施例中，制剂包括约0.5％至约2％的悬浮液，所述悬浮液包括纳米颗粒。在另一实施例中，制剂包括约0.1％至约10％的悬浮液，所述悬浮液包括纳米颗粒。在一个实施例中，制剂包含表面活性剂和/或是亲水的。在另一实施例中，制剂包含表面活性剂和/或是亲脂的。再一实施例中，制剂包含表面活性剂和/或是脂质体。在某些实施例中，表面活性剂低于制剂的10％。在某些实施例中，制剂包括一种组分，所述组分具备溶解脂肪的功能。在一个实施例中，所述组分为乙醇。在一个实施例中，制剂包括乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂和/或己二酸异丙酯中的一种或多种。在另一实施例中，制剂包括羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)。再又一实施例中，制剂包括水、乙醇、异丙醇、聚山梨醇酯80、己二酸二异丙酯、磷脂和增稠剂中的任一种或多种。在某些实施例中，制剂的光密度为5-500之间。在一个实施例中，制剂的光密度约为75。在另一实施例中，制剂的光密度约为125。在另一实施例中，制剂的光密度约为250。在某些实施例中，能量活化，例如光活化，通过脉冲激光完成，所述脉冲激光输送被所述颗粒吸收的一定波长的光能。在一个实施例中，脉冲激光输送被所述颗粒优先吸收的一定波长的光能。在另一实施例中，能量活化通过连续激光完成，所述连续激光输送被所述颗粒吸收的一定波长的光能。在一个实施例中，光能的波长在约700至约1100nm的范围。在另一实施例中，光能的积分通量小于约100J/cm2。再又一实施例中，光能的脉冲持续时间为约0.5ms至1000ms。在某些实施例中，皮肤通过加热、去除毛囊填充物和/或脱毛准备以进行所述方法。在一个实施例中，通过包括使毛囊孔接触粘性聚合物的方法去除毛囊填充物。在某些其他实施例中，将局部施用的亚微米颗粒在能量活化之前从皮肤擦除。在一个实施例中，在液体协助下，应用光辐射之前将局部施用的亚微米颗粒从皮肤擦除。在另一实施例中，所述液体是水、乙醇、或丙酮。在另一实施例中，所述液体由水、溶剂、表面活性剂、醇类的一种或多种组成。在某些其他实施例中，皮肤在局部施用之前、期间或之后加热至足够辅助毛囊的输送的温度。在一个实施例中，加热通过超声完成。在另一实施例中，加热通过蒸汽完成。再一实施例中，加热通过热敷完成。再又一实施例中，加热通过热毛巾完成。一般来说，加热不足以引起皮肤疼痛、组织损害、灼伤或其他与热相关的作用。在一个实施例中，所述温度为约35-44℃。在另一实施例中，所述温度为约40-44℃。再另一实施例中，温度为约42℃。在某些实施例中，暴露步骤进一步包括在容器中放置一定体积的制剂，以使制剂与个体皮肤接触。在一个实施例中，促进步骤进一步包括将超声施加器放置到容器中并浸入制剂中。在一个实施例中，靶区是皮脂腺，靶区在皮肤下的毛囊内。在另一方面，本发明提供一种组合物，所述组合物包括美容上可接受的载体和一定量的多种等离子体纳米颗粒，所述量的纳米颗粒能在该组合物所局部接触的靶组织区域有效诱导热调节。在一个实施例中，所述等离子体纳米颗粒通过暴露在能量中被活化，所述能量由非线性激发表面等离子体共振源输送至所述靶组织区域。在另一实施例中，所述等离子体纳米颗粒包括金属、金属复合材料、金属氧化物、金属盐、电导体、电超导体、电半导体、电介质、量子点或由它们组合的复合材料。再一实施例中，其中存在于该组合物中的大量等离子体颗粒包含几何调节的纳米结构。在一个实施例中，等离子体颗粒包含目前已知的或将会创造的在预期波长下吸收光并产生等离子体共振的任何几何形状，包括纳米片、实心纳米壳、空心纳米壳、纳米棒、纳米粒、纳米球、纳米纤维、纳米线、纳米锥体、纳米棱柱、纳米星或其组合。在另一实施例中，等离子体颗粒包含银、金、镍、铜、钛、硅、镓、钯、铂或铬。在一个实施例中，美容上可以接受的载体包括添加剂、着色剂、乳化剂、香料、保湿剂、可聚合的单体、稳定剂、溶剂或表面活性剂。在一具体的实施例中，表面活性剂选自由月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸钠、脂质、蛋白质、肽或其衍生物所组成的群组。在另一个具体的实施例中，表面活性剂在组合物中存在的量与载体的重量比在约0.1％至10.0％之间。在一个实施例中，溶剂选自由水、丙二醇、乙醇、烃、氯仿、酸、碱、丙酮、乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯组成的群组。在另一实施例中，所述组合物包含在一个或多个峰共振波长下具有至少约1O.D.的光密度的等离子体颗粒。又一实施例中，等离子体颗粒包含亲水性或脂肪族涂层，其中该涂层基本上不吸附于哺乳类个体的皮肤上，并且其中该涂层包含聚乙二醇、二氧化硅、硅石氧化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、蛋白质或肽。在一个实施例中，热调节包括在靶组织区域中的损害、消融、裂解、变性、灭活、激活、炎症诱导、热休克蛋白的激活、细胞信号传导的干扰或细胞微环境的破坏。在另一实施例中，靶组织区域包括皮脂腺、皮脂腺的组成部分、皮脂腺细胞、皮脂腺细胞的组成部分、皮脂或毛囊漏斗部。在一具体实施例中，靶组织区域包括隆突、球部、干细胞、干细胞龛、真皮乳头、皮质、角质层、毛发鞘、髓质、幽门肌、赫胥黎层或汉勒层。另一方面，本发明提供了对组织进行定向消融以治疗有此需要的哺乳类个体，包括以下步骤：i)对个体的皮肤表面局部施用上述发明所述的组合物；ii)提供将等离子体颗粒从皮肤表面重新分配到真皮组织的组成部分的渗透手段；和iii)用光照射皮肤表面。在一个实施例中，光源包括水银、氙、氘或金属卤化物的激发，磷光，白炽光，冷光，发光二极管或太阳光。在另一实施例中，渗透手段包括高频超声、低频超声、按摩、离子电渗法、高压气流、高压液流、真空、用分级光热解或皮肤磨削术预处理、或其组合。再一实施例中，照射包含光波长为介于约200nm和约10,000nm之间、积分通量为约1至约100J/cm2、脉冲宽度为约1fs至约1s、重复频率为约1Hz至约1THz的光。