睾酮制剂及其治疗方法与流程

发明背景

本申请要求于2014年8月28日提交的美国临时专利申请第62/043,277号的权益，其全部内容通过引用并入本文。

1.发明领域

本公开总体上涉及医学、药剂、性腺机能减退病症和与恐惧或焦虑相关的病症的领域。更具体地，本发明涉及可用于治疗与恐惧和焦虑、勃起功能障碍、性功能障碍或性欲降低有关的病症的睾酮组合物。

2.相关领域描述

施用睾酮是困难的，因为所述激素不特别适于口服施用。通常，通过静脉内、肌内或经皮施用睾酮。所有这些方法都具有缺点，包括重复使用注射器、交叉污染或生物活性化合物的量减少。

已经开发了用于施用睾酮的多种鼻用制剂，包括trimelpharmaceuticals的(pct公开wo2006/113505、美国专利5,756,071、美国专利公开2013/059827、2013/045958、2013/0040923和2013/0040922)。已显示睾酮的经鼻施用显著且快速地增加睾酮浓度——在给药后1至2分钟，浓度从基线(平均值为2.5pmol/l)增加至最大值(平均值为168.2pmol/l)(davison等人，2005)。另一方面，经皮凝胶施用是较慢且效率明显较低的施用方法。据报道，使用经皮凝胶使浓度升至最大水平需要10天，包括每日凝胶应用(根据rolf等人，2002年，在第1天平均值为2.3nmol/l，在第10天平均值为14.6nmol/l)。此外，已显示经鼻施用的睾酮在脑中的浓度大于通过静脉内注射施用的睾酮，与静脉内施用相比，经鼻施用后的全脑水平的睾酮据报道是两倍高(banks等，2009)。这些鼻用制剂使用蓖麻油分散活性睾酮或睾酮酯来开发。蓖麻油促进化合物通过粘膜膜的摄取，但遗憾的是在摄取中不是非常具选择性的。水基制剂可以防止蓖麻油基制剂所表现的大量交叉污染和刺激。因此，新睾酮制剂的开发具有治疗重要性。

在最一般的水平，焦虑症(包括创伤后应激障碍)被认为是由于不能正确地调节大脑对环境中的恐惧和危险的反应引起的(beck等人，2005)。睾酮已被证明在身体对恐惧和焦虑的反应中起关键作用(vanhonk等人，2005和hermans，2008)，因此，可能不令人惊讶的是，低睾酮水平被认为是出现创伤后应激障碍的危险因素，mason等人(1990),karlovic等人(2012)和reijnen等人(2014)。因为睾酮水平的调节被认为在焦虑症的病因中起重要作用(giltay等人,2012；montgomery等人,1987；vanhonk等人,2005)，需要增加生物可利用的睾酮的新的和更有效的递送睾酮的方法。

发明概述

在一些方面，本公开提供了药物组合物，其包含溶解在水溶液中的以下组分：

(a)下式的化合物：

其中：r1是氢、酰基(c≤12)或取代的酰基(c≤12)；

(b)第一添加剂，其基本上由下式的化合物组成：

其中：r2、r3和r4各自独立地选自烷基(c≤12)、烯基(c≤12)、炔基(c≤12)或这些基团中任一种的取代形式；和

(c)第二添加剂，其基本上由下式的化合物组成：

其中：x、y、z、a、b和c各自独立地为选自0-40的数，条件是x、y、z、a、b或c中的至少一个不为0；并且m和n各自独立地选自0、1或2。在一些实施方案中，r1是酰基(c≤12)。在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，r2是烷基(c≤12)或取代的烷基(c≤12)。在一些实施方案中，r2是烷基(c6-12)。在一些实施方案中，r2是辛基或癸基。在一些实施方案中，r3是烷基(c≤12)或取代的烷基(c≤12)。在一些实施方案中，r3是烷基(c6-12)。在一些实施方案中，r3是辛基或癸基。在一些实施方案中，r4是烷基(c≤12)或取代的烷基(c≤12)。在一些实施方案中，r4是烷基(c6-12)。在一些实施方案中，r4是辛基或癸基。在一些实施方案中，r2、r3和r4中的一个是癸基，并且r2、r3和r4中的另两个是辛基。在一些实施方案中，m为0。在其他实施方案中，m为1。在一些实施方案中，x、y和z为0。在其他实施方案中，a、b和c为0。在一些实施方案中，组合物包含0.1重量％至约5重量％的组分(a)。在一些实施方案中，组合物包含约1重量％至约3重量％的组分(a)。在一些实施方案中，组合物包含约1.2重量％的组分(a)。在其他实施方案中，组合物包含约2.2重量％的组分(a)。在一些实施方案中，组合物包含约1重量％至约10重量％的组分(b)。在一些实施方案中，组合物包含约3重量％至约7重量％的组分(b)。在一些实施方案中，组合物包含约4.5重量％至约5.5重量％的组分(b)。在其他实施方案中，组合物包含约10重量％至约20重量％的组分(b)。在一些实施方案中，组合物包含约12重量％至约16重量％的组分(b)。在一些实施方案中，组合物包含约14重量％至约15重量％的组分(b)。在一些实施方案中，组合物包含约15重量％至约40重量％的组分(c)。在一些实施方案中，组合物包含约15重量％至约30重量％的组分(c)。在一些实施方案中，组合物包含约22重量％至约26重量％的组分(c)。在一些实施方案中，组合物包含约50重量％至约90重量％的水。在一些实施方案中，组合物包含约60重量％至约80重量％的水。在一些实施方案中，组合物包含约68重量％至约72重量％的水。在其他实施方案中，组合物包含约50重量％至约70重量％的水。在一些实施方案中，组合物包含约55重量％至约60重量％的水。在一些实施方案中，组合物被配制用于经鼻施用。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，组合物包含约0.01重量％至约5重量％的防腐剂。在一些实施方案中，将组合物灭菌。在一些实施方案中，将组合物通过过滤灭菌。在一些实施方案中，将组合物通过用过滤器过滤灭菌。在一些实施方案中，过滤器是0.22微米过滤器。

在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含睾酮酯(c≤12)、水和第一添加剂。在一些实施方案中，睾酮酯(c≤12)是丙酸睾酮。在一些实施方案中，水是蒸馏水。在一些实施方案中，第一添加剂是来自蓖麻油与环氧乙烷反应的反应混合物。在一些实施方案中，反应包括约35:1的环氧乙烷与蓖麻油的摩尔比。在一些实施方案中，第一添加剂是组合物。在一些实施方案中，第一添加剂是35。在一些实施方案中，组合物还包含第二添加剂。在一些实施方案中，第二添加剂是辛酸/癸酸甘油三酯。在一些实施方案中，第二添加剂是二辛酸和单癸酸甘油三酯。在一些实施方案中，第二添加剂是中链甘油三酯组合物。在一些实施方案中，第二添加剂为m-5。在一些实施方案中，第二添加剂占组合物的约1重量％至约10重量％。在一些实施方案中，第二添加剂占组合物的约4.5重量％至约5.5重量％。在其他实施方案中，第二添加剂占组合物的约10重量％至约20重量％。在一些实施方案中，第二添加剂占组合物的约14重量％至约16重量％。在一些实施方案中，睾酮酯(c≤12)占组合物的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，睾酮酯(c≤12)为组合物的约1.2重量％。在其他实施方案中，睾酮酯(c≤12)为组合物的约2.2重量％。在一些实施方案中，水占组合物的约65重量％至约75重量％。在一些实施方案中，水为组合物的约68重量％至约72重量％。在其他实施方案中，水占组合物的约55重量％至约65重量％。在一些实施方案中，水占组合物的约57重量％至约60重量％。在一些实施方案中，第一添加剂占组合物的约15重量％至约25重量％。在一些实施方案中，第一添加剂为组合物的约22重量％至约26重量％。在一些实施方案中，组合物被配制用于经鼻施用。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，组合物包含约0.01重量％至约5重量％的防腐剂。在一些实施方案中，将组合物灭菌。在一些实施方案中，将组合物通过过滤灭菌。在一些实施方案中，将组合物通过用过过滤器过滤灭菌。在一些实施方案中，过滤器是0.22微米过滤器。

