技术领域本发明涉及药物制备技术领域，尤其是一种高纯度美洛西林钠制剂及其制备方法。
背景技术：
美洛西林钠，英文名称MezloeillinSodium，分子式C21H24N5NaO8S2，CAS号59798300，化学名称3，3-二甲基-6-[(R)-2-[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠。美洛西林钠是1968年联邦德国拜尔公司在研究氨节青霉素a-氨基酞化衍生物时发现的。1977年在联邦德国首先上市，1981年美国FDA正式批准该药在美国上市，20世纪80年代以来先后在美国、日本、意大利、荷兰、瑞士等国上市。美洛西林钠为半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。注射用美洛西林钠属于青霉素类制剂，国内该产品质量与生产方式国外同类之间相比还存在较大差距：注射用美洛西林钠溶解速率慢，造成临床使用不方便；原料药流动性差，不易分装；美洛西林钠成品聚合物和杂质含量高，易引起过敏反应；不溶性微粒较多，使产品存在安全风险。
技术实现要素：
本发明需要解决的技术问题是提供一种高纯度美洛西林钠制剂及其制备方法，克服现有美洛西林钠制剂使用过程中存在的问题，大幅提高产品质量。为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：一种高纯度美洛西林钠制剂，所述美洛西林钠制剂为粒度小于50μm的匀称颗粒，制剂中的总杂质≤0.68％，聚合物≤0.06％。本发明技术方案的进一步改进在于：所述美洛西林钠制剂的粒度分布范围为50％＜10μm，90％＜30μm，100％＜50μm。本发明还公开了一种高纯度美洛西林钠制剂的制备方法，所采用的技术方案是：所述制备方法的具体步骤为，1)氨苄西林钠溶液的制备，将氨苄西林溶于水中，再加入氢氧化钠溶液，得到氨苄西林钠溶液；2)美洛西林钠缩合液的制备，向步骤1)中的氨苄西林钠溶液中加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，控制反应温度和反应pH，进行缩合反应得到美洛西林钠缩合液；3)美洛西林干粉的制备，向步骤2)中的美洛西林钠缩合液中加入结晶剂和晶种，然后使用盐酸结晶并控制盐酸的加入速度，经过过滤分离、湿晶洗涤、晶体干燥，得到美洛西林干粉；4)美洛西林钠溶液的制备，将步骤3)中的美洛西林干粉缓慢加入到碳酸氢钠溶液中，控制料液终点的pH，反应得到美洛西林钠溶液；5)美洛西林钠原药的制备，向步骤4)中的美洛西林钠溶液中加入活性炭，经除菌过滤、高精膜过滤、冻干得到美洛西林钠干粉，将美洛西林钠干粉采用气流粉碎、混粉、分装，得到美洛西林钠原料药；6)美洛西林钠制剂的制备，对步骤5)中的美洛西林钠原料药进行无菌分装，制备美洛西林钠制剂。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤1)中氨苄西林与氢氧化钠的摩尔比为1∶0.95～1∶1.15。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤2)中氨苄西林钠和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1∶1～1∶1.05，反应温度为0～15℃，反应pH为6.0～9.0。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤3)中的结晶剂为体积比1∶8～1∶9的乙醇-水结晶体系，晶种为粒径大于50μm的美洛西林晶体，美洛西林钠与盐酸的摩尔比为1∶1～1∶1.1。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤4)中美洛西林与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1～1∶2，料液终点的pH为5.5～7.0。