又一方面，本发明提供一种组合物，所述组合物包括美容上可接受的载体、有效量的十二烷基硫酸钠和一定量的多种等离子体纳米颗粒，所述量的纳米颗粒在该组合物所局部接触的靶组织区域中有效诱导热损伤，其中纳米颗粒在约810nm或1064nm的共振波长下具有至少约1O.D.的光密度，其中等离子体颗粒包含约5至约35nm的二氧化硅涂层，其中可接受的载体包含水和丙二醇。又一方面，本发明提供了用于毛发的激光消融或痤疮的治疗的系统，其包括上述发明的组合物和适合应用于人类皮肤的等离子体能量源。使用上述一个或其组合方法对皮脂腺的选择性光热解的预期效果可以通过选择最佳治疗间隔得到加强。一方面，通过在细胞和组织最易重复的热损伤时，再次处理细胞和组织来选择治疗间隔。一方面，第二次或后续的治疗发生在初始或前次治疗的一天、二天、三天、四天、五天或六天后。在一方面，第二次和后续或前次治疗的间隔是相同的或，任选地不同的。一方面，第二次或后续治疗和前次治疗的时间间隔为4-14天。本发明提供了在单次治疗或使用有期望治疗间隔的两次或多次治疗期间用于治疗毛囊皮肤病的组合物、方法和系统。本发明限定的组合物被单独或和如下例子一起制造。本发明的其他特征和优势可以从说明书和权利要求中明显看出。附图说明图1是在通过按摩将纳米壳悬浮液输送之后，毛囊的上皮细胞和皮脂腺的部分的热损伤的显微照片。图2是施用通过超声促进输送的纳米壳制剂后的皮肤表面。在拍摄照片之前，从皮肤擦除过量的制剂。图3是在超声促进输送之后，毛囊被深色纳米壳填充的显微照片。在表皮或真皮中未见纳米壳。图4是超声输送纳米壳和激光照射后的毛囊及其周围皮肤的显微照片，其中由苏木素-伊红染色(H&E染色)而可视化。毛囊周围的选择性热损伤由附加的黑色轮廓显示。图5是皮肤表面的照片。可以看到纳米壳在毛囊内的积聚。图6是显示了毛囊具有显著的纳米壳积聚的显微照片。图7是显示了围绕皮脂腺的毛囊局部热损伤的显微照片，其通过(H&E染色)而可视化。图8是表示人类临床试验中输送纳米颗粒后，通过激光治疗背部痤疮的功效的表。图9以一般形式阐明，热损伤发生之后，细胞和组织对热损伤的生物响应与时间的关系图。图10基于期望响应间隔提供治疗的典型方法的流程图。具体实施方式本发明以包括光/能量吸收材料的组合物和为治疗毛囊皮肤疾病用于将所述组合物向靶区(例如毛囊、毛囊的漏斗部、皮脂腺)局部输送的方法为特点。定义除非另有定义，所有在此使用的技术和科学术语具有被本发明所属领域技术人员通常理解的含义。下述参考文献为技术人员提供了本发明所使用的许多术语的一般定义：Singletonetal.,DictionaryofMicrobiologyandMolecularBiology(2nded.1994)；TheCambridgeDictionaryofScienceandTechnology(Walkered.,1988)；TheGlossaryofGenetics,5thEd.,R.Riegeretal.(eds.),SpringerVerlag(1991)；和Hale&Marham,TheHarperCollinsDictionaryofBiology(1991)。除非另有指定，在此使用的如下术语归于下述的含义。“改善”是指降低、抑制、减弱、减小、阻止或稳定皮肤疾病或病症的发展或前进。一个典型的皮肤病症是寻常痤疮。术语“化合物”和“材料”可互换使用，是指依照本发明的o活性基团。在本公开文本中，“包括(comprises,comprising)”、“包含(containing)”和“具有(having)”及其他类似词语具有美国专利法赋予其的含义，并指“包含(includes，including)”及类似含义。同样的，“主要由……组成(consistingessentiallyof，consistsessentially)”具有美国专利法赋予其的含义，术语为开放式，只要基本或新颖的特征不被列举特征以外的特征改变，就允许出现列举特征以外的特征，但是排除现有技术的实施方案。“检测”是指鉴定需检测的分析物的出现、消失和含量。“有效量”是指对于一个未治疗的病人，改善疾病的症状所需要的量。用于实践本发明治疗疾病的活性化合物的有效量随施用方式、个体的年龄、体重和总体健康状况而变化。基本上，主治医师或者兽医会决定合适的量或给药方案。这样的量就是指“有效”量。“能量活化”是指被引发热或化学活性的能量源刺激。能量活化可以通过本领域所知的任意能量源。典型的能量源包括激光、超声、声源、闪光灯、紫外光、电磁源、微波或红外光。能量吸收材料吸收所述能量，变为热或化学活性的。术语“光”、“光能”“可见光能”和“光辐射”在此可互换使用。如在此使用的，“得到一种药剂”中的“得到”包含合成、购买或其他方式获得药剂。在此使用的词组“药学上可接受的载体”是指药学上可以接受的材料、组合物或媒介，例如液体或固体填充物、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，所述药学上可接受的载体涉及运载或运输本发明中的能量可活化材料进入或到达个体，以便执行其预期功能。每一载体必须在与制剂中其他成分具备相容性方面“可接受”，且对病人无害。一些可以作为药学上可接受的载体的实例包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可油和栓蜡；油，例如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，例如丙二醇；多醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液和其他在制药配方中使用的无毒的可相容物质。优选的载体包括那些可以通过表面作用进入孔，和可以溶剂运输，以便能量可活化材料运载进入或到达孔，例如进入皮脂腺，到达栓，进入漏斗部和/或进入皮脂腺和漏斗部的载体。“减少”是指至少10％、25％、50％、75％或100％的负的变化。“对照”是指标准或对照情况。“个体”是指哺乳动物，包含但不限于人或非人哺乳动物，例如牛科动物、马、犬、羊或猫科动物。在此提供的范围应理解为是在此范围内的所有值的简写。例如，1至50的范围应理解为包括任一个数、数的组合或由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50组成的群组的子区间。如在此使用的，术语“治疗(treat,treating,treatment)”及类似术语指减少或改善紊乱和/或与此有联系的症状。