在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含约1.2重量％的丙酸睾酮、约71.6重量％的蒸馏水、约4.9重量％的m-5和约22.3重量％的el。在一些实施方案中，组合物被配制用于经鼻施用。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，组合物包含约0.01重量％至约5重量％的防腐剂。在一些实施方案中，将组合物灭菌。在一些实施方案中，将组合物通过过滤灭菌。在一些实施方案中，将组合物通过用过滤器过滤灭菌。在一些实施方案中，过滤器是0.22微米过滤器。

在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含约2.2重量％的丙酸睾酮、约58.7重量％的蒸馏水、约14.3重量％的m-5和约24.8重量％的在一些实施方案中，组合物被配制用于经鼻施用。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，组合物包含约0.01重量％至约5重量％的防腐剂。在一些实施方案中，将组合物灭菌。在一些实施方案中，组合物通过过滤灭菌。在一些实施方案中，组合物通过用过滤器过滤灭菌。在一些实施方案中，过滤器是0.22微米过滤器。

在另一方面，本公开提供了治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，包括向所述患者经鼻施用治疗有效量的睾酮。在一些实施方案中，睾酮被配制或包含在本文所述的睾酮的组合物中。在一些实施方案中，所述疾病或病症是与恐惧和焦虑相关的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是恐惧处理系统的病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是焦虑症、重症抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、恐慌症、社交恐惧症、非社交恐惧症、社交焦虑症或强迫症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是创伤后应激障碍。在其他实施方案中，所述疾病或病症是重度抑郁症。在其他实施方案中，所述疾病或病症是焦虑症。在其他实施方案中，所述疾病或病症是广泛性焦虑症。在其他实施方案中，所述疾病或病症是恐慌症。在其他实施方案中，所述疾病或病症是社交恐惧症。在其他实施方案中，所述疾病或病症是非社交恐惧症。在其他实施方案中，所述疾病或病症是社交焦虑症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是强迫症。在一些实施方案中，患者是雌性。在其他实施方案中，患者是雄性。在一些实施方案中，所述方法包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是第二药剂、心理治疗或认知行为治疗。在一些实施方案中，第二药剂是皮质醇。在一些实施方案中，第二药剂是调节患者皮质醇水平的化合物。在一些实施方案中，所述方法导致焦虑或恐惧相关疾病或病症的一种或多种症状的减轻。在其他实施方案中，所述疾病或病症与睾酮缺乏相关。在一些实施方案中，睾酮缺乏导致性欲降低。在一些实施方案中，性欲降低是自我报告的。在一些实施方案中，性欲降低导致患者具有相对低的性欲或无性欲。在一些实施方案中，性欲降低是在雄性或雌性患者中。在一些实施方案中，患者是雌性。在其他实施方案中，患者是雄性。在一些实施方案中，所述疾病或病症与性腺机能减退有关。在其他实施方案中，患者具有勃起功能障碍。在一些实施方案中，患者是雄性。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，治疗有效量以每天单剂量施用。在其他实施方案中，治疗有效量以每天两个或更多个剂量施用。在其他实施方案中，根据需要施用治疗有效量。在一些实施方案中，至少第二次治疗患者。在一些实施方案中，在1周至6个月的时间段内治疗患者。在其他实施方案中，治疗患者达6个月至5年的时间。

预期本文所述的任何方法或组合物可相对于本文所述的任何其他方法或组合物实施。

术语“包括(comprise)”(和包括的任何形式，例如“包括(comprises))”和“包括(comprising)”)、“具有(have)”(和具有的任何形式，例如“具有(has)”和“具有(having)”)、“包含(contain)”(和包含的任何形式，例如“包含(contains))”和“包含(containing)”)以及“含有(include)”(和含有的任何形式，例如“含有(includes))”和“含有(including)”)是开放式连接动词。因此，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一个或多个所述的步骤或元件的方法、组合物、试剂盒或系统拥有所述的步骤或元件，但不限于仅拥有那些步骤或元素；其可以拥有(即，覆盖)未叙述的元件或步骤。同样，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一个或多个所述的特征的方法、组合物、试剂盒或系统的元件拥有那些特征，但不限于仅拥有那些特征；其可以拥有未叙述的特征。

任何本发明方法、组合物、试剂盒和系统的任何实施方案可以由所述的步骤和/或特征组成或实质上由其组成，而不是包括/含有/包含/具有所述的步骤和/或特征。因此，在任何权利要求中，术语“由...组成”或“实质上由...组成”可以替代上述任何开放式连接动词，以便将给定权利要求的范围从原本使用开放式连接动词的范围改变。

权利要求中术语“或”的使用用于表示“和/或”，除非明确指出仅指替代物或替代物是相互排斥的，但是本公开支持仅指替代物和“和/或”的定义。

在本申请中，术语“约”用于表示值包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差。

根据存在已久的专利法，当在权利要求书或说明书中与词语“包括”结合使用时，未用数量词限定的名词表示一个/种或多个/种，除非特别指出。

如本文所用，术语“基本上(substantially)”用于表示包含至少90％的所需化合物的组合物。术语“更基本上”用于表示包含至少95％的所需化合物的组合物。术语“实质上(essentially)”用于表示包含至少97％的所需化合物的组合物。相反，就特定组分而言，术语“基本上不含有”或“基本上不含”在本文中用于指没有特定组分被有目的地配制到组合物中和/或仅作为污染物或者以痕量存在。所有污染物(containments)、副产物和其他材料的总量以小于5％的量存在于该组合物中。术语“更基本上不含有”或“更基本上不含”用于表示组合物含有小于3％的特定组分。术语“实质上不含有”或“实质上不含”含有小于2％的特定组分。

根据以下详述，本公开的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，虽然指示了本公开的具体实施方案，但是详述和具体实例仅以说明的方式给出，因为通过该详述，在本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于那些本领域技术人员将是显而易见的。

附图简述

以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本公开的某些方面。通过结合本文提供的详述和实施例来参考这些附图中的一个或多个，可以更好地理解本公开。

图1-示出了本文所述的含水2.2％睾酮喷雾的药代动力学曲线。药代动力学曲线显示在给药后约30分钟时显示出游离睾酮的最大浓度。

图2-示出了基于患者的皮质醇水平，表现为平均每月创伤性战区应激源数目(averagemonthlynumbersoftraumaticwarzonestressors)的函数的ptsd症状的相关性。图中的趋势线示出了基于平均创伤性战区应激源数目，具有高皮质醇水平和低皮质醇水平的患者的平均ptsd症状数目。

图3-示出了基于患者的皮质醇反应性，表现为平均每月创伤性战区应激源数目的函数的ptsd症状的相关性。图中的趋势线示出了基于平均创伤性战区应激源数目，具有高皮质醇活性和低皮质醇活性的患者的平均ptsd症状数目。

图4-示出了基于患者的睾酮水平，表现为平均每月创伤性战区应激源数目的函数的ptsd症状的相关性。图中的趋势线示出了基于平均创伤性战区应激源数目，具有高睾酮水平和低睾酮水平的患者的平均ptsd症状数目。

图5-示出了基于患者的皮质醇水平和睾酮水平，表现为平均每月创伤性战区应激源数目的函数的ptsd症状的相关性。图中的趋势线示出了基于平均创伤性战区应激源数目，具有高或低皮质醇水平和高或低睾酮水平的组合的患者的平均ptsd症状数目。