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中活性炭的加入量小于步骤4)中美洛西林投料量的1％。本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤5)中气流粉碎中无菌高压空气的压力为0.7～0.8Mpa、腔体间隙为5～9mm。由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：本发明鉴于现有美洛西林钠制剂使用过程中遇到的问题与缺点，采用适宜于美洛西林钠制剂生产过程的新型结晶技术，制备出的美洛西林钠制剂克服现有问题，产品质量大幅提高。本发明的美洛西林钠制剂具有溶解速度快、纯度高、杂质低、不溶性微粒低、流动性好、易分装等优点。本发明的技术效果具体体现在如下几方面。本发明在美洛西林干粉的制备过程中改进结晶工艺，降低产品杂质。本发明通过分析美洛西林合成工艺参数和产品质量的关系，结合β-内酰胺类抗生素降解特点以及晶体结晶理论，从结晶单元入手，对工艺进行了优化。针对美洛西林晶习特征，调整结晶工艺参数，通过采用1∶8～1∶9的乙醇结晶体系，并加入长50μm的晶种诱导结晶，得到晶体直径大于50μm的美洛西林棒状晶体，保证了产品纯度，大幅降低了美洛西林钠制剂成品中的聚合物和杂质含量，产品质量大幅提升，总杂≤0.68％，聚合物≤0.06％。本发明在美洛西林钠原料药制备过程中改进进料方式及膜工艺，创新无菌分装装置，降低不溶性微粒。针对美洛西林钠在碱性条件下容易降解的特点，尽量缩短溶解单元反应时间，调节加料方式。采用反式加料法进行加料，使美洛西林酸与碳酸氢钠溶液快速反应；美洛西林钠溶液经过常规0.2μm除菌滤芯除菌后，再经过0.1μm高精膜后，可大幅降低不溶性微粒水平，产品中不溶微粒≥10μm小于500粒/容器，≥25μm小于10粒/容器，最后进行冻干得到美洛西林钠干粉。本发明在美洛西林钠原料药制备过程中还通过气流粉碎控制美洛西林钠粉末的粒度，获得较好的流动性及溶解速度。通过采用气流粉碎技术控制美洛西林钠粉末粒度在50％＜10μm，90％＜30μm，100％＜50μm，获得较好的流动性及溶解速度。本发明在美洛西林钠制剂的制备过程中，采用无菌原料药振荡分装技术，生产装置结构简单、易于控制，使无菌原料药料粉在该振荡生产装置中实现了无菌、流畅、快速的分装，改善了在分装过程中分装容器内料粉冒出的现象，降低了料粉污染。制剂在无菌分装过程中可以实现在A级环境下将原药桶转移至振粉管上，大大增加了无菌保证能力，符合性GMP要求，减少了可见异物。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步解释和说明。实施例1本本实施例给出了高纯度美洛西林干粉的一种制备方法，步骤包括氨苄西林钠溶液的制备、美洛西林钠缩合液的制备、美洛西林干粉的制备三个步骤。具体为：1-1)氨苄西林钠溶液的制备。按照氨苄西林与氢氧化钠的摩尔比为1∶1～1∶1.25，称取反应原料氨苄西林20g，氢氧化钠1.98～2.48g。其中，氨苄西林的纯度为98％，氢氧化钠的纯度为99％。将氢氧化钠溶于水，配置成质量浓度为3.9～4.0％的氢氧化钠溶液，待用。向反应釜中加入200g水，将称量好的氨苄西林溶于水中，再向反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液的加入速度，进行反应，反应温度控制在0～15℃，反应时间控制在5～30min，得到氨苄西林钠溶液。1-2)美洛西林钠缩合液的制备。