需要注意的是，治疗紊乱和/或病症不要求紊乱、病症或与此有联系的症状完全消除，即使不排除这种情况。除非具体声明或者从行文中明显看出，如在此使用的，术语“或”理解为包含的。除非具体声明或者从行文中明显看出，在此所用的“a”“an”和“the”可以理解为单数或复数。除非具体声明或者从行文中明显看出，如在此使用的，术语“约”理解为在本领域正常公差范围内，例如，在平均值的2倍标准差之内。约可理解为在所声明的值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％误差范围内。除非在行文中清楚看出，所有在此提供的数值都由约调整。在一个变量的任何定义中的一系列的化学基团的叙述包括所述变量作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。在此某变量或某方面的实施例的叙述包括任一单独实施例或与其他实施例或部分的组合。在此提供的组合物或方法可以和在此提供的任意其他组合物或方法的一个或多个结合。毛囊疾病的发病机理皮脂腺是毛囊皮脂腺单元的一部分。它们遍及整个身体，尤其在脸上和上躯干。皮脂腺产生皮脂，一种包覆毛发和表皮表面的富含脂质的分泌物。皮脂腺涉及到多种疾病的发病机理，最常见的一个是寻常痤疮。痤疮是多因素疾病，以角质“栓”堵塞毛囊为特征，所述角质栓是在活跃过度的皮脂腺过量的皮脂生产环境中，由漏斗部(毛囊的上部)非正常脱落的角化细胞形成的。漏斗部是许多毛囊疾病(例如痤疮)发病机理中一个重要的位点。有证据证明漏斗部的角化细胞的非正常增殖和脱落导致微型粉刺的形成，随后形成临床上可见的毛囊“栓”或粉刺。因为漏斗部架构在痤疮发病机理中很重要，因此通过能量可活化材料-辅以能源，如激光，选择性破坏毛囊的该部分，定向消除或减少病理位点。吸光/能材料的局部输送本发明提供将吸光/能材料通过局部施用输送进入毛囊的皮肤附属结构，特别是毛囊的漏斗部和皮脂腺。在一个实施例中，这些材料在毛囊皮肤疾病，例如痤疮(例如寻常痤疮)、多汗症的治疗中是有用的。将能量可活化材料引入皮脂腺，随后将其暴露于一定波长的能量(光)，所述波长对应于发色团的吸收峰，这能够增加光在组织的局部吸收，导致选择性地热损伤皮脂腺。在另一方面，本发明涉及通过向个体皮肤施用吸光材料，促进所述材料经过外分泌腺导管输送进入外分泌腺，暴露所述材料于能量活化，来热损伤汗腺或它们的周边区域以治疗多汗症的方法。因此所述方法永久地除去腺体。在一方面，治疗毛囊疾病的方法用于治疗多汗症。皮肤准备如果需要，皮肤通过下列方法的一种或其组合来准备。脱毛可以促进吸光材料的输送，该步骤在局部施用吸光材料之前进行。任选地，皮肤在施用吸光化合物之前进行去除油污处理。例如，在施用纳米壳之前用丙酮湿巾去除皮肤上的油污，特别是去除皮脂和毛囊填充物。对某些个体，在施用吸光材料之前减少或清理堵塞的毛囊会促进输送。这种清理能促进纳米壳的输送。毛囊，尤其在痤疮易发病人身上，被脱落的角化细胞、皮脂、细菌痤疮丙酸杆菌堵塞。毛囊可以通过施用真空来清空。其他方法为氰基丙烯酸盐粘合剂剥离，使用成分如聚季铵盐37(例如碧柔毛孔去除条)剥离。聚合物流入毛囊并随时间变干。当干的聚合物膜被拉出时，毛囊填充物也被拉出，清空了毛囊。任选地，皮肤可以在施用吸光材料之前加热。加热降低皮脂的黏性，熔化皮脂的成分。这可以促进吸光材料(如纳米壳制剂)输送至毛囊。吸光材料的局部输送在以下必要准备之后，吸光材料，比如无毒的染料(例如吲哚青绿或亚甲蓝)，被局部施于皮肤。包含吸光材料的局部施用的制剂包括乙醇、丙二醇、表面活性剂和丙酮。这些添加的成分促进进入毛囊的输送。吸光材料的输送通过机械搅动，如按摩、10Hz-20kHz范围内的声振动、超声、交替吸力和压力和喷射促进。在一个实施例中，吸光材料以纳米颗粒的形式被输送，例如纳米壳或纳米棒，所述纳米颗粒吸收在可见和近红外范围内的电磁波谱。在另一实施例中，吸光材料是量子点。优选地，吸光材料以促进毛囊输送的形式被配制用于局部输送。在一实施例中，这样的制剂包括水、乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂、己二酸异丙酯和相关的化合物。在一实施例中，制剂是亲水的并包含表面活性剂。在另一实施例中，制剂是亲脂的并包含表面活性剂。又一实施例中，组合物是脂质体并包含表面活性剂。在以上任意实施例中，表面活性剂占制剂的含量少于10％。在另一实施例中，制剂是亲水的。在又一实施例中，制剂是亲脂的。再又另一实施例中，组合物是脂质体。超声促进的输送超声用于实现化合物透皮输送以进入身体。超声好像能产生由泡状空化造成的冲击波和微射流，所述泡状空化引起皮肤中通道的形成，为有利的分子的运输提供通道。以前的努力都旨在通过角质层输送化合物。小的分子，例如尺寸小于5nm，可以通过角质层输送。随着颗粒尺寸的增加，通过角质层的输送速率显著降低。例如，对于尺寸为50nm或更大的颗粒来说，通过角质层的输送速率非常低。但是，该尺寸仍然比开孔和毛囊的漏斗部小很多。例如，所用的尺寸为150nm的二氧化硅核和金壳结构尺寸比漏斗部直径小很多，但是在通过角质层时表现出在皮肤上低沉积。这些发现为痤疮治疗提供了基础，其中为了合适尺寸的吸光材料的第一次输送，漏斗状皮脂腺单元被选择性定位，然后用脉冲激光辐射选择性热损伤所述单元。在此，超声尤其能促进吸光材料输送进入毛囊结构。冲击波、微射流、串流输送吸光材料颗粒至毛囊的漏斗部和相关的皮脂腺导管和皮脂腺。超声经常伴随着靶器官、皮肤的加热。某些加热，例如达到约42℃，有助于毛囊输送。但是，过度的加热是不良的，引起疼痛，组织损伤，和灼伤。例如，在一实施例中，过度加热可以通过冷却皮肤避免。在另一实施例中，可以预冷或同步冷却局部施用的制剂或耦合凝胶。低占空比反复超声脉冲群也可用来避免过度加热，在间歇时间，身体会冷却经受超声能的皮肤。在某些实施例中，本发明提供两种超声输送的方法的建议。一种是“接触超声”，另一种是“浸入超声”。根据接触超声方法的一个实施例，本发明的制剂以铺展成薄层的方式局部施于皮肤，超声频率的角振动被引入近距离接触被制剂覆盖的皮肤。根据浸入超声方法的一个实施例，装满制剂的容器置于皮肤之上，将一只角浸入容器中，角离皮肤约2mm到约30mm距离，但不接触皮肤，然后角以超声频率振动。