图6-示出了作为内源性睾酮浓度的函数的皮质醇的浓度。高水平的睾酮显示更低水平的皮质醇，而低睾酮浓度相对于高睾酮显示更高水平的皮质醇。图6中给出的数据显示，具有较高水平的内源性睾酮的女性参与者将相对地免于tsst的应激诱导作用，导致较低的皮质醇水平。

图7-示出了用本文所述的水性睾酮鼻喷雾剂治疗的患者自我报告的经历。患者报告其在施用前和施用后30、60、120、180和240分钟时经历的精力、性欲、焦虑和易怒水平以及总体健康。患者报告了在施用后30至120分钟的增加的精力和性欲水平以及增加的总体健康，以及相同时期降低的焦虑和易怒水平。

示例性实施方案的描述

本公开提供了用于向患者施用睾酮的新组合物。在一些实施方案中，施用睾酮的组合物经鼻施用。不受理论的束缚，经鼻施用睾酮允许睾酮快速到达血流并增加到达脑的睾酮的量。在一些方面，本公开提供了用睾酮治疗疾病和病症的方法，包括性腺机能减退，包括但不限于性欲降低、性功能障碍和勃起功能障碍，以及恐惧和焦虑症，包括但不限于创伤后应激障碍或社交焦虑症。

a.化学定义

当用于化学基团时：“氢”是指-h；“羟基”是指-oh；“氧代”是指＝o；“羰基”是指-c(＝o)-；“羧基”是指-c(＝o)oh(也写作-cooh或-co2h)；“卤代”独立地是指-f、-cl、-br或-i；“氨基”是指-nh2；“羟氨基”是指-nhoh；“硝基”是指-no2；亚氨基平均值＝nh；“氰基”是指-cn；“异氰酸酯”是指-n＝c＝o；“叠氮基”是指-n3；在一价的情况下，“磷酸酯”是指-op(o)(oh)2或其去质子化形式；在二价的情况下，“磷酸酯”是指-op(o)(oh)o-或其去质子化形式；“巯基”是指-sh；以及“硫代”是指＝s；“硫酸酯”是指-s(o)2oh-；“磺酰基”是指-s(o)2-；以及“亚磺酰基”是指-s(o)-。

在化学式的情况下，符号“-”表示单键，“＝”表示双键，“≡”表示三键。符号表示任选的键，其如果存在的话为单键或双键。符号表示单键或双键。因此，例如，式包括

并且应当理解，没有一个这样的环原子形成了多于一个双键的一部分。此外，应注意，当连接一个或两个立体原子(stereogenicatom)时，共价键符号“-”不表示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体及其混合物。当与键垂直交叉(例如，对于甲基的)绘制时，符号表示基团的连接点。应注意，连接点通常仅对于较大的基团以这种方式指示，以便帮助读者明确地识别连接点。符号表示单键，其中连接到楔的粗端的基团“离开页面”。符号表示单键，其中连接到楔的粗端的基团“进入页”。符号是指单键，其中双键周围的几何形状(例如，e或z)未限定。因此，指示两种选择及其组合。本申请中所示的结构的原子上的任何未限定的化合价隐含地表示与该原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示连接到该碳上的氢被定向在纸平面之外。

当环系统上的基团“r”描述为“浮动基团”时，例如在下式中：

则r可以取代连接至任何环原子的任何氢原子，包括所描绘、暗示或明确限定的氢，只要形成稳定的结构即可。当稠环系统的基团“r”描述为“浮动基团”时，例如在下式中：

则r可以取代连接至任一稠环的任何环原子的任何氢原子，除非另有说明。可取代的氢原子包括所描绘的氢(例如，连接到上式中的氮原子上的氢原子)、隐含的氢(例如，上式中未示出但是技术人员理解的氢原子)、明确限定的氢原子和任选的氢原子，其存在取决于环原子的身份(例如，当x等于-ch-时，连接到基团x的氢原子)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中，r可以存在于稠合环体系的5元环或6元环上。在上式中，括号中紧接基团“r”之后的下标字母“y”表示数字变量。除非另有说明，该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环系统的可取代氢原子的最大数目限制。

对于下面的基团和类别，下面的括号下标进一步如下限定了基团/类别：“(cn)”限定基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“(c≤n)”限定可以在基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，其中对于所讨论的基团，最小数目尽可能小，例如，应当理解，基团“烯基(c≤8)”或类别“烯烃(c≤8)”中的碳原子的最小数目是两个。例如，“烷氧基(c≤10)”表示具有1至10个碳原子的那些烷氧基。(cn-n′)限定基团中碳原子的最小(n)和最大数目(n')。类似地，“烷基(c2-10)”表示具有2至10个碳原子的那些烷基。

本文所用的术语“饱和的”是指如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键和碳-碳三键，除非如下文另外说明的。在饱和基团的取代形式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。当存在这样的键时，则不排除可能作为酮-烯醇互变异构现象或亚胺/烯胺互变异构现象的一部分而出现的碳-碳双键。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“脂族”表示如此修饰的化合物/基团是无环或环状但非芳族的烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂环族)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的，即通过单键连接(烷烃/烷基)，或不饱和的，具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三键(炔烃/炔基)。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基”是指具有碳原子作为连接点，线性或支化的无环结构，并且没有除碳和氢之外的原子的单价饱和脂族基团。基团-ch3(me)、-ch2ch3(et)、-ch2ch2ch3(n-pr或丙基)、-ch(ch3)2(i-pr、ⁱpr或异丙基)、-ch2ch2ch2ch3(n-bu)、-ch(ch3)ch2ch3(仲丁基)、-ch2ch(ch3)2(异丁基)、-c(ch3)3(叔丁基、t-butyl、t-bu或^tbu)和-ch2c(ch3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷二基”是指二价饱和脂族基团，其具有一个或两个饱和碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，没有碳双键或三键，并且没有除碳和氢之外的原子。基团-ch2-(亚甲基)、-ch2ch2-、-ch2c(ch3)2ch2-和-ch2ch2ch2-是烷二基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物h-r，其中r是烷基，如该术语上文所定义。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。以下基团是取代的烷基的非限制性实例：-ch2oh、-ch2cl、-cf3、-ch2cn、-ch2c(o)oh、-ch2c(o)och3、-ch2c(o)nh2、-ch2c(o)ch3、-ch2och3、-ch2oc(o)ch3、-ch2nh2、-ch2n(ch3)2和-ch2ch2cl。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯基”是指单价不饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，不含碳-碳三键，并且没有碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-ch＝ch2(乙烯基)、-ch＝chch3、-ch＝chch2ch3、-ch2ch＝ch2(烯丙基)、-ch2ch＝chch3和-ch＝chch＝ch2。在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“链二基(alkenediyl)”是指二价的不饱和脂族基团，其具有两个碳原子作为连接点，直链或支链、直链或支链无环的结构，至少一个非芳族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且无碳和氢之外的原子。基团-ch＝ch-、-ch＝c(ch3)ch2-、-ch＝chch2-和-ch2ch＝chch2-是烯二基的非限制性实例。应当指出的是，尽管烯二基是脂族的，一旦连接在两端，该基团不排除形成的芳族结构的一部分。术语“烯烃”或“烯”是同义的并且是指具有式h-r的化合物，其中r是烯基，如该术语在上文所定义的。“末端烯烃”是指具有仅一个碳-碳双键的烯烃，其中该键在分子的一端形成乙烯基。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。基团-ch＝chf、-ch＝chcl和-ch＝chbr是取代的烯基的非限制性实例。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“炔基”是指单价不饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链无环结构，至少一个碳-碳三键，并且没有碳和氢以外的原子。如本文所用，术语炔基不排除一个或多个非芳族碳-碳双键的存在。基团-c≡ch、-c≡cch3和-ch2c≡cch3是炔基的非限制性实例。“炔烃”指的是化合物h-r，其中r是炔基。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳基”是指具有芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的一部分，其中环原子全部是碳，并且其中所述基不包含碳和氢之外的原子。如果存在超过一个环，环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，该术语并不排除连接在第一芳环或存在的任何额外的芳烃环上的一个或多个烷基或芳烷基(碳原子数限制允许)的存在。芳基的非限制性实例包括苯基(ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-c6h4ch2ch3(乙基苯基)、萘基和由联苯衍生的单价基团。在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳二基(arenediyl)”是指具有两个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的一部分，其中环原子全部是碳，并且其中所述基不包含碳和氢之外的原子。如本文所用，该术语并不排除连接在第一芳环或存在的任何额外的芳烃环上的一个或多个烷基、芳基或芳烷基(碳原子数限制允许)的存在。如果存在超过一个环，环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环可以通过以下中的一个或多个连接：共价键、烷二基或烯二基(碳原子数限制允许)。芳二基的非限制性实例包括：

