利用改进的重组人卵泡刺激素的控制性超促排卵的制作方法

文档序号:11140465阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于在女性受试者中刺激多个卵泡的发育进行控制性超促排卵的方法,所述方法包括

(a)使用剂量方案向女性受试者施用重组FSH制剂,其中单剂量合计达每日约35至约250IU FSH的平均量;

(b)当存在多个平均直径等于或大于12mm的卵泡时和/或当存在至少1个直径为至少17mm的卵泡时,触发排卵;

(c)从所述女性受试者获得多个卵母细胞,其中获得每一女性受试者平均至少5个卵母细胞和/或从所述女性受试者获得至少5个卵母细胞;

其中所述制剂中的重组FSH具有包含以下特征的糖基化模式:

(i)制剂中具有二等分N-乙酰葡糖胺(bisGlcNAc)的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少20%;和

(ii)制剂中2,6-偶联的唾液酸的相对量占所有附接于FSH的唾液酸残基的至少40%。

2.权利要求1的方法,其中

在步骤(a)中使用剂量方案,其中所述单剂量合计达每日约50至约125IU FSH的平均量;

在步骤(b)中,当存在至少1个直径为至少17mm的卵泡时,触发排卵;

在步骤(c)中,以卵丘卵母细胞复合体(COC)的形式从所述女性受试者获得至少5个卵母细胞,并且这些卵母细胞中的至少4个是中期II卵母细胞;和

其中所述制剂中的重组FSH具有包含以下特征的糖基化模式:

(i)制剂中具有二等分N-乙酰葡糖胺(bisGlcNAc)的聚糖的相对量在所有附接于所述FSH的聚糖的约25%至约50%的范围内;

(ii)制剂中2,6-偶联的唾液酸的相对量在所有附接于所述FSH的唾液酸残基的约53%至约80%的范围内;

(iii)制剂中硫酸化聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少5%;

(iv)制剂中具有外臂岩藻糖的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的5%或更少;

(v)制剂中具有核心岩藻糖的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少30%;

(vi)制剂中至少四天线聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少16%;

(vii)制剂中具有一个或多个唾液酸残基的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少88%;和

(viii)至少210的Z数。

3.权利要求1的方法,其中在步骤(a)中使用剂量方案,其中所述单剂量合计达每日约50至约125IU FSH的平均量。

4.权利要求1的方法,其中在步骤(a)中使用剂量方案,其中每日施用约50至约125IU FSH;或其中每两日施用约100至约250IUFSH;或其中每三日施用约150至约375IU FSH。

5.权利要求1的方法,其中在步骤(a)中使用剂量方案,其中所述单剂量合计达每日约70至约250IU FSH的平均量,并且其中所述女性受试者选自:

-年龄为至少35岁、优选在约37岁至约50岁的范围内的女性受试者;

-具有1.5ng/ml或更少、优选在约0.25ng/ml至约1.25ng/ml的范围内的抗苗勒激素(AMH)的血清水平的女性受试者;

-具有两个卵巢的窦卵泡计数之和为9个或更少、优选在4至8的范围内的女性受试者;

-具有至少25kg/m2、优选在约28kg/m2至约45kg/m2的范围内的体重指数(BMI)的女性受试者;和

-已经历先前的常规FSH刺激周期的女性受试者,在所述刺激周期中诱导了少于4个卵母细胞的发育。

6.权利要求1的方法,其中在步骤(a)中使用剂量方案,其中以在相同治疗情况下针对由CHO细胞产生的重组FSH制剂,特别地Gonal-f,所推荐的量的75%或更少、优选50%或更少的以IU表示的量,施用所述重组FSH制剂。

7.权利要求1的方法,其中所述方法只包含一个周期的控制性超促排卵。

8.权利要求1的方法,其中在步骤(c)中以卵丘卵母细胞复合体(COC)的形式获得所述卵母细胞,和/或其中至少4个在步骤(c)中获得的卵母细胞是中期II卵母细胞。

9.权利要求1的方法,其中所述方法还包括:

(d)使至少一个在步骤(c)中获得的卵母细胞受精;和

(e)将至少一个受精的卵母细胞或来源于其的胚胎植入女性人类患者。

10.权利要求9的方法,其中所述方法还包括在步骤(d)之前冷冻或玻璃化至少一个在步骤(c)中获得的卵母细胞;或在步骤(e)之前冷冻或玻璃化至少一个在步骤(d)中获得的受精的卵母细胞或至少一个来源于其的胚胎。