声空化效应是超声波在液体中经常观察到的效应。在声空化效应中，声波对溶液中存在的空腔施加正弦变化的压力。在负压循环中，液体在“薄弱点”被扯断。这样的薄弱点可以是已有的气泡或固体成核位点。在一实施例中，气泡形成，变大直到达到临界尺寸，该尺寸称为共振尺寸(Leongetal.,AcousticsAustralia,2011--acoustics.asn.au,THEFUNDAMENTALSOFPOWERULTRASOUND--AREVIEW,p54-63)。根据Mitragotri(BiophysJ.2003；85(6):3502-3512)，气泡的球面坍塌产生发出振幅超过10kbar冲击波的高压核心(PechaandGompf,Phys.Rev.Lett.2000；84:1328-1330)。靠近边界，如皮肤，的气泡的非球面坍塌也产生速度约为100m/s的微射流(PopinetandZaleski,2002；J.Fluid.Mech.464:137-163)。这种气泡坍塌现象有助于材料输送进入皮肤附属结构，如毛发和毛囊皮脂腺。因此，本发明多个实施例提供了浸入超声方法，其能优化坍塌之前的气泡尺寸以促进吸光材料有效地输送进入预定靶区(如皮脂腺、毛囊)。气泡的共振尺寸取决于用于产生气泡的频率。共振和气泡直径的简单近似关系表示为F(Hz)×D(m)＝6mHz，其中F是频率，单位为Hz，D为气泡的直径(尺寸)，单位为m。在实践中，由于气泡振动的非线性，直径往往比通过该公式预计的直径小。表1给出了根据上述关系计算的，由频率得到的气泡共振尺寸。表1F,kHz10203040501002003004005001,000D_μm60030020015012060302015126气泡振动的计算机模拟能给出更精准的气泡尺寸的估算。例如，在Yasui的工作中(J.Acoust.Soc.Am.2002；112:1405-1413)，深入地研究了三种频率。单个气泡声致发光(SBSL)的稳定气泡的尺寸更小，尺寸的范围如下表2所示(由“Yasui，2002”中的图1、2和3估算得出)。表2F,kHz201401,000D_μm0.2-2000.6-250.2-6为了通过空化气泡有效输送进入毛囊，有一个最佳的空化气泡尺寸范围。这需要强的空化冲击，这种冲击是由相对较大的气泡产生。但是，如果气泡尺寸太大，它产生强的冲击波，可能压缩皮肤，缩小孔径，减少向靶区(如皮脂腺、毛囊)的有效输送。例如，如果气泡的尺寸远远大于毛囊的开口，所产生的冲击波不仅会压缩孔的开口，还会压缩孔开口周围的皮肤。这会抑制向毛囊开口内的有效输送。理想地，气泡尺寸应该和靶孔尺寸基本一致。人类皮肤上的毛囊的通常尺寸估计为12-300μm范围。因此，有利的超声频率范围为20kHz-500kHz。在其他可选方案中，应用的超声频率范围为20kHz到100kHz或为20kHz到60kHz，甚至30kHz到50kHz。期望的功率密度范围估计为0.5-50W/cm2。这足以产生所需尺寸范围内的空化气泡。在此使用的“浸入空化”定义为在液体制剂内的由于超声能空化气泡的形成和坍塌。根据以上所述，在此也提供了一种通过选择声致微射流的参数以在制剂中产生和毛囊孔尺寸基本一致的气泡，以促进吸光材料输送进入毛囊的方法。选择参数允许气泡和终毛囊、毫毛囊或皮脂腺毛囊的尺寸基本一致。根据以上所述的另一可替代实施例中，选择低频超声诱导空化作用的参数以在制剂中产生和毛囊尺寸基本一致的气泡，以促进吸光材料输送进入毛囊。在一实施例中，所述毛囊是终毛囊。在另一实施例中，所述毛囊是毫毛囊。又一实施例中，所述毛囊是皮脂腺毛囊。在又一些方面，超声产生的微射流或低频超声诱导的空化作用出现在制剂中距离皮肤表面约50μm-约100μm范围内。在另一实施例中，也提供了治疗或改善个体毛囊皮肤疾病的方法。所述方法包括暴露个体皮肤于包括亚微米颗粒的制剂，所述亚微米颗粒包含吸光材料。然后是在临近毛囊的皮肤表面附近的制剂中，通过低频超声诱导空化作用促进所述材料从皮肤输送进入毛囊的步骤。随后，暴露所述亚微米颗粒于能量活化以此治疗毛囊皮肤疾病。在一个替代方案中，暴露的步骤也可以将大量的制剂放入容器中，以使制剂和个体皮肤接触。更进一步，本方法的促进步骤也可通过将超声波施加器放入容器，并浸入制剂来实现。在又一实施例中，提供了促进吸光材料输送至个体皮肤内靶区的方法。所述方法包含局部施用包括吸光材料的制剂于个体皮肤，以输送材料至皮肤靶区的储库内的步骤。然后是促进所述材料通过横跨毛囊的途径输送至个体皮肤内靶区的步骤。然后是暴露所述吸光材料于一系列光脉冲以加热所述材料和热损伤所述靶区，以达到治疗效果的步骤。在一个替代方案中，制剂的光密度在5-500之间。在另一个替代方案中，制剂的光密度约为75。又一个替代方案中，制剂的光密度约为125。再一个替代方案中，制剂的光密度约为250。一方面，靶区是皮脂腺。在另一方面，靶区在皮肤下的毛囊内。再一方面，促进步骤包括浸入空化步骤。在另一可替代例中，提供了通过使用浸入超声促进输送进入皮脂腺的步骤。在一可替代例中，促进步骤包括在制剂中形成微射流。一方面，使用超声的促进步骤在制剂内产生空化作用，并在皮肤表面的约50至100μm的范围内。在以上所述的任何方法中，仍有声致空化制剂以选择性地促进制剂中的所述颗粒的主要穿过相应的毛囊，输送进入皮脂腺步骤。之后，有用光照射所述颗粒以治疗毛囊皮肤疾病的步骤。在一实施例中，颗粒的尺寸为约1μm至约5μm。在另一方面，颗粒的尺寸能够进入和顺着毛囊孔。在又一实施例中，颗粒的直径为约50nm-约250nm。在另一实施例中，颗粒是纳米壳。能量(光)活化在局部施用和促进输送(如通过机械搅动、超声)之后，擦拭皮肤以除去剩余的吸光材料。随后进行能量(光)照射。光被毛囊或皮脂腺内部的材料吸收并导致局部加热。光源根据所用的吸收剂来决定。例如，对于具有宽吸收波并被调谐至800nm共振波长的纳米壳，可以用如800nm、755nm、1,064nm或适当过滤的强脉冲光(IPL)的光源。在一方面，悬浮液中的纳米壳在700到1100nm的光波长范围有吸收峰。这种脉冲激光辐射导致材料周围组织的热损伤。一方面，光能的积分通量小于约100J/cm2。对漏斗状毛囊干细胞和/或皮脂腺的损害改善了毛囊的病症，如痤疮。