“芳烃”是指化合物h-r，其中r是芳基，如该术语在上文的定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例是：苯基甲基(苄基，bn)和2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“取代的”修饰语一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多个氢原子独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基、2-氯-2-苯基-乙-1-基。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳基”是指具有芳族碳原子或氮原子作为连接点的一价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳香环结构的一部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中所述杂芳基不包含碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的其他原子的。如果存在超过一个环，环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，该术语不排除连接于芳环或芳环体系的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳原子数限制允许)的存在。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑。术语“n-杂芳基”是指具有氮原子作为连接点的杂芳基。“杂芳烃”是指化合物h-r，其中r是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-no2、-co2h、-co2ch3、-cn、-sh、-och3、-och2ch3、-c(o)ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-c(o)nh2、-oc(o)ch3、or-s(o)2nh2。

在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰基”是指基团-c(o)r，其中r是氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基或杂芳基，如那些术语的在上文定义的。基团-cho、-c(o)ch3(乙酰基,ac)、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch2ch3、-c(o)ch(ch3)2、-c(o)ch(ch2)2、-c(o)c6h5、-c(o)c6h4ch3、-c(o)ch2c6h5、-c(o)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，只是基团-c(o)r中的氧原子被置换为硫原子，-c(s)r。术语“醛”对应的如以上所定义的烷烃，其中至少一个氢原子中被替换为-cho基团。当任何这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子(包括直接连接到羰基或硫代羰基的碳原子上的氢原子，如果有的话)独立地被以下基团取代：-oh、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-sh、-och3、-och2ch3、-nhch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2、-oc(o)ch3或-s(o)2nh2。基团-c(o)ch2cf3、-co2h(羧基)、-co2ch3(甲基羧基＝)、-co2ch2ch3、-c(o)nh2(氨基甲酰基)和-con(ch3)2是取代的酰基的非限制性实例。

组合物是具有cas登记号73398-61-5的中链甘油三酯。组合物或“kolliphorel”是具有cas登记号61791-12-6的聚乙氧基化蓖麻油。注射器过滤器是亲水性聚砜膜过滤器。

如术语在说明书和/或权利要求书中使用的，术语“有效”是指足以实现期望的、预料的或预期的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的情况下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指当向受试者或患者施用以治疗疾病时，足以实现所述治疗对于疾病的效果的所述化合物的量。

本文所用的术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，例如人、猴、牛、马、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因种。在某些实施方案中，患者或受试者是灵长类动物。人受试者的非限制性实例是成年人、青少年、婴儿和胎儿。

如本文所用，“peg”是具有–(och2ch2)noh重复单元的聚乙二醇，其中n是重复数。已经“聚乙二醇化”或含有“一个或多个peg基团”的分子是已经与上述聚乙二醇基团共价连接的分子。

如本文中通常使用的，“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织、器官和/或体液接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的利益/风险比相称的其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

“预防”(“prevention”或“preventing”)包括：(1)抑制可能具有疾病的风险和/或易患疾病但是尚未经历或显示所述疾病的任何或全部病理或症状的受试者或患者中疾病的发作，和/或(2)减缓可能具有疾病的风险和/或易患疾病但是尚未经历或显示所述疾病的任何或全部病理或症状的受试者或患者中疾病的病理或症状的发作。

“前药”是指可在体内代谢转化为根据本公开内容的生物活性化合物的化合物。前药本身相对于给定靶蛋白可以具有或不具有活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯施用，其在体内通过水解转化为羟基化合物。可以在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括：乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基双β羟萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基-氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯等。类似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，其在体内通过水解转化为胺化合物。

在本申请的上下文中使用的“睾酮酯”是睾酮的衍生物，其在类固醇核心的环戊基环上的羟基上包含利用酰基官能团或取代的酰基官能团的至少一个取代，如那些基团在上文定义的。当碳限制归于睾酮酯时，碳限度仅相对于酰基取代上的碳原子。除非另有特别说明，术语“睾酮”、“睾酮酯”或“睾酮衍生物”可互换使用。

“治疗”(“treatment”或“treating”)包括(1)抑制经历或显示疾病的病理或症状的受试者或患者中的疾病(例如，阻止病理和/或症状的进一步发展)，(2)改善经历或显示疾病的病理或症状受试者或患者中的疾病(例如，逆转病理和/或症状)，和/或(3)在正经历或显示疾病的病理或症状的受试者或患者中实现疾病的任何可测量的降低。

上述定义代替通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突定义。然而，定义某些术语的事实不应被认为表示任何未定义的术语是不确定的。相反，所使用的所有术语被认为以术语描述本公开，使得普通技术人员可以理解本公开的范围和实践。

b.恐惧和焦虑相关的疾病和病症

恐惧和焦虑相关的疾病和病症与脑中恐惧加工中心的失调有关。特别地，睾酮或其衍生物或本公开的制剂可用于治疗恐惧或焦虑相关的疾病或病症。不受理论的束缚，用调节脑对恐惧的反应的药剂治疗这些疾病和病症在治疗这些疾病和病症中是有效的。一般来说，诸如社交恐惧症和非社交恐惧症的恐惧症以对特定事物的恐惧为中心。在非限制性实例中，非社交恐惧症包括蜘蛛恐惧症、出血恐惧症或化学恐惧症，并且涉及对特定对象(例如蜘蛛、血液和化学品)的恐惧。另一方面，社会恐惧症是对广义或具体社会情况的恐惧。在几个非限制性示例中，社交恐惧症可以与诸如参加与人群的事件，与陌生人交谈或者在俱乐部与新人会面等的广泛的社会情境相关联。另一方面，在几个非限制性实例中，特定的社交恐惧症可以包括对公开演讲的恐惧，对与特定群体(例如异性)交谈的恐惧，或者对与特定群体(例如牙医或医生)交往的恐惧。

此外，恐惧或焦虑相关的疾病或病症包括与对在初次攻击时存在的特定情况或刺激的恐惧相关的惊恐障碍。惊恐障碍通过快速和反复发生的恐惧，在一些情况下，使人衰弱的恐惧而被注意，其可影响个人的工作能力，可以持续几分钟到几小时。此外，患者往往害怕有另一次攻击。用能够调节恐惧的化合物治疗这些疾病或病症是潜在的治疗上重要的治疗选择。此外，广泛性焦虑症是指患者对不能解决的常规担忧表现出焦虑，即使患者不再具有合理的理由担忧。

此外，人们可固定在模式和例程上，使得这些成为一种痴迷。当个体感到被迫进行这些活动作为减少焦虑的方法——即使活动干扰个人的日常生活——个体可被诊断为具有强迫症。个体中这种焦虑驱动的强迫可以通过改变个体的恐惧反应来调节。