按照氨苄西林钠和1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1∶1～1∶1.05，称取反应原料1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮11.2～11.8g，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的纯度为98％。向步骤1-1)中反应釜内的氨苄西林钠溶液中加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮，控制反应温度为0～15℃，控制反应pH为6～9，反应时间控制在30～240min，进行缩合反应，得到美洛西林钠缩合液。1-3)美洛西林干粉的制备。配制结晶剂，按照体积比1∶8～1∶9量取100～150ml水，50ml乙醇，混合后得到乙醇-水结晶体系，采用乙醇-水结晶体系作为结晶剂。配制质量浓度为3.5～4.0％的盐酸溶液。选择粒径大于50μm的美洛西林晶体作为晶种。向步骤1-2)反应釜中的美洛西林钠缩合液中加入结晶剂和晶种，结晶剂与美洛西林钠缩合液的体积比为1∶2～2∶3，晶种与美洛西林钠缩合液的质量比为1∶28～1∶29。再向反应釜中加入盐酸，使用盐酸结晶，控制盐酸的加入速度，美洛西林钠与盐酸的摩尔比控制在1∶1～1∶1.1。对反应釜内结晶后的物料进行过滤分离，得到棒状的美洛西林晶体，晶体直径均大于50μm，洗涤湿晶，干燥晶体，得到美洛西林干粉，纯度为98％。对比例1本对比例与实施例1的步骤相同，区别在于本对比例在步骤1-3)美洛西林干粉的制备过程中，采用的结晶剂为水。本对比例得到的美洛西林晶体形状为无定型，纯度为95％。实施例2本本实施例给出了高纯度美洛西林钠制剂的一种制备方法，以实施例1制备得到的美洛西林干粉为原料，再经过氨苄西林钠溶液的制备、美洛西林钠缩合液的制备、美洛西林钠制剂的制备三个步骤，得到美洛西林钠制剂。具体为：2-1)美洛西林钠溶液的制备。按照美洛西林与碳酸氢钠的摩尔比为1∶1～1∶2，称取实施例1制得的美洛西林100g，碳酸氢钠15g，将碳酸氢钠溶于水，配置成质量浓度为10％的碳酸氢钠溶液，待用。将美洛西林干粉缓慢加入到碳酸氢钠溶液中，控制料液终点的pH为5.5～7.0，反应温度控制在20～25℃，反应时间控制在25～40min，反应得到美洛西林钠溶液。2-2)美洛西林钠原药的制备。向步骤2-1)中的美洛西林钠溶液中加入活性炭，活性炭的加入量小于步骤2-1)中美洛西林干粉投料量的1％。再经0.2μm除菌滤芯除菌过滤和0.1μm高精膜过滤，冻干得到美洛西林钠干粉。选定气流粉碎装置对美洛西林钠干粉进行气流粉碎，通过调整无菌高压空气压力、腔体间隙制备不同粒度分布的美洛西林钠产品，本实施例中的无菌高压空气的压力为0.7～0.8Mpa、腔体间隙为5～9mm。对粉碎后的美洛西林钠干粉进行混粉，得到美洛西林钠原料药。2-3)美洛西林钠制剂的制备。对步骤2-2)中的美洛西林钠原料药进行无菌分装，制备美洛西林钠制剂。本实施例得到美洛西林钠制剂药为匀称颗粒，粒度小于50μm，具体粒度分布范围为50％＜10μm，90％＜30μm，100％＜50μm，制剂中的总杂质≤0.68％，聚合物≤0.06％。对比例2～12本对比例与实施例2的步骤相同，区别在于本对比例在步骤2-2)美洛西林钠原药的制备过程中，采用的无菌高压空气的压力以及腔体间隙的工艺条件不同，具体工艺条件的区别见下表一。表一气流粉碎装置实验结果表经验证，产品颗粒太细，在气流粉碎过程中，产生进料速度慢、粉子粘壁的现象，不利于后续分装步骤的进行。通过溶解实验数据，可以看出实施例2采用无菌高压空气0.7-0.8Mpa、间隙7±2mm气流粉碎的粉子，产品流动性极好，达到最佳的粒度分布控制，利于原料药气流粉碎操作和制剂分装，且该粒度产品溶解时间短，溶解时间由60秒缩短到30秒。表二为现有产品和本发明的美洛西林钠制剂的溶解速度数据对比表。可以看出本发明的美洛西林钠制剂具有溶解速度快、纯度高、杂质低、不溶性微粒低、流动性好、易分装等优点。表二美洛西林钠溶解速度数据对比表