这些方法不仅适用于悬浮液中的颗粒也适用于溶液中溶解的小分子。这些包括药物，光动力疗法(PDT)前体药物或PDT药物。合适的能源包括发光二极管、白炽灯、氙弧灯、激光或太阳光。连续波装置的合适例子包含，如二极管。合适的闪光灯包含如脉冲染色激光和紫翠玉激光。具有能被在表皮和漏斗部中但不在皮脂腺的发色团，如激光敏感染料，强烈吸收的波长的代表性的激光包含短脉冲红色染料激光(504和510nm)，铜蒸汽激光(511nm)和波长为1064nm的Q-开关钕(Nd):YAG激光，所述Q-开关钕(Nd):YAG激光可以用磷酸氢钾晶体使频率加倍以生成波长为532nm的可见绿光。在本方法中，选择性光活化是通过利用一定波长的能(光)源如激光，所述波长和选择的能量可活化材料的吸收波谱的波长相匹配，所述能量可活化材料优选为显色剂。皮脂腺导管和皮脂腺给材料运输提供更大的阻力，在漏斗部中比在皮脂腺导管和皮脂腺更容易实现吸光材料的高浓度。仅仅主要依靠光吸收而不是漏斗部中的材料，包括皮脂腺的毛囊可被不可逆损伤。这是通过对毛囊上皮的角化细胞的损伤来介导的。同样，利用更高能量的脉冲可以将热损伤扩展至包括位于外根鞘的干细胞、隆突、和皮脂腺的外围。但是，这种高能量不应该导致不期望的副作用。这种副作用可以通过冷却表皮和延长脉冲持续时间缓和，脉冲持续时间从为约几毫秒，延伸至1000ms。漏斗部本身的热变和皮脂腺有限的参与可改善痤疮。对许多人来说，脸上变大的毛孔的出现是常见问题。这通常是由于变大的皮脂腺，变大的漏斗部，和变大的孔开口。加热组织，特别是胶原使组织缩小。在漏斗状皮脂腺单元中，包括上面的和下面的漏斗部和皮脂腺中，纳米壳的输送及其热靶向改善了变大的孔的外观。能量吸收材料制剂本发明提供了用于局部输送的包括吸光/能材料的组合物。在一实施例中，组合物中的颗粒是包括二氧化硅核和金壳的纳米颗粒。在又一实施例中，本发明的化合物包括二氧化硅核和金壳(150nm)。在另一实施例中，所用的纳米壳是由直径为120nm的二氧化硅核和15μm厚的金壳组成，总的直径为150nm。纳米壳被重均分子量为5000的PEG层包覆。所述PEG层阻止和/或减少纳米壳的聚集，从而增加了纳米壳悬浮液的稳定性和保质期。在一实施例中，纳米颗粒的直径为约50到约250nm。在一些实施例中，所用的颗粒的壳直径和核直径的比值为约1.5到约2.0。在另一方面，制剂中的颗粒占所述制剂的约0.5％至约2％。本发明的纳米颗粒表现出表面等离子体共振特点，以致入射光诱导金属中的表面等离子体(振荡电子)光学共振。吸收峰的波长可以被“调谐”至电磁波谱的近红外(IR)部分。纳米颗粒的亚微米级尺寸允许它们进入表皮的漏斗部、皮脂腺导管和皮脂腺，最小化它们向角质层的渗透。在具体的实施例中，实现了直径为约150-350nm的纳米颗粒的选择性横穿毛囊渗透。在一方面，提供了治疗或改善个体毛囊皮肤疾病的方法。有将包括亚微米颗粒的制剂局部施于个体皮肤的步骤，所述亚微米颗粒包含吸光材料。随后是主要以横穿毛囊的途径将所述制剂输送进入一个或更多皮脂腺的步骤。随后，暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而治疗毛囊皮肤疾病。在一方面，暴露于输送步骤的部分皮肤内的部分角质层保持完整。更进一步，输送步骤通过浸入超声步骤完成，从而暴露于输送步骤的部分皮肤内的部分角质层保持完整。如果需要，吸光/能材料在按配方制作用于局部输送的载体中提供。在一实施例中，本发明的组合物由促进毛囊输送的试剂配制，所述试剂包括但不限于，乙醇、异丙醇、丙二醇、表面活性剂如聚山梨醇酯80，磷脂90，聚乙烯醇400，和己二酸异丙酯中的一种或多种。在另一些实施例中，本发明的组合物由一种或多种增稠剂配制以促进对制剂的操作，所述增稠剂包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC),保湿剂，乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱离剂，涂布剂，脱硫和增香剂，防腐剂和抗氧化剂也能存在于组合物中。本发明的组合物用以局部施用的液体剂型包括药学上可以接受的乳液、微乳液、溶液、霜、洗液、油膏、悬浮液和糖浆剂。除了活性成分，液体剂型可能包含本领域普遍使用的惰性稀释剂，例如，水和其他溶剂，增溶剂，乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、桃仁油、杏仁和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇，聚山梨醇脂肪酸酯以及它们的混合物。除了活性化合物，悬浮液可能包含悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇、脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、皂土、琼胶和黄芪胶，以及它们的混合物。所述油膏、糊剂、霜和凝胶除了本发明的有效化合物，可能包括赋形剂如动物或植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅树脂、皂土、硅酸、云母和氧化锌，或它们的混合物。术语“霜”是本领域公认的并且旨在包含其中同时包括油和水的半固体乳液体系。水包油霜是水溶性的，并很好地被皮肤吸收，水性乳膏BP。油包水(油性的)霜和水不相溶，因此很难从皮肤上除去。这种霜是润肤剂，润滑和补水，如油性霜剂BP。两种体系都需要加入天然的或合成的表面活性剂或乳化剂。术语“油膏”是本领域公认的并且旨在包含由油或皮脂为其连续相的体系。油膏是半固体无水物质，起隔离，润肤和保护作用。油膏抑制横穿表皮的水分流失，因此能保湿和补水。油膏可以分为两大主族—脂溶的，例如白软石蜡(矿脂、凡士林)和水溶的，如聚乙二醇(聚氧乙烯)油膏BP。术语“洗液”是本领域公认的并且旨在包含通常用于皮肤病学治疗的溶液。术语“凝胶”是本领域公认的并且旨在包括由高分子量聚合物胶化的半固体的排列，如聚丙烯酸(高分子胶BP)或甲基纤维素，可以被认为是半塑性的水性洗液。它们通常不油腻，水相溶，易于施用和清洗，尤其适合治疗身体的多毛部分。个体监测在用本发明的组合物或方法治疗过程中，患皮肤疾病或紊乱的个体的疾病状态或治疗可以被监测。