最后，创伤后应激障碍(ptsd)是当身体的战斗或逃跑系统因暴露于真实或想象的恐惧刺激而变得失调时的结果。在患有ptsd的个体中，即使在刺激移除后，个体依然继续反应，好像恐惧刺激存在一样。传统上，疾病与退伍军人最相关，但可以发生在个体经历任何创伤性事件或接近个体的人经历创伤事件之后。通常，这些事件与身体伤害的威胁有关。

c.性腺机能减退和性欲降低

在本公开的一些方面，睾酮可用于治疗具有临床低的睾酮水平-性腺机能减退——的雄性，或者雄性或雌性中的性欲降低。虽然雄性和雌性都可以呈现性腺机能减退的症状，但其通常仅在雄性中诊断。在雄性中，性腺机能减退是身体不产生足够睾酮的生理状态。性腺机能减退可以是获得性的或先天性的，并且睾酮的施用在治疗这两种形式中可能是有效的。在一些实施方案中，性腺机能减退可以用睾酮替代疗法治疗。雄性性腺机能减退与多种不同的并发症相关，包括但不限于性冲动降低、疲劳、肌肉损失或虚弱、勃起功能障碍、骨质疏松或不育。此外，低睾酮水平与雄性的寿命缩短有关。尽管睾酮水平随年龄而降低，但在一些实施方案中，可以用鼻内使用睾酮来治疗次优水平的睾酮。在一些实施方案中，鼻内用睾酮治疗与另一种存在已久的施用睾酮的方法结合，例如通过透皮贴剂、注射或局部施用。

此外，在一些实施方案中，睾酮可用于治疗性欲或性冲动减退的雌性。当舌下施用睾酮时，单次剂量施用睾酮已显示在妇女增加主观性欲、生殖反应性和生殖器唤醒。在一些实施方案中，与平均群体相比，正在治疗的妇女具有临床诊断的低水平的性欲。在一些实施方案中，施用睾酮增加性欲。在一些实施方案中，向绝经后或使用激素避孕药的妇女施用睾酮。此外，在一些实施方案中，向具有低精力水平的雌性施用睾酮或者用于抵抗骨密度或肌肉质量的减少。

d.鼻药物制剂和施用途径

在本公开的一些方面，睾酮被配制用于经鼻施用。鼻制剂包含药学活性化合物和允许化合物雾化的至少一种赋形剂。理想地，与赋形剂组合的化合物将产生气雾剂，而不导致药物活性化合物的澄清度或沉淀的损失。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂占溶液的约0.01重量％至约5重量％。防腐剂是本领域技术人员熟知的，包括但不限于苯扎铵盐、硫柳汞、磷酸钠或磷酸钾、苯甲醇、苄醇、edta钠、聚维酮(providone)、碘和硅铝酸钠。在一些实施方案中，药物活性化合物如睾酮的鼻制剂不应刺激鼻内膜或粘膜。在一些实施方案中，用于经鼻施用的水性制剂比其他组合物更有效，更容易吸收或更快的干燥。另外，可以预见，本文所述的睾酮和这些睾酮组合物也可以以其他方式施用，例如舌下施用，如果该方法是患者耐受的话。

鼻制剂是含有至少10％水的水性制剂。在一些实施方案中，制剂包含至少25％的水。在一些实施方案中，制剂包含至少50％的水。在一些实施方案中，制剂包含至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些方面，本文提供的制剂和组合物包含一种或多种疏水添加剂。疏水添加剂可以是甘油三酯化合物。在一些实施方案中，甘油三酯化合物具有碳长度为6-14个碳原子的中等长度的脂肪酸链。可以使用的其他疏水添加剂，包括含有分子的一个或多个peg化部分的甘油三酯的衍生物。在一些实施方案中，甘油三酯在脂肪酸上含有一个或多个聚乙二醇基团。在其他实施方案中，将聚乙二醇基团引入甘油酯和脂肪酸之间。这这样的化合物的一些非限制性实例包括下式的化合物：

其中：x、y、z、a、b和c各自独立地为选自0-40的数，条件是x、y、z、a、b或c中的至少一个不为0；并且m和n各自独立地选自0、1或2。在一些实施方案中，x，y和z各自为0。在其他实施方案中，a，、b和c各自为0。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，35是peg化甘油三酯的实例。在一些实施方案中，组合物或制剂实质上由睾酮、水和一种或多种疏水性添加剂组成。在一些实施方案中，组合物或制剂实质上由睾酮、水和两种疏水性添加剂组成。

在一些方面，本公开的组合物可比现有技术中描述的组合物更快地起作用。本发明组合物的药代动力学方面可用于在施用后的短时间内实现游离睾酮的高血清浓度。在一些实施方案中，睾酮的高血清浓度也可以在相对短的时间窗内降低。睾酮的高浓度可以是在施用45分钟内大于8ng/ml的血清总睾酮浓度。在一些实施方案中，在施用的45分钟内，总血清睾酮浓度大于10ng/ml。在一些实施方案中，睾酮的高血清浓度在施用的30分钟内实现。睾酮的高浓度可以在施用的15、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40或45分钟或其中可导出的任何范围内实现。相反，血清睾酮浓度也可以在施用后迅速降低。在一些实施方案中，总血清睾酮浓度在施用90分钟内降低超过15％。总血清睾酮浓度可以在施用90分钟内降低超过25％。在一些实施方案中，总血清睾酮浓度在施用的60分钟内降低超过15％。总血清睾酮浓度可以在施用的60、65、70、75、80、85或90分钟或其中可导出的任何范围内降低超过25％。不希望受任何理论束缚，认为以如下方式施用睾酮：在施用后约45分钟内达到高血清浓度，但血清浓度在施用后1、2、4或6小时内快速降低时，有益于许多应用和减少副作用。研究表明，性腺机能减退雄性的存在已久的睾酮治疗与心血管疾病导致的死亡风险增加相关(vigen,等,2013)。此外，在凝胶形式中使用睾酮与二次污染有关(deronde,2009)。

对于向需要这种治疗的哺乳动物的施用，本发明的组合物还包含一种或多种适于所示施用途径的赋形剂。在一些实施方案中，制剂还包含赋形剂，例如增强药学活性化合物的溶解度的试剂或使药学活性化合物穿过血脑屏障的载体。可以使用的赋形剂在制药领域是众所周知的。

在一些实施方案中，可用于本公开内容的药物组合物经历常规药物操作如灭菌和/或还包含常规药物载体和赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。在一些实施方案中，组合物还包含防腐剂。可以与本发明的药物组合物组合使用的防腐剂是本领域技术人员已知的。可用于本发明组合物的一些防腐剂包括但不限于抗生素，抗病毒剂，抗氧化剂如维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯和硒，氨基酸如甲硫氨酸和半胱氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠，或合成防腐剂如对羟基苯甲酸酯，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。在一些实施方案中，将本公开的组合物灭菌。在一些实施方案中，组合物通过过滤灭菌。可以用于灭菌的一些过滤器，例如但不限于和过滤盘。过滤器应具有约20微米的孔径以除去微生物例如细菌。另外，使用具有约20至50纳米的孔径的纳米过滤器，其也将除去病毒。

在本公开中描述的组合物以足以治疗患者病症的治疗有效剂量施用。例如，可以在动物模型系统中评估本公开化合物的功效，其可以预测在治疗人类疾病中的功效，例如实施例和图中所示的模型系统。

给予受试者的本发明组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素确定，例如年龄、性别、体重、病症严重程度、待治疗的疾病类型、先前或同时的治疗性干预、受试者的自发病和施用途径。这些因素可由技术人员确定。负责施用的从业者通常将确定组合物中活性成分的浓度和用于个体受试者的适当剂量。在任何并发症的情况下，剂量可以由个体医生调整。