11.权利要求9的方法,其中在步骤(d)中仅使一个亚组的在步骤(c)中获得的卵母细胞受精,和/或其中仅将一个亚组的在步骤(d)中受精的卵母细胞在步骤(e)中植入女性人患者,并且其中任选地冷冻或玻璃化在步骤(d)中未受精的卵母细胞或在步骤(e)中未被植入女性人患者的受精的卵母细胞或胚胎以供后续使用。

12.权利要求1的方法,其中步骤(a)中重组FSH制剂的施用不包括另一种促性腺激素诸如LH或hCG或诱导或增强卵泡生长的另一种试剂的同时施用。

13.权利要求1的方法,其中步骤(a)中所述重组FSH制剂的施用包括GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的在先和/或同时施用。

14.权利要求1的方法,其中所述女性受试者经历了辅助生殖技术(ART),特别地包括体外受精(IVF)、卵质内单精子注射(ICSI)、配子输卵管内移植(GIFT)、合子输卵管内移植(ZIFT)和/或胚胎移植。

15.权利要求1的方法,其可通过在于登录号DSM ACC3078下保藏的人细胞系GT-5s或来源于其的细胞系或与其同源的细胞系中产生来获得。

16.权利要求1的方法,其中所述糖基化模式包含以下特征:

(i)制剂中具有二等分N-乙酰葡糖胺(bisGlcNAc)的聚糖的相对量在所有附接于FSH的聚糖的约25%至约50%的范围内;

(ii)制剂中2,6-偶联的唾液酸的相对量在所有附接于FSH的唾液酸残基的约53%至约80%的范围内;

(iii)制剂中硫酸化聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少3%;

(iv)制剂中具有外臂岩藻糖的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的5%或更少;

(v)制剂中具有核心岩藻糖的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少30%;

(vi)制剂中至少四天线聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少16%;

(vii)制剂中具有一个或多个唾液酸残基的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少88%;和

(viii)至少210的Z数。

17.一种用于在女性受试者中刺激卵泡成熟的方法,所述方法包括:

(a)通过施用重组FSH制剂在女性受试者中诱导或增强卵泡生长;和

(b)随后触发排卵;

其中所述制剂中的重组FSH具有包含以下特征的糖基化模式:

(i)制剂中具有二等分N-乙酰葡糖胺(bisGlcNAc)的聚糖的相对量占所有附接于FSH的聚糖的至少20%;和

(ii)制剂中2,6-偶联的唾液酸的相对量占所有附接于FSH的唾液酸残基的至少40%;

其中在步骤中(b)中的触发排卵始于终止步骤(a)中的重组FSH制剂的施用后至少48h。

18.权利要求17的方法,其中在步骤(b)中的触发排卵始于终止步骤(a)中的重组FSH制剂的施用后约60h至约120h,优选约72h至约96h。

19.权利要求17的方法,其中在步骤(b)中的触发排卵通过施用hCG或其衍生物来进行。

20.一种用于在女性受试者中刺激多个卵泡的发育进行控制性超促排卵的方法,所述方法包括:

(a)使用剂量方案向女性受试者施用重组FSH制剂,其中以在相同治疗情况下针对由CHO细胞产生的重组FSH制剂所推荐的量的80%或更少的以IU表示的量,施用所述重组FSH制剂;

(b)当存在多个平均直径等于或大于12mm的卵泡时和/或当存在至少1个直径为至少17mm的卵泡时,触发排卵;

(c)从所述女性受试者获得多个卵母细胞,其中相较于利用在相同治疗情况下针对由CHO细胞产生的重组FSH制剂所推荐的量的类似治疗,获得每一女性受试者平均多至少5%的卵母细胞;

其中所述制剂中的重组FSH具有包含以下特征的糖基化模式:

(i)制剂中具有二等分N-乙酰葡糖胺(bisGlcNAc)的聚糖的相对量占所有附接于所述FSH的聚糖的至少20%;和

(ii)制剂中2,6-偶联的唾液酸的相对量占所有附接于所述FSH的唾液酸残基的至少40%。

21.权利要求20的方法,其中在步骤(a)中使用剂量方案,其中以在相同治疗情况下针对由CHO细胞产生的重组FSH制剂,特别地Gonal-f,所推荐的量的50%或更少的以IU表示的量,施用所述重组FSH制剂。

22.权利要求20的方法,其中在步骤(c)中,相较于利用在相同治疗情况下针对由CHO细胞产生的重组FSH制剂,特别地Gonal-f,所推荐的量的类似治疗,获得平均多至少5%的中期II卵母细胞和/或多至少5%的卵丘卵母细胞复合体。

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