这种监测是有益的，例如评价特定试剂或治疗方案对病人的功效。在本发明中那些用于促进皮肤健康或改善皮肤外观的治疗方案是特别有用的。配套组件本发明提供了治疗或阻止皮肤病或紊乱或其症状的配套组件。在一实施例中，所述配套组件包含包括有效量的吸光/能材料(如具有二氧化硅核金壳(150nm)的纳米壳)的药包。优选地，组合物以单位剂量的形式存在。在一些实施例中，配套组件包括包含治疗或预防的组合物的无菌容器，这样的容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、小袋、泡罩包装或本领域所知的其他合适的容器形式。这些容器可以由塑料、玻璃、层压纸、金属箔、或其他适于容纳药剂的材料制作。如果本发明期望的组合物或其组合与将它们施用于患有皮肤疾病或紊乱或有发展成皮肤疾病或紊乱的风险的个体的说明书一起提供。说明书通常包括组合物治疗或预防皮肤疾病或紊乱的使用信息。在其他实施例中，说明书至少包括以下一种：化合物或化合物组合的说明；治疗和痤疮、皮炎、牛皮癣相关的皮肤病症或其他以发炎或细菌感染或它们的症状为特征的皮肤病症的剂量方案和用法；注意事项；警告；适应症、禁忌，过量信息；不良反应；动物药理学；临床研究；和/或参考文献。说明书可直接打印在容器上(当存在时)，或作为用于容器的标签，或一张单独的纸片、小册子、卡片或在容器中或和容器一起的文件夹。在此一个变量的任何定义中的一系列的化学基团的叙述包括所述变量作为任何单一基团或所列基团的组合的定义。在此关于某变量或某方面的实施例的叙述包括任一单独实施例或与其他实施例或部分的组合。以下实施例用于阐述本发明，但不限于此。本领域技术人员可以理解以下提供的具体结构，可以有多种形式的变化，但只要其保留所述化合物或其组合的关键性质，就和上述本发明一致。激光脱毛本发明以用于激光脱毛，尤其是浅色毛发的组合物和方法为特点。在激光脱毛中，使用特定的光波长和脉冲持续时间以在靶组织得到最佳效果，且对周围组织有最小的作用。激光可通过选择性加热黑色素，而不加热皮肤的其他部分，引起毛囊的局部损伤，所述黑色素是深色靶材料。因为激光以黑色素、浅色毛发、白发和细小的或稀疏的毛发为目标，这已经降低了黑色素的水平，现有的激光脱毛方法不能进行有效的靶向。已经做了努力以将不同的吸光材料，例如从乌贼墨中提取的、商业上称为meladine的碳颗粒，或染料输送进入毛囊。这些方法很大程度上无效。本发明提供悬浮液形式的微粒，所述微粒在如上所述的皮肤准备后局部施用。特别的，皮肤通过毛干的脱除准备和将吸光材料输送至毛囊。优选的，制剂通过某一段时间的机械搅动优化用于毛囊输送。在将制剂从皮肤上除去后，进行激光照射，优选的配以表皮冷却。激光是脉冲的，脉冲持续时间为大约0.5ms-400ms，或者可替代的，0.5ms-1000ms，使用可被颗粒或者纳米壳吸收的波长。该方法可通过毁灭干细胞和毛发生长的其他器官，永久的去除未染色的和着浅色的毛发，所述干细胞和其他器官存在于毛囊的隆突和球状区域。除非另有声明，本发明的实践使用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞学、生物化学和免疫学的传统技术，这些技术都在本领域技术人员的范围内。这样的技术在文献中被充分说明，例如“MolecularCloning:ALaboratoryManual”，secondedition(Sambrook，1989)；“OligonucleotideSynthesis”(Gait，1984)；"AnimalCellCulture"(Freshney,1987)；"MethodsinEnzymology""HandbookofExperimentalImmunology"(Weir,1996)；"GeneTransferVectorsforMammalianCells"(MillerandCalos,1987)；"CurrentProtocolsinMolecularBiology"(Ausubel,1987)；"PCR:ThePolymeraseChainReaction",(Mullis,1994)；"CurrentProtocolsinImmunology"(Coligan,1991)。这些技术适用于本发明中多核苷酸和多肽的生产，和，同样的，被认为是制造和实践本发明。对特定实施例特别有用的技术将在以下部分讨论。提出以下的实施例以提供给本领域普通技术人员完全的公开和如何进行和使用本发明的分析、筛选和治疗方法的说明，而不旨在限制发明人的发明范围。实施例实施例1为治疗毛囊疾病将纳米壳局部输送至毛囊上皮实施例描述了以按摩为机械手段的毛囊输送。被调谐到800nm的纳米壳悬浮液在活猪的脱毛的在体猪皮上按摩。在擦除皮肤上的悬浮液后，施用配有同步接触冷却的激光能。取活体组织切片，进行常规组织学检查。组织学的显微照片如图1所示。注意到毛囊细胞和皮脂腺部分的热损伤。这样的损害对治疗毛囊疾病是有用的，例如痤疮或者改善个体油性皮肤的外观。一个典型的治疗上述疾病的方法包括将包含亚微米颗粒的制剂局部施用在个体皮肤的步骤，所述亚微米颗粒包含吸光材料。然后是使用机械搅动、声振动、超声、交替吸力和压力或微射流，促进所述材料输送至毛囊、皮脂腺、皮脂腺导管或皮肤的漏斗部的步骤。然后是暴露所述亚微米颗粒于能量活化，从而治疗毛囊皮肤疾病。实施例2为激光脱毛将纳米壳局部输送至毛囊上皮在激光脱毛准备中，一头猪的侧面通过上蜡脱毛。随后皮肤被加热，施用真空以清空皮肤的毛囊填充物。被PEG包覆的直径为大约0.15μm的二氧化硅核金壳微粒通过按摩输送。擦拭皮肤以除去皮肤上的材料。随后，使用800nm的脉冲激光照射。样品是离体的，在福尔马林中固定的，进行常规组织学处理(H&E着色)。通过组织学注意到毛囊结构的热损伤。实施例3光脉冲诱导的压力脉冲促进的输送包括吸光材料的制剂被施用在皮肤上。它通过本领域已知的方法进入漏斗状皮脂腺单元的漏斗部中，所述本领域已知的方法包括但不限于被动扩散、加热、机械辅助例如压力脉冲、振动、声学线圈、超声、喷嘴或以上方法的结合。然后，通过一个手持件施用光脉冲，手持件上具备可以施压于皮肤上的集成冷却板。第一光脉冲加热所述材料，导致材料膨胀，所述膨胀伴随蒸气泡或不伴随蒸汽泡的形成。压力脉冲由此产生。在压力脉冲期间，通过所述板将压力施用至皮肤。