有效量通常在约0.001mg/kg至约50mg/kg之间变化，每天一个或多个剂量施用，持续一天或几天(当然取决于上述因素)。在一些具体实施方案中，所述量小于每天5,000mg，为每天0.01mg至4500mg。

有效量可以小于10mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于250mg/kg/天。其可以可选地在0.01mg/kg/天至250mg/kg/天的范围内。

在其他非限制性实例中，剂量还可包括每次施用约0.001mg/kg/体重、约0.01mg/kg/体重、约0.1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重或更多，以及其中可导出的任何范围。在本文所列数字的可导出范围的非限制性实例中，可以基于上述数字，可以施用约1mg/kg/体重至约50mg/kg/体重，约5g/kg/体重至约10g/kg/体重等。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含例如至少约0.01％的本公开中描述的睾酮。在其他实施方案中，本公开的化合物可以占例如单位重量的约0.1％至约75％，或约0.25％至约60％，或约0.25％至约10％，以及其中可导出的任何范围。

考虑了单个或多个剂量的本公开的组合物。用于递送多个剂量的期望时间间隔可以由本领域普通技术人员使用不超过常规实验来确定。作为实例，可以以约12小时的间隔每日给予受试者两个剂量。在一些实施方案中，所述药剂每天施用一次。在其他实施方案中，所述药剂每天施用多于一次。在其他实施方案中，根据需要施用药剂以减轻疾病或病症的影响。在一些实施方案中，将所述药剂施用于患者以治疗急性病症。在其他实施方案中，将所述药剂施用于患者以治疗慢性病症。

化合物可以按常规时间表施用。如本文所使用的，常规时间表是指预定的指定时间段。常规时间表可以包括长度相同或不同的时间段，只要该时间表是预定的。例如，常规时间表可包括每天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或任何其间设定的天数或周数。或者，预定的常规时间表可涉及在第一周每天两次施用，随后是每日一次，持续数月等。因此，例如，可以每天早晨和/或每晚一次服用药剂，而不管受试者何时已经吃掉或将要吃。

e.组合治疗

除了用作单一治疗之外，所述组合物还可用于组合治疗中。有效的组合治疗可以用包括两种药剂的单一组合物或药物制剂实现，或者利用同时施用的两种不用的组合物或制剂实现，其中一种组合物包含一种化合物，另一种包含第二种药剂。其他治疗形式可以在施用本公开的组合物之前、同时或之后施用。使用本公开的组合物的治疗可以在施用其他药剂之前或之后数分钟至数周的间隔。在其中分开施用本公开的其他药剂和组合物的实施方案中，通常确保每次递送时间之间的显著时期没有过期，使得每种药剂仍然能够发挥有利地组合。在这种情况下，预期通常在彼此的约12-24小时内，更优选地在彼此的约6-12小时内施用本公开的组合物和其他治疗剂，仅约12小时的延迟时间是最优选的。在一些情况下，可能需要显著延长治疗的时间段，然而，其中各施用之间延迟数天(2、3、4、5、6或7)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。

还可以想到，将需要不止一次施用本公开的组合物或其他药剂。在这点上，可以采用各种组合。作为说明，当本公开的化合物是“a”而另一种试剂是“b”时，基于3和4次总施用的以下排列是示例性的：

同样考虑其他组合。可用于本公开的药理学试剂的非限制性实例包括其他形式的睾酮，另外的激素或激素衍生物，例如睾酮衍生物，另外的性激素或皮质醇调节化合物。在一些实施方案中，本公开的组合物与另一种形式的睾酮如静脉内或经皮施用睾酮一起施用。在一些实施方案中，本发明的组合物与调节皮质醇水平或患者对皮质醇的反应性的试剂一起施用。在一些实施方案中，本公开的组合物与皮质醇组合施用。

f.实施例

包括以下实施例以说明本公开的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表由本发明人发现的在本公开的实践中良好地起作用的技术，因此可以被认为构成其实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施例中进行许多改变，并且仍然获得相同或相似的结果。

实施例1：水性鼻睾酮制剂的配制

使用水以及有助于在水性环境中溶解睾酮的其他添加剂的组合制备睾酮酯的制剂。通过将睾酮与第一添加剂和第二添加剂(分别为和)组合，搅拌直到所有组分溶解来制备制剂。将已经温热至约65℃至约80℃的温度的蒸馏水加入到睾酮、和的混合物中。然后使混合物达到相转变温度，随后冷却直至混合物澄清。将混合物在环境室温下或使用冰浴冷却以实现澄清。使所得乳液通过0.22微米过滤器并收集在施用容器中。通过过滤器的通道既使乳液灭菌，又对乳液内的液滴尺寸赋予更大的一致性。不受理论的束缚，乳液的过滤和增加的一致性可以导致药物的更一致的动力学吸收。然后将乳液加入到用于施用的鼻用致动器中。得到的乳剂是含有1.2％w/w丙酸睾酮以及24％w/w5％w/w和69.8％w/w蒸馏水的经鼻施用的睾酮制剂。另外，用24.8％w/w14.3％和58.7％w/w蒸馏水制备2.2％w/w丙酸睾酮制剂。

如果混合物未达到相转变温度，则所得混合物不能达到足够的施用粒度，而是形成半透明乳液。包括许多不同类型的油的添加剂的各种不同组合没有获得在使用上述添加剂时在澄清度、缺乏刺激或施用能力方面获得的结果。例如，使用油酸乙酯和乙氧基二甘醇，但所得混合物太粘而不能产生气雾剂。产生用于雾化的制剂的另外的油包括芝麻油、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯和油酸乙酯。这些油由于各种原因而失败，包括但不限于产生粗乳液而不是纳米乳液、睾酮沉淀、感官无法忍受和粘度。不受任何理论的束缚，认为油如的浓度对于保持纳米乳液能够雾化以及溶解睾酮是重要的。另外，当使用较高浓度的睾酮和其他疏水性添加剂时，制剂可用于前纳米乳液。不希望受任何理论束缚，认为当组合物施用于鼻孔时，组合物与鼻流体混合并形成纳米乳液。另外，额外的疏水性添加剂(例如或其他甘油三酯)的浓度的改变可以影响溶液的粘度，因此可以用于降低组合物滴液的能力。

2.2％w/w睾酮喷雾的药代动力学曲线示出在图1中。药代动力学曲线显示在约30分钟后，“游离”或生物可利用睾酮(被认为是生物活性的并且可以容易地进入细胞的部分)的峰值睾酮浓度(图1)。在施用后约30分钟达到峰值浓度(476.6％)后，浓度开始降低，使得在约60分钟相对于峰值浓度，浓度降低了约33％。使用由drginternational,inc制造的抗体试剂盒，基于竞争性结合的原理通过酶联免疫吸附测定(elisa)测定血清睾酮浓度。

实施例2：施用睾酮以治疗焦虑和恐惧症

图2-5中示出的研究显示，与皮质醇或皮质醇反应性相比，睾酮水平是创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder，ptsd)症状更好的预测性风险因素。当与升高的睾酮水平结合时，皮质醇反应性的致病性质被完全中和(参见图5)。这些结果的统计分析显示，部署前低水平的睾酮是致病性的，并且是增加的ptsd症状的强预测因子(表1-4)。所有激素预测因子在相对于其自身平均创伤性应激源数目的士兵每月偏差(soldiermonthlydeviationsfromtheirownaveragenumberoftraumaticstressors，ptewp)或创伤性应激源数目的逐月变化时间(timevaryingmonth-to-monthtraumaticstressorcount，ptetv)内并列建模。当与ptewp一起建模时，平均暴露于应激源的影响被解释为具有更高的平均应激源暴露水平(ptebp)的总士兵间效应，当用时间变化应激源(ptetv)建模时，士兵间效应变成环境效应或组合效应，反映了具有一定水平的总体平均应激源暴露的影响，同时均衡了应激源暴露每月波动(ptecomp)的士兵。这种对应激源的士兵间、士兵内和组成部分建模的方法避免了强加上其影响相等的有问题的假设(hedeker&gibbons,2006；hoffman&stawski,2009)。考虑士兵间差异，同时均衡了士兵的每月应激源波动效果并且调节激素对于每月应激源波动的影响的组合效果用于分析。

表1：来自潜在的创伤性战区应激物和皮质醇水平的ptsd症状的统计学分析

表2：来自潜在的创伤性战区应激物和皮质醇反应的ptsd症状的统计分析

表3：来自潜在的创伤性战区应激物和睾酮水平的ptsd症状的统计分析

表4：来自潜在的创伤性战区应激物和睾酮水平的ptsd症状的统计分析

此外，发现睾酮具有巨大的恐惧降低效果。鉴于图2-5中所述的睾酮与ptsd和抑郁症症状之间的关系，发现睾酮的施用导致ptsd和抑郁症的症状降低。睾酮水平预测当恐惧诱导刺激丰富(例如大量的应激物)时基于恐惧的障碍。

实施例3：内源性睾酮对于妇女对性能应激源的应激反应的影响

鉴于焦虑症的使人衰弱的性质，对其病因学的更深理解和开发适当的早期干预是至关重要的。不希望受任何理论束缚，因为睾酮已经涉及减少恐惧和焦虑，认为在暴露于强烈、急性的性能应激源时，具有升高的内源性睾酮水平的女性将经历更少的应激(如通过皮质醇输出测量的)。

a.程序

从德克萨斯大学奥斯汀分校心理学系sona参与者群中招募52位女性参与者。所有参与者计划在其估计的月经周期的黄体期期间(在月经开始后的第17天和第28天之间)参与，以便使循环性腺激素对hpa轴的可能影响最小化。为了评估周期阶段，在电话筛选中要求女性参与者回忆其最近月经的第一天。排除目前正在服用激素避孕药的参与者。

在研究期间，对参与者进行特里尔社会应激任务(triersocialstresstask)，并且收集总共7个唾液样品以分析睾酮和皮质醇浓度。

使用标准化特里尔社会应激任务(tsst；kirschbaum,pirke,&hellhammer,1993)引发hpa轴的激活。告知参与者，将由行为专家小组在即席模拟面试中对其语言和非言语技能(例如，姿势、面部表情等)进行评估。此外，还指示她们，她们的演讲必须持续五分钟，她们的表现将被录像，以便进行后续的深入分析。给参与者10分钟来准备表现。当分配给她们用于其演讲的五分钟结束时，要求参与者以13的减量从1,022计数到0，如果她们在序列中的任何点产生不正确的反应，她们必须再次从1022开始。

到达后30分钟，将参加者带到另一个房间准备tsst。一旦坐在预备室中，要求参与者将2ml唾液滴入10ml冷冻管。紧接着，将参与者带到tsst室，在那里通过预先记录的消息提供公众演讲的指示。然后，将参与者带回到预备室，并告知她们为演讲做准备，描述她们为什么会是一个职位的理想候选人。预计10分钟后，让参与者提供另一份唾液样品，然后进行tsst。在tsst之后，让参与者提供第三份唾液样品，直到收集到另外4份样品。总共收集了7个唾液样品。

用市售的salimetrics酶免疫测定试剂盒(salimetrics,statecollegepa)内部分析唾液睾酮和皮质醇浓度。临测定前将冷冻的唾液样品完全解冻并以3000rpm离心10分钟。所有样品一式两份进行测定。使用相关性、阶乘anova和独立样本t检验来测试假设。使用paswstatistics21.0formacosx(spss,inc.,chicagoil)进行所有分析。使用.05的α水平截止值来确定统计学显著性。

b.结果

不希望受任何理论束缚，认为具有较高水平的内源性睾酮的女性参与者将相对地免于tsst的应激诱导作用，导致较低的皮质醇水平。使用线性回归测试这种认识，其中在实验过程中睾酮的总增加(曲线下面积-增加，或auci)用于预测皮质醇的总增加。如图6所示，确认了这种认识。总睾酮与tsst诱发的皮质醇积累线性相关(p<.001)，这一发现与睾酮保护免受应激诱导环境威胁和创伤的观点一致。

预测实施例4：快速作用睾酮鼻喷雾对年轻男性对于焦虑的情绪和行为反应的影响

将测试快速作用睾酮鼻喷雾对年轻男性的恐惧反应的影响。在双盲随机实验设计中使用两种不同的焦虑挑战(社交和非社交)。该研究将确定，相对于施用安慰剂喷雾的男性，施用睾酮鼻喷雾的男性响应于两种不同(社交和非社交)焦虑挑战是否具有更低的焦虑水平(预期的和情境的)和更高的趋向行为(approachbehavior)水平。该研究还将确定焦虑挑战类型(社交对非社交)是否减轻睾酮施用对受试者对于挑战的反应的影响。最后，该研究将确定排除敏感性(对可评估威胁的高敏感性)是否减轻药物状况对对于两种焦虑挑战试验的反应的影响

c.程序

这项研究的目标人群将是约八十个男性，年龄18-25岁，没有妨碍使用睾酮的当前医学问题，并且当前没有使用睾酮增强产品。

数据收集将在实验室的单次访问中完成，其持续2-3个小时。为每位受试者配备用于记录心率的胸带和用于记录电皮肤反应的腕带。在两个不同的时间点收集唾液睾酮样品：在签署同意书后和在完成挑战前体系(pre-challengebattery)(鼻喷雾后30分钟)后。唾液睾酮和皮质醇浓度用市售的salimetrics酶免疫测定试剂盒(salimetrics，statecollegepa)内部进行分析。临测定前将冷冻的唾液样品完全解冻，并以3000rpm离心10分钟。所有样品将一式两份进行测定。

参与者将参与两个不同的焦虑挑战—一个旨在引起社交焦虑，一个旨在引起非社交焦虑。每个挑战将包括两个阶段—预期阶段和执行阶段。在睾酮/安慰剂施用之前，参与者将完成计算机化的给药前评估体系(pre-medicationassessmentbattery)。

睾酮喷雾由约ph5的50ml盐水中的125mg0.5％氯丁醇的溶液中的7mg睾酮组成。安慰剂喷雾与睾酮喷雾相同，但是没有睾酮。将两种溶液用0.22微米过滤器灭菌，并插入到无菌的一次性鼻施用器中，其将通过条件编码，使得实验人员和参与者对药物状况是盲性的。

1.社交焦虑挑战

参与者将站在桌子、两位考官和摄像机前。考官在相遇期间保持面无表情并且始终保持眼睛与参与者接触。实验人员打开记录的消息，并且播放社交焦虑挑战的指示。在听到指示后，实验人员引导参与者到预备室，在那里他们将立即完成指示后评估体系(post-instructionassessmentbattery)。在完成指示后评估体系后，实验人员提醒受试者他们有五分钟准备演讲。实验人员将离开房间并在五分钟后返回以陪同参与者到摄影室的门口。实验人员将指导参与者进入房间并从外面关闭门。指示参与者开始讲话，直到满足以下两个条件之一：(a)5分钟过去；或(b)参与者选择在5分钟限制之前停止演讲。如果参与者在不到五分钟内完成他们的演讲，考官将安静20秒，询问参与者是否完成了演讲，如果是，则告诉参与者他们将要做一个五分钟的算术任务。