因为压力不能从皮肤逃脱，所述材料通过皮肤中的低阻力通道流动，例如皮脂腺导管，到达皮脂腺。该脉冲通常具有短脉冲持续时间，例如1ns-1ms，优选的，10ns-100μs，以最大化压力脉冲的量级，例如，通过蒸汽泡的形成。一旦所述材料在目标皮脂腺内，施用具有适于靶向皮脂腺尺寸的脉冲持续时间和照射曝量的光。吸光材料被加热，造成皮脂腺的热损伤，从而钝化皮脂腺，引起寻常痤疮和其他毛囊疾病和与皮脂腺的存在和行为相关病症的好转。在一个相关方法中，一系列低能激光脉冲用于活化所述颗粒，所述低能激光脉冲的持续时间为1μs或更短，优选的脉冲重复率在声学测距范围内。该活化激烈地“搅拌”颗粒，其中一些会被驱使从漏斗部进入皮脂腺。实施例4利用超声输送吸光材料至毛囊和皮脂腺猪的耳朵皮肤保持冷冻。在实验之前解冻。毛发通过上蜡脱除，将一片皮肤正面朝上的猪耳放置在杯底。它充满光密度约为250，直径为150nm的二氧化硅核金壳纳米壳(Sebacia有限公司，德卢斯，美国乔治亚洲)的制剂。一个声能学的20kHz装置角浸入制剂中以使角的远的表面与皮肤上面之间的距离约为5mm。所述角的直径为13mm和功率输出约为6W。因此，在接通持续时间的功率密度为4.5W/cm2。装置按50％占空比开启，即每个周期的接通持续时间和停止时间分别为5s和5s。施用四个周期。在擦拭皮肤以除去过量的制剂后，用800m波长的激光照射皮肤，照射斑点为9mm×9mm，总照射曝量约为50J/cm2，脉冲持续时间为30ms。通过解剖显微镜观察皮肤，拍摄显微照片(图2)。切口垂直于表面通过毛囊的开口，通过光学显微镜观察切断面(图3)。一些样品被放置在10％的缓冲福尔马林溶液中，通过常规组织学观察(图4)。除了在毛囊的开口注意到的强调点，皮肤是完整的且未受扰动的(图2)。通过显微镜切割和观察，注意到在毛囊的漏斗部内的深色的纳米壳的存在，皮脂腺内也是一样(图3)。在毛囊周围的表皮和真皮内没有观察到纳米壳。类似地，组织学显示出对毛囊的漏斗部和皮脂腺的热损伤(图4)。毛囊周围的表皮和真皮没有微创伤。一个可替代的方面，在一个方法中，超声角用于浸入超声，超声角面峰-峰振幅位移范围为0.5到30μm。在又一些方面，提供了为通过毛囊和进入毛囊皮脂腺的通道选择的亚微米颗粒尺寸。在一个实施例中，所述毛囊是终毛囊。在另一个实施例中，所述毛囊是毫毛囊。在又一实施例中，所述毛囊是皮脂腺毛囊。在此描述的本发明方法的进一步实施例中，亚微米颗粒尺寸在约0.01μm至约1.0μm间。在另一典型的实施例中，亚微米颗粒尺寸在约0.05μm至约0.25μm间。实施例5超声促进输送使用300Vp-p的正弦波驱动传感器，所述传感器来自APCInternationalofMackeyville,Pa.，所述正弦波来自波形发生器和500Ohm电源阻抗的放大器。包括直径为150nm的二氧化硅核：金壳的250OD制剂(F78,Sebacia,Inc.)局部放置在脱毛的猪耳皮肤上。然后，擦拭皮肤表面和使用LumenisLightsheer在800nm进行激光照射。在施用超声后记录皮肤温度，皮肤温度不超过41℃。注意到纳米壳在毛囊内显著的积累(图5)。通过毛囊进行垂直切割，在显微镜下观察切断面。图6显示一个典型的毛囊。注意到纳米壳在漏斗部内和漏斗部外显著的积累。图7显示一个样品的组织学分析。观察到毛囊的局部热损伤，包括皮脂腺的热损伤(图7)。实施例6经证实的背部痤疮的人类临床效果已经在背部痤疮的临床研究中评估纳米壳局部输送之后激光治疗的效果。在每一个体的背部局部施用纳米壳，如上所述启动激光治疗。该治疗方法对每个个体施用两次。在第二次治疗之后对结果进行12周的评估。通过加权的炎性病变数确定效果。结果如图8所示。该背部痤疮的研究表明该治疗方法是临床有效的。实施例7经证实的皮脂腺损害的人类临床效果在17个患有痤疮的个体(6个男性，11个女性)上实施IRB认可的人类临床研究。个体年龄范围为18-40岁(平均24岁)凸版照相I-IV。在耳后的1平方英寸范围实施治疗(毛囊皮脂腺)。在输送纳米壳之后激光治疗，其中激光调谐至纳米壳的吸收峰(40-50J/cm2，30ms，9×9mm，Lightsheer(800nm))。在31个活组织切片中进行治疗效果的组织学评估，其中每个活组织切片中有4-7个毛囊。进行一个4mm的钻孔活组织检查，连续切片，对毛囊皮脂腺的损害通过H&E着色可视化。疼痛、红疹、水肿最小化。在约60％的毛囊皮脂腺中观察到局部损害。在某些试样中，观察到整个毛囊皮脂腺的破坏。毛囊中的热损伤深度平均为0.47mm(最大为1.43mm)。没有观察到表皮或真皮的附带损害。在活体组织学研究中，在治疗之后观察到对漏斗、隆突和皮脂腺的损伤。实施例8超声促进通过氨基乙酰丙酸(ALA)的光动力疗法(PDT)的输送在使用超声的实验中，毛囊为输送吸光材料提供了比角质层更容易的通道。这可能是由于进入角质层和毛囊的输送速率的差别。可以利用该差别以促进更小分子的选择性输送。该方法可以用于光热疗法中的发色团或导致光动力效应的化合物或前药的光动力疗法。例如，涉及ALA-PDT的传统痤疮疗法要求长的培养时间(约3-4h)以输送足够浓度的ALA至皮脂腺来达到预期的临床效果。该疗法导致显著的不良副作用，包括表皮结痂、疼痛和持久的发红。这种延长的培养时间导致ALA输送至表皮和真皮的非靶向区域。超声辅助的输送可以不用这些长的培养时间完成，且依然可以在靶向漏斗状皮脂腺单元中达到足够浓度。因为长的培养时间被超声输送淘汰，很少量的ALA输送至非靶向的表皮和真皮。在超声输送之后，ALA制剂可以从皮肤表面除去。一旦经过充足的时间，确保光活化材料在靶区的浓度达到适当水平，就执行光照射。在光热疗法中，脉冲激光照射可以在输送之后很快启动。在另一个实施例中，有益的材料(化合物)连接至微米颗粒和被输送至靶区。光照射可用于分离所述材料，导致其扩散和随后的活动。通过“播种”气泡的纳米颗粒的存在促进空化气泡的形成。同时，输送可通过使用挥发组分，例如乙醇，促进。实施例9制剂不同的纳米壳制剂在一个体外皮肤模型进行测试。所测试的组分被设计以促进输送至毛囊。制剂的组成为乙醇，异丙醇，丙二醇，表面活性剂如聚山梨醇酯80、磷脂90、聚乙二醇400，己二酸异丙酯。对它们相互之间的相容性进行了测试。鉴定为三类：亲水性，亲脂性和脂质体。