在算术任务中，告知参与者他们将要做一个五分钟的算术任务，其中将评估他们的非语言行为和他们的算术准确性。要求受试者尽可能快速和准确地从1,022中连续减去数字13。每当受试者发生错误时，指示他们停止，通知他们他们错了，他们需要从头重新开始，从1,022减去13。当a)五分钟过去或b)参与者停止任务时，算术任务结束。记录总演讲时间，并作为行为方式的主要指标。在演讲过程中，对参与者录像。

在社交焦虑挑战完成后，陪同参与者回到测试室，并且进行“归因问卷(attributionquestionnaire)”和“焦虑挑战后评估体系(post-anxietychallengeassessmentbattery)”。一旦完成，指示参与者在幽闭恐惧症焦虑挑战之前放松5分钟。

2.幽闭恐惧症焦虑挑战(claustrophobiaanxietychallenge)

参与者将观看提供指示的视频剪辑。紧随视频剪辑之后，参与者将完成指示后评估体系(post-instructionassessmentbattery)。然后将其护送到“幽闭恐惧症室”，并给予独自5分钟进行准备。5分钟过后，协助参与者进入室内，并仰躺，此时，关闭并锁上室门。继续任务，直到满足以下两个条件之一：(a)5分钟过去；或(b)参与者通过发出他希望在5分钟限制之前退出的信号来选择停止挑战。

在完成幽闭恐惧症焦虑挑战后，护送参与者回测试室，并进行“焦虑挑战后评估体系”。在完成两个焦虑挑战后，对参与者进行任务报告体系(debriefingbattery)

d.测量

1.给药前评估体系

计算机化的给药前评估体系由以下经验支持的心理测试自我报告量表组成。

接受和行动问卷(acceptanceandactionquestionnaire)-这个9项版本的接受和行动问卷(aaq；hayes等,2004)被广泛用于评估经验回避(experientialavoidance.)的心理结构。这个量表将用于测试经验回避作为睾酮对焦虑指数的影响的推定减轻剂。

特质焦虑量表(traitanxietyscale，stai-t；spielberger等，1983)是一种广泛使用和心理探测的20项自我报告问卷，旨在评估特质焦虑。该量表用于测试特质焦虑是否减轻睾酮对参与者对于两个焦虑挑战的恐惧反应的影响。

焦虑敏感指数-3(anxietysensitivityindex-3，asi-3；taylor等，2007)是一个广泛使用和心理探测的18项自我报告问卷，旨在评估与焦虑恐惧相关的身体、认知和社会问题。该量表将用于测试对焦虑的恐惧是否减轻睾酮对参与者对于两个焦虑挑战的恐惧反应的影响。

社交互动焦虑量表(socialinteractionanxietyscale，sias；mattick&clarke，1998)是一个广泛使用的20项目量表，描述了人对涉及社交互动的情境的反应。该量表将用于测试参与者的社交互动焦虑水平是否减轻睾酮对参与者对于幽闭恐惧症挑战的恐惧反应的影响。

幽闭恐惧症问题问卷(claustrophobiaconcernsquestionnaire，ccq；valentiner等，1996)开发用于评估诱捕和窒息问题的水平，其是幽闭恐惧症的精神病理的常见因素。该量表将用于测试对焦虑的恐惧是否减轻睾酮对参与者对于幽闭恐惧症挑战的恐惧反应的影响。

心境状态情况简表(profileofmoodstates-shortform，poms-sf；shachman，1983)是一个广泛使用和心理探测的37项自我报告量表，用于利用针对六种不同心境状态的个体指数来评估情绪干扰——疲劳、活力、焦虑、抑郁、愤怒和困惑。该量表将用于指示实验期间的不同阶段的心境变化。

2.指示后评估体系

计算机化指示后评估体系由以下量表组成。

poms-sf–见上文。

预期恐惧(anticipatedfear)(0-100)。在临进行两个焦虑挑战中的每一个之前，收集预期(预料)恐惧的全局评级，以指示睾酮/安慰剂对参与者对其对于挑战的预期恐惧反应性的感觉的影响。

感觉的应对自信心(perceivedcopingself-efficacy)(0-100)。在临进行两个焦虑挑战中的每一个之前，收集感觉的应对效力的全局评级，以指示睾酮/安慰剂对参与者的应对自信心感觉的影响。

3.挑战后评估体系

参与者将完成计算机化的评估体系，以指示他们的峰值恐惧、感觉的表现和状态心境。注意，该体系将进行两次(即两个焦虑挑战中的每一个之后一次)。具体措施包括如下。

poms-sf-见上文

峰值恐惧评级(0-100)-参与者将被要求评定在焦虑挑战过程中的任何时刻经历的最高恐惧等级。

全局表现评级(0-100)-参与者将被要求在0(极差的表现)至100(极强的表现)的量表范围对其实际表现进行评定。

行为方法得分(0-300)-实验人员将记录参与者执行挑战的总持续时间(以秒为单位)。注意，参与者不知道300秒的执行上限。

身体警惕问卷–15项身体感觉子量表(schmidt等，1997)-身体警惕量表(bvs)是开发用于评估人对内部线索的意识的量度。身体警惕问卷的15个问题身体感觉子量表用于在每个焦虑挑战后作为参与者的焦虑敏感度的量度。身体感觉子量表涉及对于15个身体警惕和焦虑感觉(例如，心悸)的注意的单独评级，其包括根据diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders(dsm-iv；americanpsychiatricassociation，1994)对于恐慌症所描述的dsm-iv体征。

执行归因–社交焦虑挑战问卷–对于社会挑战的执行的归因将使用为此研究创建的执行归因–社交焦虑挑战问卷来量度。问卷包括5个项目，参与者在7点李克特量表上回答，其中3个项目评估参与者相信他们在社交焦虑挑战方面与他人相比有多好，以及两个项目评价他们对于他们执行的归因。

4.任务报告体系

在实验结束时，参与者将完成测量以评估其沉思、其感觉的药物分配和感觉的药物效果。

想法问卷(edwards等,2003)的14项负想法子量表——使用想法问卷的14项负想法子量表评估对于社交焦虑挑战的状态沉思。参与者将指出他们多久对于社交焦虑挑战有具体想法，使用5分制，从“从不”(0)到“经常”(4)。项目是总状态沉思得分的总和。

感知药物分配调查-此两项调查将评估参与者对其药物分配的想法。第一个调查项目将要求受试者指出他们被施用的药物(睾酮或安慰剂)。第二项将使用0至100点量表来指示他们对其药物分配的确定度。

药物效果表-此30项调查评估药物在短时间(30分钟)内的可能身体影响。向参与者呈现30种可能的症状，并要求他们在从0(不存在)到3(严重)的4点量表上的评定这些症状的存在。

实施例5：快速作用睾酮鼻喷雾对年轻男性的性和情绪反应的感觉的影响

施用本文所述的水性睾酮鼻喷雾的患者报告了他们对情绪和性状态的感知(图7)。相对于安慰剂组(n＝3)，用睾酮(n＝4)治疗的那些患者在给药后30分钟至给药后120分钟显示出增加的精力、性欲和总体健康。类似地，相对于安慰剂组，用睾酮鼻喷雾治疗的组在相同时间段内报道了减少的焦虑和易怒的经历。通过在线数据收集程序(surveymonkeyinc.,paloalto)收集数据。量表值锚定在1和7，其中1＝完全没有，7＝极高。

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根据本公开，可以制备和执行本文公开和要求保护的所有组合物和方法而无需过度实验。虽然已经根据某些实施方案描述了本公开的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所述的组合物和方法以及步骤或步骤的顺序做出改变而不脱离本公开的理念、精神和范围。更具体地，显而易见的是，某些化学和生理学相关的试剂可以代替本文所述的试剂，同时将获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员显而易见的是，所有这些类似的替代和修改被认为在由所附权利要求书限定的本公开的精神、范围和理念内。

参考文献

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