制剂的吸收系数建议在10至1000/cm的范围内。四个例示的制剂在猪皮肤模型进行了体内测试；组合物如下面的表3，其显示出在人类背部痤疮研究中测试的制剂中的四个。表3使用上述任何一个或多个输送技术、组合物或制剂对皮脂腺进行选择性光热解的期望效果可以通过选择优化的治疗间隔得到提高，所述选择优化的治疗间隔是通过在细胞和组织最易重复的热损伤时，再次处理它们来实现。通过使用上述一个或其组合对皮脂腺进行选择性光热解的期望效果可以通过选择优化的治疗间隔得到提高。一方面，治疗间隔可以通过在细胞和组织最易受重复的热损伤时，再次处理它们来选择。一方面，第二次或后续的治疗发生在初始或前次治疗之后的一、二、三、四、五、或六天。一方面，第二次治疗和后续的治疗或在前次治疗的时间间隔是相同的，或，任选地不同的。一方面，第二次或后续的治疗发生在前次治疗之后的4-14天之间。在一具体的方面，提供了痤疮治疗的机理，所述治疗是将吸光颗粒选择性地输送进入皮脂腺，随后通过脉冲激光辐射进行选择性的加热。尽管有细胞凋亡和意外死亡，细胞死亡主要由于热固着或蛋白质变性。期望单次治疗能达到高水平的损伤并且没有附带损伤和副作用。由于各种原因包括在单次治疗中颗粒的有限输送，损伤有限和其他因素，单次治疗可能并不能使痤疮完全消退。在合适时间间隔进行的第二次或额外的后续治疗，更可能促进临床症状的改善和治疗持久性。图9大体上阐述了热损伤发生之后，细胞和组织对热损伤的生物响应随时间的变化。损伤之后的4-14天，细胞最易受进一步的损害。前四天，身体响应涉及包括热休克蛋白在内的多种分子的表达，所述热休克蛋白提供保护的外衣。热休克蛋白在治疗后的34小时达到峰值，在72小时时大量减少(参见Laubach,etal.,2006,SkinResponsestoFractionalPhotothermolysis,LasersinSurgeryandMedicineLaubachHans-Joachim,TannousZeina,AndersonR.Rox,MansteinDieter,LasersinSurgeryandMedicine,Vol.38,Issue2,pages142–149,February2006.,通过引用并入本文。)。在同样的工作中，Laubach也表示在第7天几乎检测不到显示丧失生存能力的细胞。因此在第7天左右，指出两个效应：(1)源于HSP的保护层外衣是最小的和(2)由治疗引起的非存活细胞几乎消失。这两个效应连同其他因素导致本发明的多个方面提供优选的时间间隔，根据病人的需要或期望的临床效果进行下次治疗或一系列的后续治疗。图9显示了在4-14天内，次致死损伤的细胞正在修复，和热损伤引起新细胞增殖。在这个间隔中两个进程都是活跃的，因此，一个新的治疗会损害在这两个循环中的细胞。尽管期望不被理论约束，人们相信按照这个间隔进行的治疗会提高治疗效果。也可能下次治疗的间隔开始于24小时-更高的能量能给已经损伤的组织包括细胞造成永久损伤。而且在大约24小时时，皮脂被清除，漏斗部将是最干净的。这允许下次治疗过程中的最有效输送。也可能有来自于前次治疗的残留颗粒出现，在24小时时的治疗中，将通过空的漏斗更高效地靶向之前输送的和新输送的颗粒。第一组治疗通常包括1-5次治疗。期望8-12个月的治疗响应。在这段期间之后，为了缓解痤疮的症状进一步的治疗是必需的。这仍可以类似的4-14天间隔进行另一组治疗。图10是基于期望的响应间隔提供治疗的示例性方法100的流程图。首先步骤105，向病人皮肤治疗位点局部施用制剂。然后步骤110，促进材料输送进入皮肤的治疗位点。此后，将治疗位点的颗粒暴露于合适的能量活化源(步骤115)。在这个初次治疗之后(步骤115)，使用者等待期望的响应间隔流逝。响应间隔可以通过各种方法检测。在一方面，治疗间隔基于时间(如图9所表示的那些天)。一方面，治疗间隔基于特定的组织或组织的组合初始、部分或完全修复的状态(在图9中详细说明)。又一方面，治疗间隔基于特定的组织或组织的组合初始、部分或完全的生物响应(在图9中详细说明)。如果步骤120的答案是“NO”，使用者需要等待直到响应时间流逝(步骤125)。如果步骤120的答案是“YES”，使用者确定治疗计划或临床表现是否需要额外的治疗。如果额外的治疗是输送(步骤130的答案是“YES”)，使用者继续按照基于上述任何技术的要求执行步骤105、110和115。第二次或后续的制剂、方法或促进输送的方法以及能量活化的类型和暴露可以与初始或前次的方法性能相同或不同。如果步骤130的答案是“NO”，使用者确定治疗计划或临床表现不需要额外的治疗。治疗结束(步骤135)。其他实施例在此所包括的实施例和附图显示，通过说明的方式而不局限于说明，具体的实施方案中所述的主题可以被实践。一方面，用以输送流体的输送装置的操作是期望的疗法。在这种情况下，输送装置的操作是一个完整的治疗操作。在另一方面，用以输送流体的输送装置的操作在另一个治疗或另一个期望的疗法之前或之后。在这种情况下，输送装置的操作和使用是多部分疗法的一部分。在一多部分疗法的具体实施例中，使用输送系统将流体、制剂颗粒、壳体、药物、脂质体、其他治疗试剂或药物材料输送至一个结构上、进入一个结构或在一个结构内输送，所述结构在治疗或输送位点的内部，随后对输送或治疗位点进一步治疗。在一具体的实施例中，进一步治疗是给流体、制剂或药物材料提供活化能量。典型的流体，制剂和治疗方法在美国专利US6183773、美国专利US6530944、美国公开的专利申请US2013/0315999和美国公开的专利申请US2012/0059307中描述，其中每个以其全文并入本文。另外地或任选地，在此描述的一个或多个输送装置的操作参数，和/或使用输送系统的方法可以根据输送流体的一个或多个特点、输送流体的组成或所用输送流体中颗粒的组成进行修改。从前面的描述，为使在此描述的发明适用于各种用法和条件而进行的变化和修改是显而易见的。这样的实施方案也在以下权利要求的范围之内。本文变量的任何定义的一系列元素的记载包括该变量作为任何单一元素或列出的元素组合(或子组合)的定义。本文的一个实施方案的记载包括该实施方案作为任何单一实施方案或与任何其他实施方案或它的部分的结合。当前第1页1 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